Il cancro della cistifellea è una malattia maligna rara ma altamente letale. Storicamente è stata considerata una malattia terminale, con tassi di sopravvivenza a 5 anni che vanno dallo 0% al 12%, con una sopravvivenza mediana di 6,4 mesi [1,2].
La chirurgia offre l’unica possibilità di cura [3]. Sebbene recenti linee guida suggeriscano che i tumori della colecisti allo stadio T2 e T3 dovrebbero essere trattati mediante colecistectomia estesa, mancano prove di alto livello, poiché queste linee guida si basano in gran parte su studi osservazionali condotti da istituzioni isolate [4]. Pertanto, l’entità della resezione chirurgica per il cancro della colecisti allo stadio T2 e T3 rimane un importante campo di studio nella chirurgia epatobiliare.
L’obiettivo del presente studio era di descrivere l’associazione tra l’entità della resezione chirurgica e la sopravvivenza globale nei pazienti con cancro della colecisti in stadio T2 e T3, in un’ampia coorte contemporanea basata sulla popolazione.
| Metodi |
> Progettazione e impostazione dello studio
Si trattava di uno studio di coorte retrospettivo, basato sulla popolazione, di tutti i tumori della colecisti resecati in Ontario, Canada. L’Ontario ha una popolazione di circa 13,5 milioni di persone e un programma di assicurazione sanitaria a pagamento unico, che fornisce copertura per medici e servizi ospedalieri.
> Studiare la popolazione e le fonti dei dati
Tutti i casi incidenti di cancro alla cistifellea dal 1 gennaio 2002 al 31 marzo 2012 sono stati identificati dall’Ontario Cancer Registry (OCR), un registro passivo di tumori basato sulla popolazione che cattura diagnosi e informazioni demografiche del 98% di tutti i casi incidenti di cancro alla cistifellea. nell’Ontario [5].
Sono stati ottenuti referti di patologia chirurgica OCR per tutti i pazienti potenzialmente idonei. Sono stati esclusi tutti i pazienti in cui non è stato possibile determinare lo stadio T, i pazienti con cancro della colecisti con reperti istologici di malattia diversa dall’adenocarcinoma o carcinoma adenosquamoso e i pazienti con cancro della colecisti metastatico all’intervento iniziale.
I pazienti sottoposti a colecistectomia e successiva resezione sono stati identificati in base alla presenza di 2 distinti referti patologici su dati diversi, 1 per colecistectomia e l’altro per resezione estesa.
La colecistectomia semplice è stata definita come la rimozione della sola cistifellea, mentre la resezione estesa è stata definita come colecistectomia con resezione parziale iniziale o ritardata del fegato o del dotto biliare o di entrambi.
L’OCR fornisce anche informazioni sullo stato vitale e sulla causa della morte. Le informazioni complete relative allo stato vitale erano disponibili fino al 31 dicembre 2012 e le informazioni relative alla causa di morte fino al 31 dicembre 2010.
Secondo la politica ICES (International Credential Evaluation Service ) e Cancer Care Ontario , i valori per le cellule con meno di 6 casi sono stati soppressi; I risultati in questi campi sono stati riportati come valori approssimativi per garantire la riservatezza. Questo studio è stato approvato dal General Research Ethics Board della Queen’s University , Kingston, Canada.
• Trattamento adiuvante
I database di radioterapia e chemioterapia sono gestiti dalla Divisione di cura del cancro ed epidemiologia della Queen’s University , con il permesso dei 14 centri oncologici dell’Ontario. Utilizzando l’identificatore univoco per ciascun paziente nell’OCR, la Divisione collega la diagnosi di cancro OCR ai dati amministrativi sulla chemioterapia e radioterapia dei centri oncologici. In questo studio è stato incluso solo il trattamento adiuvante con intento curativo.
• Stato socioeconomico
Ai fini di questo studio, lo stato socioeconomico è stato stimato utilizzando una misura ecologica: il reddito familiare medio nel quartiere del paziente. Il reddito familiare medio a livello di area di trasmissione è stato ottenuto da Statistics Canada .
Le aree di diffusione sono state raggruppate in quintili in base al reddito familiare medio, con il quinto quintile che costituisce il 20% più ricco e il primo quintile che costituisce il 20% più povero.
> Risultato primario e secondario
L’outcome primario era la sopravvivenza globale, mentre l’outcome secondario era la sopravvivenza cancro-specifica.
> Analisi statistica
Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il software SAS 9.4 (SAS Institute). L’analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier è stata utilizzata per modellare il tempo alla morte, con censura avvenuta al 31 dicembre 2012 per la sopravvivenza globale e al 31 dicembre 2010 per la sopravvivenza specifica per cancro. I fattori associati alla sopravvivenza globale sono stati valutati utilizzando il modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox.
Prima di costruire il modello di Cox, è stata eseguita un’analisi bivariata sulle seguenti potenziali variabili confondenti: età, sesso, stato socioeconomico, presenza o assenza di invasione linfovascolare e invasione perineurale, linfonodi positivi e trattamento adiuvante. Nell’analisi bivariata, lo stato socioeconomico e il trattamento adiuvante non sono riusciti a raggiungere p < 0,2 per gli stadi T2 e T3 e sono stati quindi esclusi dal modello Cox completo.
Lo stato del margine di resezione non è stato incluso nel modello di Cox perché causava un effetto significativo di multicollinearità nel modello. È stato riscontrato un elevato coefficiente di correlazione di Pearson (r2 = 0,84) tra lo stato dei margini e il tipo di resezione (variabile di esposizione).
Quando lo stato del margine è stato forzato nel modello di Cox, ha portato a cambiamenti ampi e irregolari nel coefficiente di regressione delle altre variabili predittive. Pertanto, si può concettualizzare che lo stato dei margini sia semplicemente un indicatore surrogato di tipo chirurgico, in quanto i pazienti sottoposti a resezione estesa tendevano ad avere margini negativi.
| Risultati |
Il collegamento al set di dati amministrativi ha identificato 1.055 pazienti potenzialmente eleggibili sottoposti a procedure per cancro della colecisti dal 1 gennaio 2002 al 31 dicembre 2012, di cui 500 sono stati esclusi perché sottoposti a una sola procedura di biopsia. Seguendo tutti i criteri di esclusione, 370 pazienti hanno costituito la coorte di studio, 232 con stadio T2 e 138 con stadio T3.
Dei 232 pazienti con T2, 176 (75,9%) sono stati sottoposti a colecistectomia semplice e 56 (24,1%) hanno subito una resezione estesa. I pazienti sottoposti a colecistectomia semplice erano, in media, più anziani di quelli sottoposti a resezione estesa (età media 69,8 vs 63,4 anni).
Nel gruppo con resezione estesa, 23 (42,8%) hanno avuto una resezione estesa avanzata e 33 (57,1%) hanno avuto una resezione ritardata. Le procedure di resezione ritardata sono state eseguite in media 2,9 mesi (intervallo: da 1,0 a 5,0) dopo la colecistectomia iniziale.
Dei 138 pazienti con malattia T3, 87 (63,0%) sono stati sottoposti a colecistectomia semplice e 51 (37,0%) hanno subito una resezione estesa. Come nel gruppo T2, i pazienti sottoposti a colecistectomia semplice erano più anziani di quelli sottoposti a resezione estesa (età media 70,0 vs 66,3 anni).
Trentasei pazienti (72,5%) hanno avuto una resezione avanzata e 15 (29,4%) hanno avuto una resezione ritardata. Le procedure di resezione ritardata sono state eseguite in media a 2,2 mesi (intervallo: da 1,2 a 5,0).
> Sopravvivenza
Nel gruppo T2, il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni non aggiustato, per quelli sottoposti a resezione estesa, è stato del 49,5%, rispetto al 39,7% per quelli sottoposti a colecistectomia semplice ( p = 0,03). . I tassi di sopravvivenza cancro-specifici a 5 anni erano rispettivamente del 49,9% e del 41,3% ( p = 0,03).
La sopravvivenza globale mediana è stata maggiore di 60 mesi per la resezione estesa, rispetto a 23 mesi per la resezione semplice ( p = 0,08). Il tasso di mortalità postoperatoria a 30 giorni è stato dell’1,7% sia per la colecistectomia semplice che per la resezione estesa.
Nella malattia T3, il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni non aggiustato per quelli sottoposti a resezione estesa era del 22,8% e del 13,5% per quelli sottoposti a colecistectomia semplice ( p = 0,05). I corrispondenti tassi di sopravvivenza cancro-specifici a 5 anni erano del 24,4% e del 17,0% ( p = 0,06).
La sopravvivenza globale mediana a 5 anni è stata di 21,5 mesi per la resezione estesa, rispetto a 10,5 mesi per la colecistectomia semplice ( p = 0,001). Il tasso di mortalità postoperatoria a 30 giorni è stato del 2,2% per il gruppo con colecistectomia semplice e dello 0% per il gruppo con resezione estesa.
> Fattori associati alla sopravvivenza
Per la malattia T2, nell’analisi multivariata, la resezione estesa è stata associata a un miglioramento della sopravvivenza globale rispetto alla resezione semplice (rapporto di rischio [HR] 0,51; intervallo di confidenza al 95% (CI): 0,30 -0,97).
Pazienti con un elevato grado di differenziazione (RR 3,42; IC 95%: 1,92-6,08), presenza di invasione linfovascolare (RR 1,75; IC 95%: 1,16-2,64) e presenza di linfonodi positivi (OR 1,78; IC 95% : 1,03-3,08), hanno avuto una sopravvivenza globale peggiore. Le femmine hanno mostrato una tendenza verso una migliore sopravvivenza globale rispetto ai maschi (OR 0,70; IC 95%: 0,49-1,01).
Nei pazienti con tumori allo stadio T3, l’analisi multivariata non ha mostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza per la resezione estesa (OR 1,09; IC 95%: 0,62-1,92). Nel modello completo, l’età avanzata (RR 1,04; IC 95%: 1,02-1,06) ha mostrato una prognosi peggiore, ma il sesso femminile era protettivo (RR 0,66; IC 95%: 0,43-1,06). 1,00).
Quando sono stati testati i termini di interazione tra il tipo di intervento chirurgico (variante di esposizione) e gli altri potenziali fattori confondenti, i risultati hanno mostrato una tendenza verso una significativa interazione moltiplicativa tra lo stato linfonodale e il tipo di intervento chirurgico ( p = 0,1). Pertanto, è stata eseguita un’analisi di sottogruppi per la malattia T3, stratificata per stato linfonodale.
Si è osservata una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza tra i pazienti di quel gruppo sottoposti a intervento chirurgico esteso e con stato linfonodale negativo (OR 0,20; IC 95%: 0,03-1,06); Non è stato osservato alcun beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti sottoposti a resezione estesa che avevano uno stato linfonodale positivo o sconosciuto.
Nessun’altra variabile patologica ha mostrato un’associazione con la sopravvivenza per lo stato linfonodale positivo o negativo. Il sesso femminile ha avuto un effetto protettivo suggestivo nella malattia con linfonodi positivi (RR 0,47; IC 95%: 0,21-1,04).
| Discussione |
Da questo studio emergono diversi risultati importanti riguardanti i modelli e gli esiti della pratica chirurgica nel cancro della colecisti in stadio T2 e T3 in Ontario. L’uso della resezione estesa è stato modesto: solo il 24% dei pazienti con malattia T2 e il 37% di quelli con malattia T3 sono stati sottoposti a resezione estesa.
Nel gruppo T2, la sopravvivenza globale tra i pazienti sottoposti a resezione estesa è stata significativamente migliore rispetto a quelli sottoposti a colecistectomia semplice, con un ORR di 0,51. Nel gruppo T3, una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza è stata notata solo tra i pazienti con linfonodi negativi sottoposti a resezione estesa.
Sebbene la percentuale di pazienti sottoposti a resezione estesa in questo studio fosse modesta, era superiore a quella riportata in uno studio statunitense del 2009 utilizzando dati a livello di popolazione, 5,2% per il cancro T2 e 13,3% per T3 [6]. Tuttavia, alla luce dei risultati, la piccola percentuale di pazienti sottoposti a resezione estesa è preoccupante.
Le attuali linee guida del National Comprehensive Cancer Network raccomandano la colecistectomia estesa per tutti i tumori della colecisti allo stadio T2 [4]. Il supporto per la resezione estesa si basa su diversi studi osservazionali più vecchi [6-9].
Uno studio basato sulla popolazione di Coburn et al. [10], utilizzando i dati del registro del programma Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) , hanno mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza per la colecistectomia estesa rispetto a quella semplice nell’analisi di Kaplan-Meier, ma tale effetto è stato attenuato nel modello multivariato.
Tuttavia, il beneficio della resezione estesa è stato recentemente messo in discussione [11-14]. Sulla base di una serie di 21 pazienti, Watson et al. [13], hanno sostenuto che la resezione estesa per i tumori della colecisti T2 semplicemente eclissa la malattia, senza alcun cambiamento nella sopravvivenza globale.
Cho et al. [14] hanno anche riportato che la resezione epatica non ha un effetto significativo sulla sopravvivenza nei pazienti con cancro della colecisti T2, poiché solo le metastasi linfonodali sono un predittore della sopravvivenza globale.
Al contrario, il presente studio mostra chiaramente che, oltre all’assenza di metastasi linfonodali, la mancanza di invasione linfovascolare, un basso grado di differenziazione cellulare e una resezione estesa, sono tutti predittori indipendenti di una migliore sopravvivenza globale.
In relazione al cancro della colecisti T3, un’analisi di Kaplan-Meier non aggiustata ha rilevato un miglioramento della sopravvivenza globale con resezione estesa rispetto alla colecistectomia semplice. Tuttavia, il beneficio della resezione estesa è risultato attenuato nell’analisi multivariata aggiustata.
Anche due ampi studi basati sulla popolazione negli Stati Uniti che hanno utilizzato gli stessi dati SEER non hanno mostrato alcun miglioramento nella sopravvivenza globale tra la colecistectomia semplice e la resezione estesa per i tumori T3 [6,10].
Un’analisi di sottogruppi per la malattia T3 stratificata in base allo stato linfonodale ha mostrato una tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale con resezione estesa nei pazienti con malattia linfonodale negativa, rispetto a quelli con malattia linfonodale positiva o stato linfonodale. linfonodo sconosciuto, sebbene il campione fosse piccolo: tra i 27 pazienti con malattia T3 con linfonodi negativi, ce n’erano meno di 6 nel gruppo della colecistectomia semplice e 23 nel gruppo della resezione estesa.
Questo risultato concorda con studi precedenti di istituzioni isolate. Benoist et al. [15] hanno riferito che non vi erano sopravvissuti a lungo termine con malattia linfonodale positiva tra i 21 pazienti sottoposti a resezione radicale con dissezione del linfonodo portale. Hanno concluso che la resezione radicale dovrebbe essere presa in considerazione solo in assenza di metastasi linfonodali regionali [15].
Dixon et al. [16], hanno riportato un miglioramento della sopravvivenza tra 99 pazienti con cancro della colecisti sottoposti a resezione estesa curativa. Tuttavia, nella loro serie non vi erano sopravvissuti a 5 anni con malattia con linfonodi positivi, suggerendo che la chirurgia aggressiva raramente raggiunge una sopravvivenza a lungo termine nei pazienti che hanno linfonodi positivi.
Nella presente coorte di 46 pazienti con malattia T3 con linfonodi positivi, non sembrava esserci alcun miglioramento nella sopravvivenza tra coloro che erano stati sottoposti a resezione estesa rispetto a quelli sottoposti a colecistectomia semplice. Tuttavia, la stima puntuale dell’RT (0,63) era ancora a favore della resezione estesa.
Pertanto, questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela e non dovrebbero dissuadere automaticamente i chirurghi dall’eseguire resezioni estese in pazienti con linfonodi positivi.
Nella loro coorte di 116 pazienti con cancro della colecisti, Sakata et al. [17], hanno osservato esiti peggiori nei pazienti con linfonodi positivi rispetto a quelli senza malattia linfonodale regionale; Tuttavia, la resezione radicale si è rivelata efficace contro 3 linfonodi positivi, un risultato replicato nello studio di Shirai et al. [18].
Allo stesso modo, sebbene il presente studio non abbia mostrato un effetto del trattamento adiuvante per il cancro della colecisti, Tran Cao et al. [19], hanno riferito che il miglior risultato per i pazienti con linfonodi positivi era una resezione R0 seguita da chemioterapia e radioterapia adiuvanti, mentre la sola chemioterapia adiuvante non si è rivelata vantaggiosa.
In accordo con studi precedenti [6,20], nel presente studio l’età più giovane e il sesso femminile hanno mostrato un effetto protettivo sulla malattia T3. Tuttavia, i fattori sesso-specifici che influenzano la prognosi dei pazienti con cancro della colecisti rimangono sconosciuti.
> Limitazioni
La forza di questo studio, rispetto ai precedenti studi basati sulla popolazione [6,10], risiede nella disponibilità di variabili oncologiche chiave, come dati sul trattamento adiuvante e variabili patologiche, che hanno consentito una valutazione più completa del ruolo della chirurgia aggressiva per il cancro della colecisti.
Le limitazioni includono il fatto che è stato utilizzato un database retrospettivo e che il campione era di dimensioni modeste, in entrambi i casi, sia come risultato che come riflesso della rarità del cancro della colecisti. Inoltre, come negli studi basati sulla popolazione che utilizzano il SEER [6,10], il database non contiene variabili relative alle comorbidità dei pazienti. Tuttavia, in una malattia aggressiva come il cancro della colecisti, l’effetto di altre comorbilità può essere marginale.
D’altra parte, per mitigare gli effetti della comorbilità, i risultati per la sopravvivenza cancro-specifica sono stati calcolati nel sottogruppo di popolazione in cui questi dati erano disponibili (2002-2010). Oltre il 90% di quella coorte aveva il cancro come causa di morte e i dati di sopravvivenza mediana e a 5 anni erano coerenti con i risultati di sopravvivenza globale di altri rapporti [6,7,10].
| Conclusione |
Resezione estesa, tumori ben differenziati, assenza di malattia linfonodale positiva e assenza di invasione linfovascolare erano tutti indipendentemente associati a una migliore sopravvivenza dei pazienti con cancro della colecisti in stadio T2. Questi risultati si aggiungono alla letteratura esistente sui benefici della resezione estesa per la malattia T2.
Per la malattia allo stadio T3, la resezione estesa sembra essere più vantaggiosa nella malattia con linfonodi negativi. La scoperta che la resezione estesa è stata offerta solo a una piccola percentuale di pazienti idonei con cancro della colecisti in Ontario evidenzia la necessità di migliorare la traduzione delle conoscenze nei convegni chirurgici nazionali.
