| Einführung |
Gallenblasenkrebs ist eine seltene, aber äußerst tödliche bösartige Erkrankung. In der Vergangenheit galt es als tödliche Krankheit mit einer 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 0 % und 12 % und einer mittleren Überlebenszeit von 6,4 Monaten [1,2].
Die einzige Heilungsmöglichkeit bietet die Operation [3]. Obwohl neuere Leitlinien darauf hinweisen, dass Gallenblasenkrebs im Stadium T2 und T3 durch eine erweiterte Cholezystektomie behandelt werden sollte, mangelt es an hochgradiger Evidenz, da diese Leitlinien weitgehend auf Beobachtungsstudien isolierter Institutionen basieren [4]. Daher bleibt das Ausmaß der chirurgischen Resektion bei Gallenblasenkrebs im Stadium T2 und T3 ein wichtiges Forschungsgebiet in der hepatobiliären Chirurgie.
Das Ziel der vorliegenden Studie bestand darin, den Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der chirurgischen Resektion und dem Gesamtüberleben bei Patienten mit Gallenblasenkrebs im Stadium T2 und T3 in einer großen zeitgenössischen bevölkerungsbasierten Kohorte zu beschreiben.
| Methoden |
> Studiendesign und -setting
Hierbei handelte es sich um eine retrospektive, bevölkerungsbasierte Kohortenstudie aller in Ontario, Kanada, resezierten Gallenblasenkrebserkrankungen. Ontario hat eine Bevölkerung von etwa 13,5 Millionen Menschen und verfügt über ein Krankenversicherungsprogramm mit einem einzigen Kostenträger, das Ärzte und Krankenhausleistungen abdeckt.
> Studienpopulation und Datenquellen
Alle Fälle von Gallenblasenkrebs vom 1. Januar 2002 bis zum 31. März 2012 wurden im Ontario Cancer Registry (OCR) identifiziert, einem passiven, bevölkerungsbasierten Krebsregister, das Diagnosen und demografische Informationen von 98 % aller Krebsfälle erfasst in Ontario [5].
Für alle potenziell geeigneten Patienten wurden OCR-Berichte zur chirurgischen Pathologie eingeholt. Alle Patienten, bei denen das T-Stadium nicht bestimmt werden konnte, Patienten mit Gallenblasenkrebs mit histologischen Befunden einer anderen Erkrankung als Adenokarzinom oder adenosquamösem Karzinom und Patienten mit metastasiertem Gallenblasenkrebs bei der ersten Operation wurden ausgeschlossen.
Patienten, die sich einer Cholezystektomie und anschließender erneuter Resektion unterzogen hatten, wurden anhand des Vorliegens zweier separater pathologischer Berichte mit unterschiedlichen Daten identifiziert, einer für die Cholezystektomie und der andere für eine erweiterte Resektion.
Eine einfache Cholezystektomie wurde als reine Entfernung der Gallenblase definiert, und eine erweiterte Resektion wurde als Cholezystektomie mit anfänglicher oder verzögerter Teilresektion der Leber oder des Gallengangs oder beider definiert.
Die OCR liefert auch Informationen zum Vitalstatus und zur Todesursache. Vollständige Informationen zum Vitalstatus waren bis zum 31. Dezember 2012 und Informationen zur Todesursache bis zum 31. Dezember 2010 verfügbar.
Gemäß den Richtlinien von ICES (International Credential Evaluation Service ) und Cancer Care Ontario wurden Werte für Zellen mit weniger als 6 Fällen unterdrückt; Die Ergebnisse in diesen Bereichen wurden zur Wahrung der Vertraulichkeit als Näherungswerte angegeben. Diese Studie wurde vom General Research Ethics Board der Queen’s University , Kingston, Kanada, genehmigt.
• Adjuvante Behandlung
Die Strahlentherapie- und Chemotherapie-Datenbanken werden von der Abteilung für Krebspflege und Epidemiologie der Queen’s University mit Genehmigung der 14 Krebszentren in Ontario verwaltet. Mithilfe der eindeutigen Kennung für jeden Patienten im OCR verknüpft die Abteilung die OCR-Krebsdiagnose mit den administrativen Chemotherapie- und Strahlentherapiedaten der Krebszentren. In diese Studie wurde nur eine adjuvante Behandlung mit kurativer Absicht einbezogen.
• Sozioökonomischen Status
Für die Zwecke dieser Studie wurde der sozioökonomische Status anhand eines ökologischen Maßes geschätzt: dem mittleren Haushaltseinkommen in der Nachbarschaft des Patienten. Das mittlere Haushaltseinkommen auf Sendegebietsebene wurde von Statistics Canada ermittelt .
Die Verbreitungsgebiete wurden nach dem durchschnittlichen Familieneinkommen in Quintile eingeteilt, wobei das fünfte Quintil die reichsten 20 % und das erste Quintil die ärmsten 20 % darstellte.
> Primäres und sekundäres Ergebnis
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben und der sekundäre Endpunkt war das krebsspezifische Überleben.
> Statistische Analyse
Alle Analysen wurden mit der Software SAS 9.4 (SAS Institute) durchgeführt. Die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse wurde verwendet, um die Zeit bis zum Tod zu modellieren, wobei die Zensur am 31. Dezember 2012 für das Gesamtüberleben und am 31. Dezember 2010 für das krebsspezifische Überleben erfolgte. Mit dem Gesamtüberleben verbundene Faktoren wurden mithilfe des Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodells bewertet.
Vor der Erstellung des Cox-Modells wurde eine bivariate Analyse der folgenden potenziellen Störvariablen durchgeführt: Alter, Geschlecht, sozioökonomischer Status, Vorhandensein oder Fehlen einer lymphovaskulären Invasion und perineuralen Invasion, positive Lymphknoten und adjuvante Behandlung. In der bivariaten Analyse erreichten der sozioökonomische Status und die adjuvante Behandlung für die Stadien T2 und T3 keinen p < 0,2 und wurden daher aus dem vollständigen Cox-Modell ausgeschlossen.
Der Resektionsrandstatus wurde nicht in das Cox-Modell einbezogen, da er einen signifikanten Effekt der Multikollinearität im Modell verursachte. Es gab einen hohen Pearson-Korrelationskoeffizienten (r2 = 0,84) zwischen Randstatus und Art der Resektion (Expositionsvariable).
Als der Margenstatus in das Cox-Modell erzwungen wurde, führte dies zu großen und unregelmäßigen Änderungen im Regressionskoeffizienten der anderen Prädiktorvariablen. Daher lässt sich davon ausgehen, dass der Randstatus lediglich ein Ersatzmarker für die Art des chirurgischen Eingriffs ist, da Patienten, die sich einer längeren Resektion unterzogen, tendenziell negative Ränder aufwiesen.
| Ergebnisse |
Durch die Verknüpfung mit dem Verwaltungsdatensatz wurden 1055 potenziell geeignete Patienten identifiziert, die sich zwischen dem 1. Januar 2002 und dem 31. Dezember 2012 einer Behandlung wegen Gallenblasenkrebs unterzogen hatten, von denen 500 ausgeschlossen wurden, weil sie sich nur einer Biopsie unterzogen hatten. Nach allen Ausschlusskriterien bestand die Studienkohorte aus 370 Patienten, 232 im Stadium T2 und 138 im Stadium T3.
Von den 232 Patienten mit T2 hatten 176 (75,9 %) eine einfache Cholezystektomie und 56 (24,1 %) eine erweiterte Resektion. Patienten, bei denen eine einfache Cholezystektomie durchgeführt wurde, waren im Durchschnitt älter als diejenigen, bei denen eine erweiterte Resektion durchgeführt wurde (Durchschnittsalter 69,8 vs. 63,4 Jahre).
In der Gruppe mit erweiterter Resektion hatten 23 (42,8 %) eine fortgeschrittene erweiterte Resektion und 33 (57,1 %) eine verzögerte Resektion. Verzögerte Resektionsverfahren wurden im Durchschnitt 2,9 Monate (Bereich: 1,0 bis 5,0) nach der ersten Cholezystektomie durchgeführt.
Von den 138 Patienten mit T3-Erkrankung hatten 87 (63,0 %) eine einfache Cholezystektomie und 51 (37,0 %) eine erweiterte Resektion. Wie in der T2-Gruppe waren die Patienten, die sich einer einfachen Cholezystektomie unterzogen, älter als diejenigen, die sich einer erweiterten Resektion unterzogen (Durchschnittsalter 70,0 vs. 66,3 Jahre).
Bei 36 Patienten (72,5 %) kam es zu einer fortgeschrittenen Resektion und bei 15 (29,4 %) zu einer verzögerten Resektion. Verzögerte Resektionseingriffe wurden im Durchschnitt nach 2,2 Monaten durchgeführt (Bereich: 1,2 bis 5,0).
> Überleben
In der T2-Gruppe betrug die unbereinigte 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für diejenigen, die sich einer erweiterten Resektion unterzogen, 49,5 %, verglichen mit 39,7 % für diejenigen mit einfacher Cholezystektomie ( p = 0,03). . Die krebsspezifischen 5-Jahres-Überlebensraten betrugen 49,9 % bzw. 41,3 % ( p = 0,03).
Das mittlere Gesamtüberleben betrug mehr als 60 Monate bei erweiterter Resektion, verglichen mit 23 Monaten bei einfacher Resektion ( p = 0,08). Die 30-tägige postoperative Sterblichkeitsrate betrug sowohl für die einfache Cholezystektomie als auch für die erweiterte Resektion 1,7 %.
Bei der T3-Erkrankung betrug die unbereinigte 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für diejenigen, die sich einer erweiterten Resektion unterzogen, 22,8 % und 13,5 % für diejenigen, die sich einer einfachen Cholezystektomie unterzogen ( p = 0,05). Die entsprechenden krebsspezifischen 5-Jahres-Überlebensraten betrugen 24,4 % und 17,0 % ( p = 0,06).
Das mittlere 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 21,5 Monate bei erweiterter Resektion, verglichen mit 10,5 Monaten bei einfacher Cholezystektomie ( p = 0,001). Die 30-tägige postoperative Sterblichkeitsrate betrug 2,2 % für die Gruppe mit einfacher Cholezystektomie und 0 % für die Gruppe mit erweiterter Resektion.
> Mit dem Überleben verbundene Faktoren
Bei der T2-Erkrankung war in einer multivariaten Analyse eine verlängerte Resektion im Vergleich zur einfachen Resektion mit einem verbesserten Gesamtüberleben verbunden (Hazard Ratio [HR] 0,51; 95 %-Konfidenzintervall (CI): 0,30–0,97).
Patienten mit einem hohen Differenzierungsgrad (RR 3,42; 95 %-KI: 1,92–6,08), Vorhandensein einer lymphovaskulären Invasion (RR 1,75; 95 %-KI: 1,16–2,64) und Vorhandensein positiver Lymphknoten (OR 1,78; 95 %-KI). : 1,03-3,08), hatte ein schlechteres Gesamtüberleben. Frauen zeigten im Vergleich zu Männern einen Trend zu einem besseren Gesamtüberleben (OR 0,70; 95 %-KI: 0,49–1,01).
Bei Patienten mit Tumoren im Stadium T3 zeigte die multivariate Analyse keinen Überlebensvorteil bei verlängerter Resektion (OR 1,09; 95 %-KI: 0,62–1,92). Im vollständigen Modell zeigte sich bei fortgeschrittenem Alter (RR 1,04; 95 %-KI: 1,02–1,06) eine schlechtere Prognose, das weibliche Geschlecht war jedoch schützend (RR 0,66; 95 %-KI: 0,43–1,06). 1,00).
Als die Interaktionsterme zwischen der Art der Operation (Expositionsvariante) und den anderen potenziellen Störfaktoren getestet wurden, zeigten die Ergebnisse einen Trend zu einer signifikanten multiplikativen Interaktion zwischen dem Lymphknotenstatus und der Art der Operation ( p = 0,1). Daher wurde eine Subgruppenanalyse für die T3-Erkrankung durchgeführt, stratifiziert nach Knotenstatus.
Bei Patienten in dieser Gruppe, die sich einer längeren Operation unterzogen und einen negativen Lymphknotenstatus hatten, gab es einen Trend zu einer verbesserten Überlebensrate (OR 0,20; 95 %-KI: 0,03–1,06); Bei Patienten mit positivem oder unbekanntem Lymphknotenstatus, die sich einer erweiterten Resektion unterzogen, wurde kein Überlebensvorteil beobachtet.
Keine andere pathologische Variable zeigte einen Zusammenhang mit dem Überleben bei positivem oder negativem Lymphknotenstatus. Weibliches Geschlecht hatte bei nodalpositiver Erkrankung einen Hinweis auf eine schützende Wirkung (RR 0,47; 95 %-KI: 0,21–1,04).
| Diskussion |
Aus dieser Studie gehen mehrere wichtige Erkenntnisse zu chirurgischen Praxismustern und Ergebnissen bei Gallenblasenkrebs im Stadium T2 und T3 in Ontario hervor. Der Einsatz einer erweiterten Resektion war bescheiden: Nur 24 % der Patienten mit T2-Erkrankung und 37 % der Patienten mit T3-Erkrankung unterzogen sich einer erweiterten Resektion.
In der T2-Gruppe war das Gesamtüberleben bei Patienten, die sich einer erweiterten Resektion unterzogen hatten, mit einer ORR von 0,51 deutlich besser als bei denen, die sich einer einfachen Cholezystektomie unterzogen hatten. In der T3-Gruppe wurde ein Trend zu einer verbesserten Überlebensrate nur bei Lymphknoten-negativen Patienten festgestellt, die sich einer erweiterten Resektion unterzogen.
Obwohl der Anteil der Patienten, die sich in dieser Studie einer erweiterten Resektion unterzogen hatten, bescheiden war, war er höher als in einer US-Studie aus dem Jahr 2009 unter Verwendung von Bevölkerungsdaten: 5,2 % für T2-Krebs und 13,3 % für T3 [6]. Angesichts der Ergebnisse ist jedoch der geringe Anteil der Patienten, bei denen eine erweiterte Resektion durchgeführt wurde, besorgniserregend.
Die aktuelle Richtlinie des National Comprehensive Cancer Network empfiehlt eine erweiterte Cholezystektomie für alle Gallenblasenkrebsarten im Stadium T2 [4]. Die Unterstützung einer erweiterten Resektion basiert auf mehreren älteren Beobachtungsstudien [6–9].
Eine bevölkerungsbasierte Studie von Coburn et al. [10] zeigte unter Verwendung von Daten aus dem Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program Registry in der Kaplan-Meier-Analyse eine signifikante Verbesserung des Überlebens bei erweiterter gegenüber einfacher Cholezystektomie, dieser Effekt wurde jedoch im multivariablen Modell abgeschwächt.
Der Nutzen einer erweiterten Resektion wurde jedoch kürzlich in Frage gestellt [11–14]. Basierend auf einer Serie von 21 Patienten haben Watson et al. [13] argumentierten, dass eine verlängerte Resektion bei T2-Gallenblasenkrebs die Krankheit lediglich in den Schatten stellt, ohne dass sich das Gesamtüberleben ändert.
Cho et al. [14] berichteten auch, dass die Leberresektion keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben bei Patienten mit T2-Gallenblasenkrebs hat, da nur Lymphknotenmetastasen ein Prädiktor für das Gesamtüberleben sind.
Im Gegensatz dazu zeigt die vorliegende Studie deutlich, dass neben dem Fehlen einer Knotenmetastasierung auch das Fehlen einer lymphovaskulären Invasion, ein geringer Grad der Zelldifferenzierung und eine längere Resektion unabhängige Prädiktoren für ein besseres Gesamtüberleben sind.
In Bezug auf T3-Gallenblasenkrebs ergab eine unbereinigte Kaplan-Meier-Analyse eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei verlängerter Resektion im Vergleich zur einfachen Cholezystektomie. Allerdings wurde der Nutzen einer erweiterten Resektion in der angepassten multivariablen Analyse abgeschwächt.
Zwei große bevölkerungsbasierte Studien in den USA, die dieselben SEER-Daten verwendeten, zeigten ebenfalls keine Verbesserung des Gesamtüberlebens zwischen einfacher Cholezystektomie und erweiterter Resektion bei T3-Karzinomen [6,10].
Eine nach Lymphknotenstatus geschichtete Subgruppenanalyse für die T3-Erkrankung zeigte einen Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens bei verlängerter Resektion bei Patienten mit nodal-negativer Erkrankung oder Lymphknotenstatus mit nodal-negativem im Vergleich zu nodal-positivem. unbekannter Lymphknoten, obwohl die Stichprobe klein war: Unter den 27 Patienten mit T3-Krankheit und negativen Lymphknoten befanden sich weniger als 6 in der Gruppe mit einfacher Cholezystektomie und 23 in der Gruppe mit erweiterter Resektion.
Dieses Ergebnis stimmt mit früheren Studien isolierter Institutionen überein. Benoist et al. [15] berichteten, dass es bei 21 Patienten, die sich einer radikalen Resektion mit portaler Lymphknotendissektion unterzogen hatten, keine Langzeitüberlebenden mit nodalpositiver Erkrankung gab. Sie kamen zu dem Schluss, dass eine radikale Resektion nur in Betracht gezogen werden sollte, wenn keine regionalen Lymphknotenmetastasen vorliegen [15].
Dixon et al. [16] berichteten über eine verbesserte Überlebensrate bei 99 Patienten mit Gallenblasenkrebs, die sich einer kurativen erweiterten Resektion unterzogen hatten. Allerdings gab es in ihrer Serie keine 5-Jahres-Überlebenden mit einer nodalpositiven Erkrankung, was darauf hindeutet, dass eine aggressive Operation bei Patienten mit positiven Lymphknoten selten ein langfristiges Überleben ermöglicht.
In der vorliegenden Kohorte von 46 Patienten mit nodal-positiver T3-Erkrankung schien es bei denjenigen, die sich einer erweiterten Resektion unterzogen, im Vergleich zu denen, die sich einer einfachen Cholezystektomie unterzogen, keine Verbesserung des Überlebens zu geben. Allerdings sprach die Punktschätzung der RT (0,63) immer noch für eine erweiterte Resektion.
Daher sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden und sollten Chirurgen nicht automatisch davon abhalten, bei nodalpositiven Patienten eine erweiterte Resektion durchzuführen.
In ihrer Kohorte von 116 Patienten mit Gallenblasenkrebs haben Sakata et al. [17] beobachteten schlechtere Ergebnisse bei Patienten mit positiven Lymphknoten als bei Patienten ohne regionale Lymphknotenerkrankung; Allerdings erwies sich die radikale Resektion als wirksam gegen drei positive Lymphknoten, ein Ergebnis, das in der Studie von Shirai et al. wiederholt wurde. [18].
Obwohl die vorliegende Studie keine Wirkung einer adjuvanten Behandlung bei Gallenblasenkrebs zeigte, haben Tran Cao et al. [19] berichteten, dass das beste Ergebnis für nodalpositive Patienten eine R0-Resektion gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie und Bestrahlung war, während sich eine adjuvante Chemotherapie allein als nicht vorteilhaft erwies.
In Übereinstimmung mit früheren Studien [6,20] zeigten in der vorliegenden Studie jüngeres Alter und weibliches Geschlecht eine schützende Wirkung auf die T3-Erkrankung. Allerdings sind geschlechtsspezifische Faktoren, die die Prognose von Patienten mit Gallenblasenkrebs beeinflussen, noch unbekannt.
> Einschränkungen
Die Stärke dieser Studie im Vergleich zu früheren bevölkerungsbasierten Studien [6,10] liegt in der Verfügbarkeit wichtiger onkologischer Variablen, wie Daten zur adjuvanten Behandlung, und pathologischen Variablen, die eine umfassendere Bewertung der Rolle aggressiver chirurgischer Eingriffe ermöglichten bei Gallenblasenkrebs.
Zu den Einschränkungen gehört, dass eine retrospektive Datenbank verwendet wurde und dass es in beiden Fällen eine bescheidene Stichprobengröße gab, was sowohl auf die Seltenheit von Gallenblasenkrebs zurückzuführen als auch darauf zurückzuführen ist. Darüber hinaus enthält die Datenbank, wie in bevölkerungsbasierten Studien mit SEER [6,10], keine Variablen, die sich auf Patientenkomorbiditäten beziehen. Bei einer aggressiven Erkrankung wie Gallenblasenkrebs können die Auswirkungen anderer Komorbiditäten jedoch marginal sein.
Um andererseits die Auswirkungen der Komorbidität abzuschwächen, wurden Ergebnisse für das krebsspezifische Überleben in der Bevölkerungsuntergruppe berechnet, in der diese Daten verfügbar waren (2002–2010). Mehr als 90 % dieser Kohorte hatten Krebs als Todesursache, und die Daten zum Median und zur 5-Jahres-Überlebensrate stimmten mit den Gesamtüberlebensergebnissen aus anderen Berichten überein [6,7,10].
| Abschluss |
Eine längere Resektion, gut differenzierte Tumoren, das Fehlen einer positiven Lymphknotenerkrankung und das Fehlen einer lymphovaskulären Invasion waren alle unabhängig voneinander mit einem verbesserten Überleben von Patienten mit Gallenblasenkrebs im Stadium T2 verbunden. Diese Ergebnisse ergänzen die vorhandene Literatur zu den Vorteilen einer erweiterten Resektion bei T2-Erkrankung.
Bei Erkrankungen im Stadium T3 scheint eine erweiterte Resektion bei nodalnegativen Erkrankungen am vorteilhaftesten zu sein. Die Feststellung, dass eine erweiterte Resektion nur einem kleinen Teil der infrage kommenden Patienten mit Gallenblasenkrebs in Ontario angeboten wurde, unterstreicht die Notwendigkeit, die Wissensvermittlung bei nationalen chirurgischen Tagungen zu verbessern.
