Faire taire les circuits de l’amygdale pendant la septicémie empêche le développement de comportements liés à l’anxiété Résumé La septicémie est une maladie potentiellement mortelle induite par une réponse dérégulée de l’hôte à une infection grave. Le syndrome post-septicémique comprend des troubles psychiatriques à long terme, tels que l’anxiété persistante et le trouble de stress post-traumatique, dont les mécanismes neurobiologiques restent inconnus. En utilisant un modèle de base de sepsis chez la souris, nous montrons que les souris qui se sont rétablies d’un sepsis ont développé encore plus de comportements liés à l’anxiété associés à un souvenir de peur exagéré. Dans le cerveau, le sepsis a induit une activation pathologique aiguë d’une population neuronale spécifique du noyau central de l’amygdale , qui se projette vers le noyau du lit ventral de la strie terminale. À l’aide de circuits génétiques viraux et d’imagerie calcique in vivo, nous avons observé que le sepsis induisait des changements persistants dans la matrice de connectivité et la réactivité de ces neurones centraux de l’amygdale qui se projettent vers le noyau du lit ventral. la strie terminale. L’inactivation transitoire et ciblée de cette sous-population uniquement pendant la phase aiguë du sepsis avec une approche pharmacogénétique virale ou avec le lévétiracétam, un médicament antiépileptique et neuroprotecteur, a empêché le développement ultérieur de comportements liés à l’anxiété. L’inhibition spécifique des circuits cérébraux d’anxiété et de peur pendant la phase aiguë du sepsis constitue une approche préventive pour éviter les conséquences psychiatriques post-infection. |
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Le cerveau est capable de détecter et de réguler l’inflammation systémique ou localisée grâce à l’utilisation de deux voies de communication. La première, humorale, fait appel à des structures cérébrales spécifiques qui permettent aux médiateurs inflammatoires circulants de pénétrer dans le cerveau. La seconde, neuronale, implique les nerfs dont les afférents sensoriels transmettent le signal inflammatoire détecté localement.
Le nerf vague utilise donc des récepteurs identifiés pour détecter une inflammation digestive ou pulmonaire. Des structures et réseaux cérébraux spécifiques perçoivent et intègrent ces messages humoraux et neuronaux et orchestrent une réponse régulatrice qui implique des éléments neuroendocriniens, neurovégétatifs et comportementaux. Ces interventions correctives sont contrôlées respectivement par l’hypothalamus et l’hypophyse, le système nerveux autonome et le système limbique.
L’activation neuroendocrinienne se caractérise par la libération de cortisol, la principale hormone du stress. La réponse autonome implique une activation combinée des systèmes sympathique et vagal, ce dernier induisant une réponse anti-inflammatoire locale. Les changements comportementaux affectent l’humeur, l’attention, le sommeil et l’appétit. L’objectif de la réponse globale est de contrôler l’inflammation afin de préserver l’intégrité corporelle ou l’homéostasie. Mais dans certaines circonstances, elle peut être inadaptée et entraîner des troubles immunologiques et/ou psychologiques.
Une infection grave connue sous le nom de sepsis est l’affection la plus courante capable d’induire cette stratégie de défense contre le stress inflammatoire. Le sepsis est la première cause de décès dans le monde et représente un défi majeur de santé publique. Ce qui aggrave les choses, c’est que le sepsis est également associé à des troubles psychologiques chroniques tels que l’anxiété, la dépression et le trouble de stress post-traumatique. Ces conditions augmentent considérablement le risque de suicide et ont un impact durable sur la vie personnelle, sociale et professionnelle des patients.
"Jusqu’à présent, aucun traitement préventif ne s’est avéré efficace, probablement en raison du manque de compréhension de la physiopathologie de ces troubles, notamment des réseaux neuronaux impliqués dans leur apparition", explique le professeur Tarek Sharshar, chef du service de neurologie à Sainte -Anne. .
Dans une étude expérimentale publiée dans la revue Brain , une équipe de scientifiques de l’Institut Pasteur (Laboratoire de Perception et Mémoire) et de médecins du Groupe du Centre Hospitalier Universitaire de Psychiatrie et Neurosciences de Paris (GHU) (Service de Réanimation Neurologique) ont utilisé des techniques pharmacogénétiques. identifier un circuit neuronal comprenant le noyau central de l’amygdale et le noyau du lit de la strie terminale. L’activation de ce circuit dans les premières heures du sepsis induit un comportement anxieux deux semaines après la disparition de l’infection. Ce comportement observé chez la souris imite le syndrome de stress post-traumatique observé chez les patients en convalescence après une septicémie.
"Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques du sepsis : on observe que l’administration d’un agent capable de prévenir l’hyperactivation de ce circuit réduit les risques de développer des troubles anxieux", explique le Professeur Pierre-Marie Lledo, de l’Institut Pasteur et du CNRS. On pense que cet effet est lié en partie à une activation réduite du centre d’intégration afférent vagal.
Cette étude est particulièrement intéressante car elle identifie à la fois un circuit dédié à l’anxiété post-septicémique et un potentiel traitement pharmacologique. Ce dernier sera bientôt testé dans un essai thérapeutique randomisé multicentrique. En révélant le lien entre neuroinflammation et troubles psychiatriques, cette recherche entre en résonance avec le contexte actuel de pandémie de COVID-19 et de COVID long.
Discussion
L’avancée majeure de cette étude concerne la validation préclinique d’une approche thérapeutique capable de tamponner le syndrome lié à l’anxiété post-infectieuse par l’administration préventive du médicament neuromodulateur LEV uniquement pendant la phase d’infection. Nos résultats ont montré qu’un traitement aigu avec LEV seul au cours des 48 heures suivant la CLP est suffisant pour atténuer les altérations comportementales à long terme chez la souris .
Étant donné que l’application du LEV dans des tranches de cerveau peut directement réduire la transmission synaptique induite par l’hyperactivation neuronale tout en préservant la transmission de base, et considérant que nous n’avons observé aucun effet anti-inflammatoire périphérique du LEV, nous pensons que, dans notre modèle, le site LEV’ Son action se situe principalement dans les circuits neuronaux. Ce médicament présente toutes les caractéristiques favorables pour être envisagé pour des essais sur l’homme (il est bien toléré, facile à administrer et à surveiller, et il est économique).
De même, plusieurs médicaments proposés pour le SSPT sont prescrits aux survivants du SSPT, notamment les β-bloquants, les agonistes des récepteurs α2-adrénergiques, les corticostéroïdes ou la kétamine, mais le bénéfice clinique de ces médicaments pour la prévention du SSPT reste très controversé. Étonnamment, l’EEG et les changements neurophysiologiques induits par le sepsis n’ont jamais été une cible thérapeutique dans les études expérimentales ou les essais cliniques jusqu’à présent, alors qu’une large gamme de médicaments antiépileptiques est disponible.
