Le cancer de la vésicule biliaire est une maladie maligne rare mais hautement mortelle. Historiquement, elle a été considérée comme une maladie terminale, avec des taux de survie à 5 ans allant de 0 % à 12 %, avec une survie médiane de 6,4 mois [1,2].
La chirurgie offre la seule possibilité de guérison [3]. Bien que des lignes directrices récentes suggèrent que les cancers de la vésicule biliaire de stade T2 et T3 devraient être traités par cholécystectomie étendue, des preuves de haut niveau font défaut, car ces lignes directrices sont largement basées sur des études observationnelles provenant d’institutions isolées [4]. Par conséquent, l’étendue de la résection chirurgicale du cancer de la vésicule biliaire de stade T2 et T3 reste un domaine d’étude important en chirurgie hépatobiliaire.
L’objectif de la présente étude était de décrire l’association entre l’étendue de la résection chirurgicale et la survie globale chez les patients atteints d’un cancer de la vésicule biliaire de stade T2 et T3, dans une vaste cohorte contemporaine basée sur la population.
| Méthodes |
> Conception et paramétrage de l’étude
Il s’agissait d’une étude de cohorte rétrospective basée sur la population portant sur tous les cancers de la vésicule biliaire réséqués en Ontario, au Canada. L’Ontario compte une population d’environ 13,5 millions d’habitants et un programme d’assurance maladie à payeur unique, qui couvre les médecins et les services hospitaliers.
> Population étudiée et sources de données
Tous les cas incidents de cancer de la vésicule biliaire entre le 1er janvier 2002 et le 31 mars 2012 ont été identifiés à partir du Registre du cancer de l’Ontario (OCR), un registre passif du cancer basé sur la population qui capture les diagnostics et les informations démographiques de 98 % de tous les cas incidents de cancer. en Ontario [5].
Des rapports de pathologie chirurgicale OCR ont été obtenus pour tous les patients potentiellement éligibles. Tous les patients chez lesquels le stade T n’a pas pu être déterminé, les patients atteints d’un cancer de la vésicule biliaire présentant des signes histologiques d’une maladie autre qu’un adénocarcinome ou un carcinome adénosquameux et les patients atteints d’un cancer de la vésicule biliaire métastatique lors de la chirurgie initiale ont été exclus.
Les patients ayant subi une cholécystectomie et une résection ultérieure ont été identifiés sur la base de la présence de 2 rapports pathologiques distincts sur des données différentes, l’un pour la cholécystectomie et l’autre pour la résection étendue.
La cholécystectomie simple était définie comme l’ablation de la vésicule biliaire uniquement, et la résection étendue était définie comme une cholécystectomie avec résection partielle initiale ou retardée du foie ou des voies biliaires, ou des deux.
L’OCR fournit également des informations sur l’état vital et la cause du décès. Les informations complètes relatives à l’état vital étaient disponibles jusqu’au 31 décembre 2012 et les informations relatives à la cause du décès jusqu’au 31 décembre 2010.
Conformément à la politique de l’ICES (International Credential Évaluation Service ) et d’Action Cancer Ontario , les valeurs des cellules contenant moins de 6 cas ont été supprimées ; Les résultats dans ces domaines ont été rapportés sous forme de valeurs approximatives pour garantir la confidentialité. Cette étude a été approuvée par le Conseil général d’éthique de la recherche de l’Université Queen’s , Kingston, Canada.
• Traitement adjuvant
Les bases de données sur la radiothérapie et la chimiothérapie sont gérées par la Division des soins du cancer et de l’épidémiologie de l’Université Queen’s , avec la permission des 14 centres de cancérologie de l’Ontario. À l’aide de l’identifiant unique de chaque patient dans l’OCR, la Division relie le diagnostic de cancer de l’OCR aux données administratives de chimiothérapie et de radiothérapie des centres de cancérologie. Seul un traitement adjuvant à visée curative a été inclus dans cette étude.
• Statut socioéconomique
Pour les besoins de cette étude, le statut socio-économique a été estimé à l’aide d’une mesure écologique : le revenu médian des ménages dans le quartier du patient. Le revenu médian des ménages au niveau de la zone de diffusion a été obtenu de Statistique Canada .
Les aires de diffusion ont été regroupées en quintiles selon le revenu familial moyen, le cinquième quintile constituant les 20 % les plus riches et le premier quintile constituant les 20 % les plus pauvres.
> Résultat primaire et secondaire
Le critère de jugement principal était la survie globale et le critère de jugement secondaire était la survie spécifique au cancer.
> Analyse statistique
Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS 9.4 (SAS Institute). L’analyse de survie de Kaplan-Meier a été utilisée pour modéliser le délai jusqu’au décès, la censure ayant lieu le 31 décembre 2012 pour la survie globale et le 31 décembre 2010 pour la survie spécifique au cancer. Les facteurs associés à la survie globale ont été évalués à l’aide du modèle de régression à risques proportionnels de Cox.
Avant de construire le modèle de Cox, une analyse bivariée a été réalisée sur les variables de confusion potentielles suivantes : âge, sexe, statut socio-économique, présence ou absence d’invasion lymphovasculaire et périneurale, ganglions lymphatiques positifs et traitement adjuvant. En analyse bivariée, le statut socio-économique et le traitement adjuvant n’ont pas atteint p < 0,2 pour les stades T2 et T3 et ont donc été exclus du modèle complet de Cox.
L’état de la marge de résection n’a pas été inclus dans le modèle de Cox, car il provoquait un effet significatif de multicolinéarité dans le modèle. Il existait un coefficient de corrélation de Pearson élevé (r2 = 0,84) entre l’état des marges et le type de résection (variable d’exposition).
Lorsque le statut de la marge a été introduit de force dans le modèle de Cox, cela a entraîné des changements importants et irréguliers dans le coefficient de régression des autres variables prédictives. Par conséquent, on peut conceptualiser que l’état des marges est simplement un marqueur de substitution du type de chirurgie, dans la mesure où les patients ayant subi une résection étendue avaient tendance à avoir des marges négatives.
| Résultats |
Le couplage avec l’ensemble de données administratives a permis d’identifier 1 055 patients potentiellement éligibles ayant subi des interventions pour un cancer de la vésicule biliaire entre le 1er janvier 2002 et le 31 décembre 2012, dont 500 ont été exclus parce qu’ils n’avaient subi qu’une seule biopsie. Après tous les critères d’exclusion, 370 patients constituaient la cohorte d’étude, 232 au stade T2 et 138 au stade T3.
Parmi les 232 patients atteints de T2, 176 (75,9 %) ont eu une cholécystectomie simple et 56 (24,1 %) ont eu une résection étendue. Les patients ayant subi une cholécystectomie simple étaient en moyenne plus âgés que ceux ayant eu une résection prolongée (âge moyen 69,8 contre 63,4 ans).
Dans le groupe avec résection étendue, 23 (42,8 %) ont eu une résection étendue avancée et 33 (57,1 %) ont eu une résection retardée. Des procédures de résection retardée ont été réalisées en moyenne 2,9 mois (extrêmes : 1,0 à 5,0) après la cholécystectomie initiale.
Sur les 138 patients atteints de la maladie T3, 87 (63,0 %) ont eu une cholécystectomie simple et 51 (37,0 %) ont eu une résection étendue. Comme dans le groupe T2, les patients ayant eu une cholécystectomie simple étaient plus âgés que ceux ayant eu une résection prolongée (âge moyen 70,0 vs 66,3 ans).
Trente-six patients (72,5 %) ont eu une résection avancée et 15 (29,4 %) une résection retardée. Les procédures de résection retardée ont été réalisées en moyenne à 2,2 mois (extrêmes : 1,2 à 5,0).
> Survie
Dans le groupe T2, le taux de survie globale non ajusté à 5 ans, pour ceux ayant subi une résection prolongée, était de 49,5 %, contre 39,7 % pour ceux ayant subi une cholécystectomie simple ( p = 0,03). . Les taux de survie spécifique au cancer à 5 ans étaient respectivement de 49,9 % et 41,3 % ( p = 0,03).
La survie globale médiane était supérieure à 60 mois pour une résection prolongée, contre 23 mois pour une résection simple ( p = 0,08). Le taux de mortalité postopératoire à 30 jours était de 1,7 % aussi bien pour la cholécystectomie simple que pour la résection étendue.
Dans la maladie T3, le taux de survie globale non ajusté à 5 ans pour les patients ayant subi une résection prolongée était de 22,8 % et de 13,5 % pour ceux ayant subi une cholécystectomie simple ( p = 0,05). Les taux de survie spécifiques au cancer correspondants à 5 ans étaient de 24,4 % et 17,0 % ( p = 0,06).
La survie globale médiane à 5 ans était de 21,5 mois pour la résection prolongée, contre 10,5 mois pour la cholécystectomie simple ( p = 0,001). Le taux de mortalité postopératoire à 30 jours était de 2,2 % pour le groupe cholécystectomie simple et de 0 % pour le groupe résection étendue.
> Facteurs associés à la survie
Pour la maladie T2, en analyse multivariée, la résection étendue était associée à une amélioration de la survie globale par rapport à la résection simple (rapport de risque [HR] 0,51 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,30 -0,97).
Patients présentant un degré élevé de différenciation (RR 3,42 ; IC à 95 % : 1,92-6,08), présence d’une invasion lymphovasculaire (RR 1,75 ; IC à 95 % : 1,16-2,64) et présence de ganglions lymphatiques positifs (OR 1,78 ; IC à 95 % : 1,03-3,08), avait une survie globale moins bonne. Les femmes ont montré une tendance vers une meilleure survie globale par rapport aux hommes (RC 0,70 ; IC à 95 % : 0,49-1,01).
Chez les patients atteints de tumeurs de stade T3, l’analyse multivariée n’a montré aucun bénéfice en termes de survie pour une résection prolongée (OR 1,09 ; IC à 95 % : 0,62-1,92). Dans le modèle complet, l’âge avancé (RR 1,04 ; IC à 95 % : 1,02-1,06) présentait un pronostic plus sombre, mais le sexe féminin était protecteur (RR 0,66 ; IC à 95 % : 0,43-1,06). 1h00).
Lorsque les termes d’interaction entre le type de chirurgie (variante d’exposition) et les autres facteurs de confusion potentiels ont été testés, les résultats ont montré une tendance vers une interaction multiplicative significative entre le statut des ganglions lymphatiques et le type de chirurgie ( p = 0, 1). Par conséquent, une analyse de sous-groupe a été réalisée pour la maladie T3, stratifiée par statut ganglionnaire.
Il y avait une tendance vers une amélioration de la survie parmi les patients de ce groupe ayant subi une intervention chirurgicale prolongée et présentant un statut ganglionnaire négatif (RC 0,20 ; IC à 95 % : 0,03-1,06) ; Aucun bénéfice en termes de survie n’a été observé chez les patients subissant une résection prolongée et présentant un statut ganglionnaire positif ou inconnu.
Aucune autre variable pathologique n’a montré d’association avec la survie pour un statut ganglionnaire positif ou négatif. Le sexe féminin avait un effet protecteur évocateur dans la maladie à ganglions positifs (RR 0,47 ; IC à 95 % : 0,21-1,04).
| Discussion |
Plusieurs découvertes importantes ressortent de cette étude concernant les modèles de pratique chirurgicale et les résultats dans le cancer de la vésicule biliaire de stade T2 et T3 en Ontario. Le recours à la résection étendue était modeste : seulement 24 % des patients atteints d’une maladie T2 et 37 % de ceux atteints d’une maladie T3 ont subi une résection étendue.
Dans le groupe T2, la survie globale des patients ayant subi une résection étendue était significativement meilleure que celle de ceux ayant subi une cholécystectomie simple, avec un ORR de 0,51. Dans le groupe T3, une tendance à l’amélioration de la survie n’a été observée que chez les patients sans ganglions lymphatiques ayant subi une résection prolongée.
Bien que la proportion de patients ayant eu une résection étendue dans cette étude soit modeste, elle était supérieure à celle rapportée dans une étude américaine de 2009 utilisant des données au niveau de la population, 5,2 % pour les cancers T2 et 13,3 % pour les cancers T3 [6]. Cependant, la faible proportion de patients ayant bénéficié d’une résection étendue est préoccupante au vu des résultats.
La directive actuelle du National Comprehensive Cancer Network recommande une cholécystectomie étendue pour tous les cancers de la vésicule biliaire de stade T2 [4]. Le soutien à la résection prolongée est basé sur plusieurs études observationnelles plus anciennes [6-9].
Une étude basée sur la population réalisée par Coburn et al. [10], utilisant les données du registre du programme Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) , ont montré une amélioration significative de la survie pour la cholécystectomie étendue par rapport à la cholécystectomie simple dans l’analyse de Kaplan-Meier, mais cet effet était atténué dans le modèle multivarié.
Cependant, le bénéfice de la résection prolongée a été récemment remis en question [11-14]. Sur la base d’une série de 21 patients, Watson et al. [13], ont soutenu que la résection prolongée des cancers de la vésicule biliaire T2 éclipse simplement la maladie, sans changement sur la survie globale.
Cho et coll. [14] ont également rapporté que la résection hépatique n’avait pas d’effet significatif sur la survie des patients atteints d’un cancer de la vésicule biliaire T2, seules les métastases ganglionnaires étant un prédicteur de survie globale.
En revanche, la présente étude montre clairement que, outre l’absence de métastases ganglionnaires, l’absence d’invasion lymphovasculaire, un faible degré de différenciation cellulaire et une résection prolongée sont tous des prédicteurs indépendants d’une meilleure survie globale.
En ce qui concerne le cancer de la vésicule biliaire T3, une analyse de Kaplan-Meier non ajustée a révélé une amélioration de la survie globale avec une résection prolongée par rapport à une cholécystectomie simple. Cependant, le bénéfice de la résection prolongée a été atténué dans l’analyse multivariée ajustée.
Deux grandes études de population aux États-Unis utilisant les mêmes données SEER n’ont également montré aucune amélioration de la survie globale entre une cholécystectomie simple et une résection étendue pour les cancers T3 [6,10].
Une analyse de sous-groupes pour la maladie T3 stratifiée selon le statut des ganglions lymphatiques a montré une tendance à l’amélioration de la survie globale avec une résection prolongée chez les patients présentant une maladie sans ganglions, par rapport à une maladie avec des ganglions positifs ou un statut ganglionnaire. ganglion lymphatique inconnu, bien que l’échantillon soit petit : parmi les 27 patients atteints d’une maladie T3 avec ganglions lymphatiques négatifs, il y en avait moins de 6 dans le groupe cholécystectomie simple et 23 dans le groupe résection étendue.
Ce résultat est en accord avec des études antérieures sur des institutions isolées. Benoist et coll. [15] ont rapporté qu’il n’y avait aucun survivant à long terme avec une maladie ganglionnaire positive parmi 21 patients ayant subi une résection radicale avec curage ganglionnaire porte. Ils ont conclu que la résection radicale ne devait être envisagée qu’en l’absence de métastases ganglionnaires régionales [15].
Dixon et coll. [16], ont rapporté une amélioration de la survie chez 99 patients atteints d’un cancer de la vésicule biliaire ayant bénéficié d’une résection curative étendue. Cependant, dans leur série, il n’y avait aucun survivant à 5 ans présentant une maladie ganglionnaire positive, ce qui suggère qu’une chirurgie agressive permet rarement une survie à long terme chez les patients présentant des ganglions lymphatiques positifs.
Dans la cohorte actuelle de 46 patients atteints d’une maladie T3 ganglionnaire positive, il ne semble y avoir aucune amélioration de la survie chez ceux ayant subi une résection prolongée par rapport à ceux ayant subi une cholécystectomie simple. Cependant, l’estimation ponctuelle du RT (0,63) favorisait toujours la résection étendue.
Par conséquent, ces résultats doivent être interprétés avec prudence et ne doivent pas automatiquement dissuader les chirurgiens de réaliser une résection étendue chez les patients présentant des ganglions positifs.
Dans leur cohorte de 116 patients atteints d’un cancer de la vésicule biliaire, Sakata et al. [17], ont observé des résultats plus mauvais chez les patients présentant des ganglions positifs que chez ceux sans atteinte ganglionnaire régionale ; Cependant, la résection radicale s’est avérée efficace contre 3 ganglions lymphatiques positifs, un résultat reproduit dans l’étude de Shirai et al. [18].
De même, bien que la présente étude n’ait pas montré d’effet du traitement adjuvant sur le cancer de la vésicule biliaire, Tran Cao et al. [19], ont rapporté que le meilleur résultat pour les patients présentant des ganglions positifs était une résection R0 suivie d’une chimiothérapie adjuvante et d’une radiothérapie, alors que la chimiothérapie adjuvante seule ne s’est pas révélée bénéfique.
En accord avec les études précédentes [6,20], un âge plus jeune et le sexe féminin ont montré un effet protecteur sur la maladie T3 dans la présente étude. Cependant, les facteurs spécifiques au sexe qui influencent le pronostic des patients atteints d’un cancer de la vésicule biliaire restent inconnus.
> Limites
La force de cette étude, par rapport aux précédentes études basées sur la population [6,10], réside dans la disponibilité de variables oncologiques clés, telles que les données sur le traitement adjuvant et les variables pathologiques, qui ont permis une évaluation plus complète du rôle de la chirurgie agressive. pour le cancer de la vésicule biliaire.
Les limites incluent l’utilisation d’une base de données rétrospective et la taille modeste de l’échantillon, dans les deux cas, à la fois résultat et reflet de la rareté du cancer de la vésicule biliaire. De plus, comme dans les études de population utilisant le SEER [6,10], la base de données ne contient pas de variables liées aux comorbidités des patients. Cependant, dans le cas d’une maladie agressive telle que le cancer de la vésicule biliaire, l’effet d’autres comorbidités peut être marginal.
En revanche, pour atténuer les effets de la comorbidité, les résultats de survie spécifique au cancer ont été calculés dans le sous-groupe de population dans lequel ces données étaient disponibles (2002-2010). Plus de 90 % de cette cohorte avait le cancer comme cause de décès, et les données de survie médiane et à 5 ans étaient cohérentes avec les résultats de survie globale d’autres rapports [6,7,10].
| Conclusion |
Une résection étendue, des tumeurs bien différenciées, l’absence de maladie ganglionnaire positive et l’absence d’invasion lymphovasculaire étaient toutes indépendamment associées à une survie améliorée des patients atteints d’un cancer de la vésicule biliaire de stade T2. Ces résultats s’ajoutent à la littérature existante sur les bénéfices de la résection prolongée pour la maladie T2.
Pour la maladie de stade T3, la résection étendue semble être la plus bénéfique en cas de maladie sans ganglion. La découverte selon laquelle une résection prolongée n’était offerte qu’à une petite proportion de patients admissibles atteints d’un cancer de la vésicule biliaire en Ontario souligne la nécessité d’améliorer l’application des connaissances lors des réunions chirurgicales nationales.
