Die Stilllegung der Amygdala-Schaltkreise während einer Sepsis verhindert die Entwicklung angstbedingter Verhaltensweisen Zusammenfassung Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine fehlregulierte Reaktion des Wirts auf eine schwere Infektion hervorgerufen wird. Das Post-Sepsis-Syndrom umfasst langfristige psychiatrische Störungen wie anhaltende Angstzustände und posttraumatische Belastungsstörungen, deren neurobiologische Mechanismen noch unbekannt sind. Anhand eines Basis-Mausmodells der Sepsis zeigen wir, dass Mäuse, die sich von der Sepsis erholt hatten, noch mehr angstbezogene Verhaltensweisen entwickelten, die mit einem übertriebenen Angstgedächtnis einhergingen. Im Gehirn löste die Sepsis eine akute pathologische Aktivierung einer spezifischen neuronalen Population des zentralen Kerns der Amygdala aus , die zum ventralen Bettkern der Stria terminalis projiziert. Mithilfe viral-genetischer Schaltkreise und In-vivo-Kalziumbildgebung beobachteten wir, dass Sepsis anhaltende Veränderungen in der Konnektivitätsmatrix und der Reaktionsfähigkeit dieser zentralen Amygdala-Neuronen hervorrief, die zum ventralen Bettkern projizieren. die Stria terminalis. Die vorübergehende und gezielte Stummschaltung dieser Subpopulation nur während der akuten Phase der Sepsis mit einem viralen pharmakogenetischen Ansatz oder mit dem antiepileptischen und neuroprotektiven Medikament Levetiracetam verhinderte die spätere Entwicklung angstbedingter Verhaltensweisen. Die spezifische Hemmung von Angst- und Furchtgehirnkreisläufen während der akuten Phase der Sepsis stellt einen präventiven Ansatz dar, um psychiatrische Folgen nach einer Infektion zu vermeiden. |
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Das Gehirn ist in der Lage, systemische oder lokalisierte Entzündungen mithilfe von zwei Kommunikationswegen zu erkennen und zu regulieren. Die erste, humorale Methode nutzt spezifische Gehirnstrukturen, die es zirkulierenden Entzündungsmediatoren ermöglichen, in das Gehirn einzudringen. Die zweite, neuronale, betrifft Nerven, deren sensorische Afferenzen das lokal erkannte Entzündungssignal weiterleiten.
Daher nutzt der Vagusnerv identifizierte Rezeptoren, um Verdauungs- oder Lungenentzündungen zu erkennen. Bestimmte Gehirnstrukturen und Netzwerke nehmen diese humoralen und neuronalen Botschaften wahr und integrieren sie und orchestrieren eine regulatorische Reaktion, die neuroendokrine, neurovegetative und verhaltensbezogene Elemente umfasst. Diese Korrektureingriffe werden jeweils vom Hypothalamus und der Hypophyse, dem autonomen Nervensystem und dem limbischen System gesteuert.
Die neuroendokrine Aktivierung ist durch die Freisetzung von Cortisol, dem wichtigsten Stresshormon, gekennzeichnet. Bei der autonomen Reaktion handelt es sich um eine kombinierte Aktivierung des Sympathikus- und des Vagussystems, wobei letzteres vermutlich eine lokale entzündungshemmende Reaktion auslöst. Verhaltensänderungen wirken sich auf Stimmung, Aufmerksamkeit, Schlaf und Appetit aus. Das Ziel der Gesamtreaktion besteht darin, Entzündungen zu kontrollieren, um die Körperintegrität oder Homöostase zu bewahren. Unter bestimmten Umständen kann es jedoch zu Fehlanpassungen kommen und zu immunologischen und/oder psychologischen Störungen führen.
Eine schwere Infektion, die sogenannte Sepsis, ist die häufigste Erkrankung, die diese Abwehrstrategie gegen entzündlichen Stress auslösen kann. Sepsis ist weltweit die häufigste Todesursache und stellt eine große Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar. Erschwerend kommt hinzu, dass Sepsis auch mit chronischen psychischen Störungen wie Angstzuständen, Depressionen und posttraumatischen Belastungsstörungen einhergeht. Diese Erkrankungen erhöhen das Suizidrisiko erheblich und wirken sich nachhaltig auf das persönliche, soziale und berufliche Leben der Patienten aus.
„Bisher hat sich keine vorbeugende Behandlung als wirksam erwiesen, wahrscheinlich aufgrund des mangelnden Verständnisses der Pathophysiologie dieser Erkrankungen, insbesondere der neuronalen Netzwerke, die an ihrem Auftreten beteiligt sind“, erklärt Professor Tarek Sharshar, Leiter der Abteilung für Neurologie in Sainte -Anne. .
In einer experimentellen Studie, die in der Fachzeitschrift Brain veröffentlicht wurde, verwendete ein Team aus Wissenschaftlern des Institut Pasteur (Labor für Wahrnehmung und Gedächtnis) und Ärzten der Gruppe der Pariser Universitätsklinik für Psychiatrie und Neurowissenschaften (GHU) (Abteilung für neurologische Wiederbelebung) pharmakogenetische Techniken um einen neuronalen Schaltkreis zu identifizieren, der den zentralen Kern der Amygdala und den Bettkern der Stria terminalis umfasst. Die Aktivierung dieses Schaltkreises in den ersten Stunden der Sepsis löst zwei Wochen nach Abklingen der Infektion ängstliches Verhalten aus. Dieses bei Mäusen beobachtete Verhalten ahmt eine posttraumatische Belastungsstörung nach, die bei Patienten beobachtet wird, die sich von einer Sepsis erholen.
„Diese Entdeckung ebnet den Weg für neue Therapiestrategien bei Sepsis: Wir beobachten, dass die Verabreichung eines Wirkstoffs, der eine Hyperaktivierung dieses Kreislaufs verhindern kann, das Risiko der Entwicklung von Angststörungen verringert“, erklärt Professor Pierre-Marie Lledo vom Institut Pasteur und CNRS. Es wird angenommen, dass dieser Effekt teilweise mit einer verringerten Aktivierung des vagalen afferenten Integrationszentrums zusammenhängt.
Diese Studie ist von besonderem Interesse, da sie sowohl einen speziellen Kreislauf für Post-Sepsis-Angstzustände als auch eine mögliche pharmakologische Behandlung identifiziert. Letzteres wird demnächst in einer multizentrischen randomisierten Therapiestudie getestet. Durch die Aufdeckung des Zusammenhangs zwischen Neuroinflammation und psychiatrischen Störungen steht diese Forschung im Einklang mit dem aktuellen Kontext der COVID-19-Pandemie und Long-COVID.
Diskussion
Der größte Fortschritt dieser Studie betrifft die präklinische Validierung eines therapeutischen Ansatzes, der das Angstsyndrom nach einer Infektion durch die präventive Verabreichung des neuromodulatorischen Arzneimittels LEV nur während der Infektionsphase abfedern kann. Unsere Ergebnisse zeigten, dass eine akute Behandlung mit LEV allein während der ersten 48 Stunden nach CLP ausreicht, um langfristige Verhaltensänderungen bei Mäusen zu lindern .
Angesichts der Tatsache, dass die Anwendung von LEV in Hirnschnitten die durch neuronale Hyperaktivierung induzierte synaptische Übertragung direkt reduzieren kann, während die Grundübertragung erhalten bleibt, und in Anbetracht der Tatsache, dass wir keine periphere entzündungshemmende Wirkung von LEV beobachtet haben, glauben wir, dass in unserem Modell die Stelle LEV’ Seine Wirkung findet hauptsächlich in neuronalen Schaltkreisen statt. Dieses Medikament weist alle günstigen Eigenschaften auf, die für Versuche am Menschen in Betracht gezogen werden müssen (es ist gut verträglich, einfach zu verabreichen und zu überwachen und es ist wirtschaftlich).
In ähnlicher Weise werden Sepsis-Überlebenden mehrere vorgeschlagene Medikamente gegen PTSD verschrieben, darunter β-Blocker, α2-Adrenozeptor-Agonisten, Kortikosteroide oder Ketamin, aber der klinische Nutzen dieser Medikamente zur Prävention von PTBS Post-Sepsis-PTSD bleibt äußerst umstritten. Überraschenderweise waren Sepsis-induzierte EEG- und neurophysiologische Veränderungen bisher nie ein therapeutisches Ziel in experimentellen oder klinischen Studien, obwohl eine breite Palette antiepileptischer Medikamente verfügbar ist.
