Silenziare i circuiti dell’amigdala durante la sepsi previene lo sviluppo di comportamenti legati all’ansia Riepilogo La sepsi è una condizione pericolosa per la vita indotta da una risposta disregolata dell’ospite a una grave infezione. La sindrome post-sepsi comprende disturbi psichiatrici a lungo termine, come ansia persistente e disturbo da stress post-traumatico, i cui meccanismi neurobiologici rimangono sconosciuti. Utilizzando un modello murino di sepsi di base, mostriamo che i topi che si sono ripresi dalla sepsi hanno sviluppato comportamenti ancora più legati all’ansia associati a un ricordo esagerato della paura. Nel cervello, la sepsi ha indotto un’attivazione patologica acuta di una specifica popolazione neuronale del nucleo centrale dell’amigdala , che proietta al nucleo del letto ventrale della stria terminale. Utilizzando circuiti genetici-virali e imaging del calcio in vivo, abbiamo osservato che la sepsi induce cambiamenti persistenti nella matrice di connettività e nella reattività di questi neuroni centrali dell’amigdala che proiettano al nucleo del letto ventrale. la stria terminale. Il silenziamento transitorio e mirato di questa sottopopolazione solo durante la fase acuta della sepsi con un approccio farmacogenetico virale, o con il farmaco antiepilettico e neuroprotettivo levetiracetam, ha prevenuto il successivo sviluppo di comportamenti ansiosi. L’inibizione specifica dei circuiti cerebrali dell’ansia e della paura durante la fase acuta della sepsi costituisce un approccio preventivo per evitare esiti psichiatrici post-infezione. |
Commenti
Il cervello è in grado di rilevare e regolare l’infiammazione sistemica o localizzata attraverso l’uso di due vie di comunicazione. Il primo, umorale, si avvale di specifiche strutture cerebrali che consentono ai mediatori infiammatori circolanti di entrare nel cervello. Il secondo, neurale, coinvolge i nervi le cui afferenze sensoriali trasmettono il segnale infiammatorio rilevato localmente.
Pertanto, il nervo vago utilizza recettori identificati per rilevare l’infiammazione dell’apparato digerente o polmonare. Specifiche strutture e reti cerebrali percepiscono e integrano questi messaggi umorali e neurali e orchestrano una risposta regolatoria che coinvolge elementi neuroendocrini, neurovegetativi e comportamentali. Questi interventi correttivi sono controllati rispettivamente dall’ipotalamo e dall’ipofisi, dal sistema nervoso autonomo e dal sistema limbico.
L’attivazione neuroendocrina è caratterizzata dal rilascio di cortisolo, il principale ormone dello stress. La risposta autonomica comporta l’attivazione combinata dei sistemi simpatico e vagale e si ritiene che quest’ultimo induca una risposta antinfiammatoria locale. I cambiamenti comportamentali influenzano l’umore, l’attenzione, il sonno e l’appetito. L’obiettivo della risposta complessiva è controllare l’infiammazione per preservare l’integrità del corpo o l’omeostasi. Ma in alcune circostanze può essere disadattivo e portare a disturbi immunologici e/o psicologici.
Una grave infezione nota come sepsi è la condizione più comune in grado di indurre questa strategia di difesa contro lo stress infiammatorio. La sepsi è la principale causa di morte nel mondo e rappresenta una grave sfida per la salute pubblica. Ciò che peggiora le cose è che la sepsi è anche associata a disturbi psicologici cronici come ansia, depressione e disturbo da stress post-traumatico. Queste condizioni aumentano significativamente il rischio di suicidio e hanno un impatto duraturo sulla vita personale, sociale e professionale dei pazienti.
"Finora nessun trattamento preventivo si è dimostrato efficace, probabilmente a causa della mancata comprensione della fisiopatologia di questi disturbi, in particolare delle reti neurali coinvolte nella loro comparsa", spiega il professor Tarek Sharshar, direttore del Dipartimento di Neurologia della Sainte -Anna. .
In uno studio sperimentale pubblicato sulla rivista Brain , un team di scienziati dell’Institut Pasteur (Laboratorio della percezione e della memoria) e medici del Gruppo dell’Ospedale universitario di psichiatria e neuroscienze (GHU) (Dipartimento di rianimazione neurologica) di Parigi hanno utilizzato tecniche di farmacogenetica identificare un circuito neurale comprendente il nucleo centrale dell’amigdala e il nucleo del letto della stria terminale. L’attivazione di questo circuito nelle prime ore di sepsi induce un comportamento ansioso due settimane dopo la scomparsa dell’infezione. Questo comportamento osservato nei topi imita il disturbo da stress post-traumatico osservato nei pazienti che si stanno riprendendo dalla sepsi.
"Questa scoperta apre la strada a nuove strategie terapeutiche per la sepsi: osserviamo che la somministrazione di un agente in grado di prevenire l’iperattivazione di questo circuito riduce i rischi di sviluppare disturbi d’ansia", spiega il professor Pierre-Marie Lledo, Institut Pasteur e CNRS. Si ritiene che questo effetto sia correlato in parte alla ridotta attivazione del centro di integrazione afferente vagale.
Questo studio è di particolare interesse perché individua sia un circuito dedicato per l’ansia post-sepsi sia un potenziale trattamento farmacologico. Quest’ultimo sarà presto testato in uno studio terapeutico multicentrico randomizzato. Rivelando il legame tra neuroinfiammazione e disturbi psichiatrici, questa ricerca è in sintonia con l’attuale contesto della pandemia di COVID-19 e del lungo periodo di COVID.
Discussione
Il principale progresso di questo studio riguarda la validazione preclinica di un approccio terapeutico in grado di tamponare la sindrome ansiosa post-infettiva mediante la somministrazione preventiva del farmaco neuromodulatore LEV solo durante la fase dell’infezione. I nostri risultati hanno mostrato che il trattamento acuto con il solo LEV durante le prime 48 ore dopo il CLP è sufficiente per alleviare le alterazioni comportamentali a lungo termine nei topi .
Dato che l’applicazione di LEV in fettine di cervello può ridurre direttamente la trasmissione sinaptica indotta dall’iperattivazione neuronale preservando la trasmissione di base, e considerando che non abbiamo osservato alcun effetto antinfiammatorio periferico del LEV, riteniamo che, nel nostro modello, il sito LEV’ La sua azione è principalmente nei circuiti neurali. Questo farmaco ha tutte le caratteristiche favorevoli per essere preso in considerazione per la sperimentazione umana (è ben tollerato, facile da somministrare e monitorare, ed è economico).
Allo stesso modo, diversi farmaci proposti per il disturbo da stress post-traumatico vengono prescritti ai sopravvissuti alla sepsi, inclusi β-bloccanti, agonisti dei recettori α2-adrenergici, corticosteroidi o ketamina, ma il beneficio clinico di questi farmaci per la prevenzione del disturbo da stress post-traumatico post-sepsi rimane altamente controverso. Sorprendentemente, l’EEG indotto dalla sepsi e i cambiamenti neurofisiologici non sono mai stati un obiettivo terapeutico in studi sperimentali o studi clinici fino ad ora, mentre è disponibile un’ampia gamma di farmaci antiepilettici.
