| Introduction et classification de la rétinopathie du prématuré |
La rétinopathie du prématuré (ROP) est une cause mondiale majeure de cécité traitable chez les prématurés.1
La ROP est une maladie de vascularisation anormale de la rétine pouvant provoquer un décollement de la rétine et une déficience visuelle grave, voire la cécité. D’autres complications oculaires possibles de la ROP et de la prématurité comprennent le glaucome, le strabisme, la myopie et l’amblyopie. Cet article de synthèse vise à résumer les développements récents dans la connaissance, la recherche et la gestion de la ROP, dans une perspective globale.
Depuis 1984, la Classification internationale de la ROP représente le système de classification standardisé basé sur l’emplacement, les caractéristiques morphologiques et la gravité de la maladie de la ROP active et cicatricielle. En 2021, la troisième version de la Classification internationale de la rétinopathie de la prématurité (ICRP) a été publiée et comprenait une imagerie ophtalmique innovante supplémentaire et des recherches approfondies sur la ROP.2
Le principe unificateur de ce système de classification est le suivant : plus la maladie est postérieure et plus la quantité de tissu vasculaire rétinien impliqué est importante, plus la maladie est grave. »2 La ROP est classée en 4 zones ou localisations, 5 stades de gravité et la présence de la maladie plus un biomarqueur vasculaire rétinien postérieur d’une maladie grave qui justifie souvent un traitement.3
La ROP agressive (ROP-A) se caractérise par une néovascularisation anormale d’apparition rapide et une maladie plus grave et ne progresse pas nécessairement à travers les étapes typiques de la ROP. Le terme ROP postérieure pré-agressive a été récemment modifié dans la troisième édition du CIROP, reconnaissant le fait que la ROP postérieure peut s’étendre au-delà de la rétine postérieure.2 Il y a eu 8 clarifications ou ajouts au CIROP préexistant, qui sont résumés dans le Tableau 1.
Le premier essai clinique randomisé majeur pour le traitement de la ROP a été publié en 1988 par le groupe Cooperative Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity (CRYO-ROP).4
La prise en charge actuelle de la ROP aiguë est guidée par l’essai randomisé sur le traitement précoce de la rétinopathie de la prématurité (ETROP), publié en 2003, qui a établi les caractéristiques de la maladie de type 1 et de type 2 (Tableau 2).4,6 recommande un traitement par photocoagulation au laser. dans la rétine avasculaire ou le facteur de croissance endothélial antivasculaire (VEGF) intravitréen dans les 48 à 72 heures pour la ROP de type 1 afin de prévenir une néovascularisation anormale supplémentaire et un décollement de la rétine, tandis que la ROP de type 2 nécessite une surveillance étroite.5 Chez les bébés présentant une ROP cicatricielle ou aux stades 4 et 5, une prise en charge chirurgicale avec flambage scléral et/ou vitrectomie par la pars plana peut être indiquée.7,8
| Pathogenèse de la ROP |
Dans le développement vasculaire rétinien normal, la vasculogenèse commence dans la tête du nerf optique vers 12 semaines de gestation et se poursuit du centre vers la périphérie, jusqu’à au moins 22 semaines de gestation.9 Après cette période, de nouveaux vaisseaux forment des cellules sanguines par angiogenèse sous l’action primaire. influence du VEGF. Le développement vasculaire complet de la rétine périphérique se produit entre 40 et 44 semaines d’âge postmenstruel (PMA). Par conséquent, chez les nourrissons nés prématurément et à des âges gestationnels (AG) extrêmement bas, le développement vasculaire est interrompu à un moment vulnérable.
L’hypothèse en deux phases de la pathogenèse de la ROP est importante pour comprendre la détection et la stadification des soins de la ROP et de l’USIN par le pédiatre, ainsi que la justification, le calendrier et le choix du traitement déterminés par l’ophtalmologiste. . Au cours de la phase I, immédiatement après la naissance, il existe un retard de vascularisation rétinienne physiologique, une vaso-atténuation et une oblitération qui seraient liées à des facteurs de stress physiologiques néonatals prématurés, à une hyperoxie extra-utérine et à de faibles niveaux de facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF). -1), et expression retardée du récepteur VEGF 2.10
En phase II, environ 4 à 8 semaines après la naissance, on observe une prolifération anormale des cellules vasculaires rétiniennes et une néovascularisation de la rétine et du corps vitré, stimulées par une augmentation des taux locaux de VEGF provenant de la rétine avasculaire périphérique. en réponse à l’hypoxie locale due à une demande métabolique cellulaire active.11–16 Les pédiatres jouent un rôle fondamental dans les soins systémiques liés aux niveaux cibles d’oxygène pendant la phase initiale de réanimation et les premières semaines de vie (phase 1) et pendant les périodes de croissance à l’USIN (phase 2).
L’hypoxie rétinienne de la rétine avasculaire périphérique dans la ROP est le principal stimulus biochimique qui conduit à la production de facteurs inductibles par l’hypoxie, qui activent ensuite la production de gènes angiogéniques codant pour des protéines telles que l’érythropoïétine, l’angiopoïétine 2 et le VEGF.17,18 Le VEGF est un facteur de croissance de survie vasculaire dominant à la fois dans le développement vasculaire rétinien physiologique et dans la néovascularisation pathologique de la ROP.
| Facteurs de risque et prévention de la ROP |
De nombreux facteurs de risque de ROP ont été identifiés, notamment des facteurs maternels, prénatals et périnatals, démographiques, médicaux, nutritionnels et génétiques.19
Les plus reconnus sont un faible poids à la naissance (BW), un GA inférieur20 et des niveaux d’oxygène élevés et fluctuants à la naissance et pendant la période néonatale.16,21–23 Plus le poids corporel et l’AG sont faibles, plus le risque de ROP sévère est élevé. L’hypoxie intermittente (SpO2 <80 % pendant 1 min ou plus) et les fluctuations des niveaux d’oxygène pendant la période néonatale ont également été identifiées comme facteurs de risque de ROP.21,23,24
Le maintien d’une saturation adéquate en oxygène a été l’un des piliers de la prévention de la ROP à l’USIN. La réanimation utilisant 100 % d’oxygène peut entraîner une exposition à une hyperoxie précoce, contribuant au risque de ROP.25 Cinq essais contrôlés randomisés avec des protocoles similaires ont été inclus dans la méta-analyse prospective de l’oxygène néonatal (NeoPROM).26 Cette méta-analyse des patients agrégés les données ont montré que les nouveau-nés affectés au groupe à faible saturation en oxygène (85 % à 89 %), par rapport à ceux affectés au groupe à saturation élevée en oxygène (91 % à 95 %), présentaient une incidence plus faible de ROP sévère (risque relatif [RR] 0,72 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,61 à 0,85]), mais un risque accru de décès entre 18 et 24 mois d’âge corrigé (RR 1,16 [IC à 95 % : 1,03 à 1,31]). Une autre méta-analyse de 2020 est parvenue à des conclusions similaires.27
Une méta-analyse des données individuelles des patients des essais NeoPROM a démontré qu’il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans le critère de jugement principal, à savoir le décès ou l’invalidité majeure, entre les groupes à saturation en oxygène inférieure et élevée (RR 1,04 [IC à 95 % 0,98-1,09] ). Semblable à la méta-analyse des données globales, dans le groupe à faible saturation en oxygène, la mortalité était plus élevée (RR, 1,17 [IC à 95 % : 1,04-1,31]) tandis que le traitement pour la ROP était administré à un moins grand nombre de nourrissons (RR, 0,74 [IC à 95 %] , 0,63 à 0,86]).28
Il semble donc y avoir une tension entre une ROP sévère et la mortalité, les tentatives visant à réduire l’une au détriment de l’autre. Les lignes directrices de l’Institut national britannique pour la santé et l’excellence clinique (NICE) recommandent une saturation cible en oxygène de 91 % à 95 % chez les bébés prématurés nés à moins de 32 semaines de gestation.29
Dans une revue systématique des recommandations concernant les objectifs de saturation en oxygène chez les nourrissons prématurés, Tarnow-Mordi et Kirby ont constaté que la majorité des revues systématiques, des déclarations consensuelles, des commentaires et un rapport clinique de l’American Academy of Pediatrics étaient en faveur d’un objectif de saturation. d’environ 90 % à 95 %.30 Ils ont également rapporté que cinq revues systématiques ont montré que des objectifs de saturation en oxygène plus faibles augmentaient la mortalité, mais pas le résultat composite du décès ou de l’invalidité.30
La compréhension récente des 2 phases de la ROP suggère que la prévention de l’hyperoxie pendant la réanimation et jusqu’à 30 à 32 semaines d’EPM diminue le risque de ROP, tandis que la prévention de l’hypoxie au-delà de 32 semaines d’EPM réduit le risque de décès. Les données de certaines études de cohorte rétrospectives sur une augmentation progressive ou biphasique des objectifs de saturation en oxygène pour aborder les 2 phases de la ROP ont rapporté de meilleurs résultats pour la ROP sévère et la mortalité par rapport à un objectif uniforme. .31-33
À la connaissance des auteurs, il n’existe aucun essai contrôlé randomisé comparant des cibles d’oxygène graduées avec des cibles d’oxygène uniformes de 90 à 95 %. Les objectifs progressifs nécessiteraient une éducation et une formation importantes des agents de santé de première ligne, ce qui constituerait un défi dans n’importe quel contexte, et encore moins dans les pays en développement. Comme les études de cohortes rétrospectives sont sujettes à divers biais, la recommandation actuelle d’un objectif uniforme de 90 % à 95 % reste la norme de soins.
Il a été démontré que les corticostéroïdes prénatals réduisent le risque de ROP. Une étude de cohorte prospective réalisée par Travers et al. ont démontré que les enfants nés entre 23 et 30 semaines de gestation et exposés à des corticostéroïdes prénatals présentaient un taux plus faible de ROP sévère.34 L’American College of Obstetricians and Gynecologists recommande d’administrer un traitement prénatal de corticostéroïdes aux femmes ayant 24 à 35 semaines d’AG si elles présentent un risque élevé d’accouchement prématuré au cours des 7 prochains jours.35 De plus, un cadre sur le lieu de soins dans l’USIN a été suggéré pour réduire le risque de ROP en abordant le contrôle de la douleur, la gestion de l’oxygène, la prévention des infections, la nutrition, le contrôle de la température. et des mesures de soins de soutien.36
L’hyperglycémie a également été suggérée comme un facteur de risque indépendant potentiel pour le développement d’ une ROP sévère.37 Il a été démontré que l’optimisation de la nutrition parentérale réduit le risque de tout niveau de ROP.38 Le risque de ROP sévère peut être réduit avec la vitamine E et l’inositol. et l’allaitement maternel, mais cela n’a été démontré que dans des études observationnelles.38
| Changements globaux et modèles de changement dans l’incidence de la ROP |
Il a été estimé que 184 700 (169 600 à 214 500) nourrissons prématurés ont développé un stade quelconque de ROP dans le monde en 2010, dont environ 10,7 % présentaient une déficience visuelle sévère.1 Les deux tiers provenaient de pays à revenu intermédiaire. La cécité liée à la ROP peut être associée au taux de mortalité infantile (TMI) d’un pays.
Les pays présentant des niveaux intermédiaires de TMI ont signalé l’incidence la plus élevée de ROP.1,39 La tendance épidémiologique mondiale de la ROP au cours des deux dernières décennies a été variable selon les pays à revenu élevé, intermédiaire supérieur et intermédiaire inférieur (HIC, PIMA et PIMB, respectivement). Il existe peu de données sur les pays à faible revenu où les taux de survie des plus jeunes bébés sont très faibles.
Dans une enquête mondiale sur les politiques de dépistage de la ROP, aucune donnée n’a été reçue de 49 pays.40 Parmi les répondants, 14 pays (principalement des PRFI) n’avaient aucun programme de dépistage de la ROP.40 Il existe une « troisième épidémie » en cours de ROP-A dans les PRFI du monde entier. dans le monde, représentant jusqu’à 30 % de tous les cas de ROP de type 1.41–43
La troisième vague actuelle de ROP en Afrique subsaharienne a été récemment reconnue et signalée.44,45 Grâce à l’amélioration des soins infirmiers, les taux de mortalité néonatale en Afrique subsaharienne ont diminué de 40 % depuis 1990.44 L’Afrique subsaharienne représentant 28 % des naissances prématurées dans le monde46, à mesure que les soins néonatals se développent et que les taux de mortalité diminuent, un plus grand nombre de ces prématurés survivants risquent de développer une ROP grave. Les pays d’Afrique subsaharienne connaîtront probablement une proportion plus élevée de cécité ROP au fil du temps.47
Dans une enquête récente menée auprès d’ophtalmologistes et de néonatologistes en Afrique subsaharienne, bien que le nombre médian de nourrissons recevant un supplément d’oxygène par service néonatal soit de 15, le nombre médian de mélangeurs d’oxygène par unité était de 0,48.
La plupart des unités manquaient d’oxygène mural et de conduites d’air nécessaires aux mélangeurs d’oxygène, ce qui faisait que la majorité des nouveau-nés recevaient une oxygénation non régulée, ce qui peut expliquer l’incidence accrue de ROP sévère. L’intervention la plus importante pour réduire l’incidence de la ROP dans ces pays consiste à contrôler la réglementation de l’administration d’oxygène. De nombreux pays ont connu une épidémie de ROP avant d’instaurer la surveillance et la réglementation de l’oxygène.49
Un système automatisé pour aider à la régulation du mélangeur d’oxygène basé sur la lecture de l’oxymétrie numérique en temps réel n’est pas encore disponible dans le commerce. Une meilleure gestion de l’approvisionnement en oxygène pourrait réduire la morbidité causée par la ROP chez les prématurés en Afrique subsaharienne, aux États-Unis et dans le monde.
| Dépistage ROP |
Les programmes de dépistage de la ROP utilisent des critères fondés sur des données probantes pour identifier les nourrissons prématurés qui risquent de souffrir d’une ROP grave et d’une perte de vision ou d’une cécité ultérieure s’ils ne sont pas traités rapidement.50 Les néonatologistes jouent un rôle essentiel dans le dépistage des nourrissons prématurés. et dans l’identification des enfants qui auront besoin d’un examen ophtalmologique en fonction de leur poids à la naissance, de leur âge gestationnel ou de leur évolution clinique néonatale instable. Actuellement, les lignes directrices en matière de dépistage de la ROP chez les prématurés varient d’un pays à l’autre, notamment entre les pays développés et les pays en développement.
Une fois le nourrisson évalué, on observe que la rétine évalue la gravité de la ROP, une étape souvent appelée examen de « dépistage ».
Cet examen de « dépistage » rétinien réalisé par l’ophtalmologiste vise à identifier une ROP suffisamment grave pour nécessiter un traitement. Les lignes directrices de suivi du ROP de l’American Academy of Pediatrics sont présentées dans le tableau 2.
Les examens de dépistage oculaire peuvent généralement être réalisés lorsque : la vascularisation de la rétine est complète1 ; il existe une vascularisation de la zone III sans ROP préalable en zone I ou II ; pas de ROP de type I ou pire à 45 semaines d’EPM ; ou il y a une régression de la ROP dans la zone III sans tissu vasculaire anormal susceptible d’être réactivé dans la zone II ou III.51 Les nourrissons qui ont été traités pour la ROP nécessitent des examens de la vue tout au long de leur vie, en particulier au cours des 5 premières années de leur vie.52–54 Réactivation de la ROP est plus fréquente après un traitement par des médicaments anti-VEGF, c’est pourquoi une coordination méticuleuse des examens de la vue en cours après un traitement anti-VEGF est essentielle pour identifier et gérer la ROP cicatricielle et un éventuel décollement de la rétine. avec perte de vision.2,55–59
Les examens de dépistage constituent une ressource intensive et stressante pour le nourrisson. L’examen oculaire à la recherche de ROP peut provoquer des douleurs et une bradycardie.60,61 De plus, la phényléphrine et le cyclogyl utilisés pour la dilatation du fond d’œil peuvent entraîner une tachycardie et une hypertension systémique, ainsi qu’une intolérance alimentaire, respectivement, chez les prématurés.62 Des mesures doivent être prises pour permettre une examens rétiniens programmés pour les nouveau-nés à l’USIN.62
Des efforts de recherche importants ont été déployés pour développer des algorithmes de dépistage ROP fondés sur des données probantes, innovants et dotés d’une spécificité plus élevée.63 Bien que les critères de dépistage actuels aient une sensibilité élevée, la spécificité plus faible conduit à un rapport dépistage/détection élevé. Dans une étude de cohorte rétrospective portant sur 29 hôpitaux aux États-Unis et au Canada, seuls 12,5 % des nourrissons évalués ont développé une ROP sévère.64
SCREENROP, une étude canadienne à l’échelle nationale qui a analysé 32 prédicteurs potentiels et plusieurs modèles de prédiction à l’aide d’une cohorte de près de 5 000 nourrissons prématurés provenant de toutes les unités néonatales tertiaires du Canada,65 a révélé que seuls les nourrissons ayant un poids corporel < 1 200 g ou un AG < 30 semaines être dépistés pour capturer ceux nécessitant un traitement ROP, bien que les directives de dépistage actuelles dans ce pays incluent les nourrissons de poids corporel <1 251 g ou d’AG <31 semaines.
Déterminer des lignes directrices de dépistage avec une spécificité et une sensibilité élevées prend beaucoup de temps et d’efforts dans le monde entier afin de limiter le nombre de nourrissons nécessitant un dépistage de la ROP, tout en garantissant que les nourrissons les plus à risque de nécessiter un traitement ne soient pas oubliés. Comme mentionné ci-dessus, les nourrissons les plus à risque de ROP grave et de perte de vision varient d’un pays à l’autre, en particulier parmi les pays à revenu élevé, intermédiaire ou faible.
Les efforts de recherche visant à affiner les lignes directrices en matière de dépistage ont été innovants et ont contribué à la compréhension et à la connaissance de la ROP. En 2006, Lofqvist et al. a publié le modèle de poids néonatal, de facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF-1) et de rétinopathie de la prématurité (WINROP).66 L’algorithme de dépistage WINROP utilisait des mesures du poids postnatal et des taux sériques d’IGF. -1 pour surveiller le risque de développement de ROP.
Il a été postulé que la mise en œuvre de WINROP éliminerait le dépistage chez 20 % des nourrissons.66 Dans WINROP2, Hellstrom et al. a modifié l’étude WINROP pour exclure les taux sériques d’IGF-1 et a utilisé le gain de poids postnatal comme indicateur de la diminution du stress chez les nourrissons.67 Plusieurs études de validation de WINROP dans divers pays ont montré que sa sensibilité présentait peu de variabilité. (84,7 % à 100 %) et une plus grande variabilité de la spécificité (23,9 % à 89 %).68–74 Bien que WINROP ait été initialement un outil utile, aidant à identifier jusqu’à 25 % des cas d’arrêt précoce du dépistage,75 plus récemment avec l’augmentation de la saturation cible en oxygène des nourrissons, a perdu sa capacité à prédire quels enfants développeront une ROP sévère.76
Parmi les autres modèles prédictifs de ROP qui incluent une mesure de la prise de poids postnatale, citons le modèle ROP de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie (HNF)77 et le modèle plus récent de croissance postnatale et de rétinopathie de la prématurité (G-ROP).78 Contrairement au modèle ROP de l’UFH , le modèle G-ROP a montré une sensibilité de 100 % dans les études de validation en termes d’identification de tous les nourrissons qui développent une ROP de type 1.
| Paradigmes de traitement |
Les objectifs du traitement ROP comprennent à la fois la prévention de la perte de vision ou de la cécité et la préservation de l’architecture rétinienne.
Le traitement de la ROP par chirurgie ablative rétinienne avasculaire périphérique est utilisé depuis de nombreuses décennies. La photocoagulation au laser a été introduite au début des années 1990 et des études ont montré qu’elle était supérieure à la cryothérapie.79 Les comparaisons des résultats après la cryothérapie par rapport au traitement au laser ont révélé un pourcentage plus élevé de mauvais résultats structurels et fonctionnels, une fréquence plus élevée d’erreurs de réfraction, en particulier de myopie, et d’erreurs systémiques. complications liées à la cryothérapie.52,80,81 Actuellement, la thérapie au laser est considérée par beaucoup comme la norme de soins, avec un taux de régression de la ROP d’environ 90 %.82,83
Le traitement au laser est effectué sous anesthésie avec une sédation locale, générale ou consciente, et un schéma presque confluent de brûlures au laser est délivré par ophtalmoscopie laser indirecte à la rétine avasculaire périphérique.84 Certains auteurs suggèrent également un traitement en cas de louchement des yeux et avant celui-ci. les yeux qui ne reculent pas malgré le traitement au laser conventionnel.85,86
Les lignes directrices britanniques pour le ROP87 recommandent que des ophtalmologistes experts effectuent régulièrement le traitement88,89 afin de réduire le nombre de retraitements. À cette fin, dans les régions où le transport du nourrisson est pratique, la centralisation du traitement est préférable, comme cela se produit au Danemark90 et aux Pays-Bas.91
Avec une photocoagulation laser adéquate, la rétine périphérique est détruite, réduisant ainsi le risque d’angiogenèse supplémentaire et de récidive de la maladie. Il s’agit d’un avantage majeur, réduisant le suivi à long terme lorsque les nourrissons sont plus combatifs face aux examens de la rétine et qu’il est difficile d’assurer un suivi ambulatoire. Cependant, la thérapie au laser présente certains inconvénients et complications, tels que la cataracte, l’ischémie du segment antérieur et le glaucome.92–94 Malgré le traitement au laser, la ROP peut rarement évoluer vers un décollement de rétine (stade 4 ou 5). ).95
La thérapie pharmacologique permet à la fois de prévenir la perte de vision et de préserver la rétine et peut faciliter le développement vasculaire physiologique de la rétine après le traitement.96
L’expression rétinienne du VEGF est étroitement liée au développement vasculaire rétinien, par conséquent l’utilisation de thérapies intravitréennes anti-VEGF peut être l’option thérapeutique privilégiée pour le type I et la ROP agressive. L’efficacité, la sélection et la posologie des médicaments, ainsi que les complications potentielles à court et à long terme, ont fait l’objet d’études approfondies au cours des 15 dernières années.
Quatre médicaments anti-VEGF intravitréens ont été utilisés pour le traitement de la ROP : le bevacizumab, le ranibizumab, l’aflibercept et le conbercept.
La plupart de ces médicaments sont utilisés « hors AMM » en Amérique du Nord et ne sont pas approuvés par la FDA comme indication pour le traitement ROP, bien que le ranibizumab ait récemment été approuvé par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et Santé Canada.
Le bevacizumab est le médicament le plus largement utilisé pour le traitement de la ROP. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé qui bloque toutes les isoformes du VEGF.97 Il a été largement adopté pour les thérapies rétiniennes chez les adultes et les maladies rétiniennes pédiatriques, y compris la ROP. C’est le médicament ROP le plus rentable et il a une longue demi-vie systémique de 20 jours.98 Cependant, il supprime le VEGF systémique pendant 8 à 12 semaines, une période nettement plus longue que les 3 jours du ranibizumab.99 –102
Le bevacizumab intravitréen (IVB) a été le premier médicament à démontrer son innocuité et son efficacité à court terme dans la zone I et la zone postérieure II ROP. À la dose de 0,625 mg, l’étude Bevacizumab Eliminates Angiogenic Threat (BEAT)-ROP a rapporté moins de réactivations de ROP de stade 3 avec IVB (4 %) qu’avec laser (22 %) pour la zone I ROP.103 Une méta-analyse récente de Wang et Zhang ont inclus 17 études (13 non randomisées) comparant le laser, le bevacizumab et le ranibizumab pour le type I et la ROP agressive.104 Les auteurs ont signalé une efficacité et des taux de retraitement similaires pour les deux thérapies, mais une incidence plus élevée de complications et de myopie associées au laser. (rapport de cotes [OR] : 0,38 ; IC à 95 % : 0,19-0,75 ; P = 0,005).104
Le ranibizumab intravitréen (IVR) s’est révélé aussi efficace que le laser dans la régression de la ROP de type I dans 2 essais cliniques randomisés majeurs. La première était l’étude « CARE-ROP » de 2018 qui comparait le RIV au laser à des doses de 0,2 mg et 0,12 mg dans la régression de la ROP de type I, avec une vascularisation intrarétinienne physiologique supérieure dans le groupe à dose plus faible.
Les taux systémiques de VEGF n’ont pas été modifiés de manière significative par rapport à la valeur initiale avec l’une ou l’autre dose 2 semaines après le traitement.96 En 2019, l’essai clinique « Ranibizumab Compare to Laser Therapy for the Treatment of Prematurely Born Infants with Retinopathy of Prematurity » a rapporté l’efficacité du RIV à des doses intravitréennes. de 0,1 mg et 0,2 mg par rapport au laser.96 La dose de 0,2 mg de RIV était supérieure à la thérapie au laser avec moins de résultats oculaires défavorables au cours des 24 premières semaines et 2 ans après le traitement.96 Les données de sécurité à long terme de cet essai seront rapportées dans une étude de prolongation de 5 ans.105
L’aflibercept intravitréen (AIV) est bien établi dans le traitement des maladies rétinovasculaires chez l’adulte mais est moins couramment utilisé pour le traitement de la ROP. En 2019, une comparaison de l’AIV avec le RIV pour le traitement de la ROP a rapporté une réactivation chez 48,1 % du groupe RIV et 13,9 % du groupe AIV, avec une période de suivi d’un an.106
Il y avait une différence statistiquement significative entre chaque groupe pour le temps de réactivation (plus court pour le RIV) et le temps de vascularisation de la rétine avasculaire périphérique (plus long pour l’AIV). Bien que les deux médicaments soient efficaces pour le traitement de la ROP, l’AIV était associé à une réactivation moins fréquente et plus tardive de la maladie. Vural et coll. ont signalé une régression de la maladie dans 94,4 % des cas dans la semaine suivant le traitement par AIV et une réactivation tardive dans 19,4 % des cas.107
L’utilisation de l’AIV dans la ROP n’est pas aussi courante que celle du BIV ou du RIV, mais est actuellement étudiée dans 2 essais cliniques randomisés multicentriques, NCT04004208 : Aflibercept for Retinopathy of Prematurity - Intravitreal Injection versus Laser Therapy (FIREFLYE) et NCT04101721 : Study to Évaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de l’aflibercept intravitréen par rapport à la photocoagulation au laser chez les patients atteints de rétinopathie prématurée (BUTTERFLEYE).
| Posologie des médicaments anti-VEGF |
La dose de chaque médicament est essentielle dans l’équilibre délicat de la réponse thérapeutique, favorisant le développement vasculaire rétinien physiologique et minimisant la toxicité locale et systémique pour le nourrisson.24 La réponse dose-dépendante de l’anti-VEGF à la vascularisation et à la revascularisation rétiniennes normales a été démontrée sur des modèles animaux.
Chez les prématurés, des études de réduction des doses utilisant le BIV ont montré que des doses plus faibles peuvent être tout aussi efficaces, mais que le taux de nourrissons nécessitant un traitement pour la réactivation de la maladie est plus élevé.108-111
Des doses plus faibles peuvent entraîner une suppression moins systémique du VEGF, ce qui serait important pour la sécurité à long terme de ces nourrissons vulnérables encore en cours d’organogenèse ; cependant, cela n’a pas encore été rapporté.112 Des études d’angiographies rétiniennes à la fluorescéine post-injection ont démontré des caractéristiques vasculaires rétiniennes anormales non observées après le laser dans la ROP, qui peuvent être attribuées à la toxicité locale du médicament. .113,114 Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur la dose intravitréenne la plus appropriée.
| Enquête sur la sécurité à long terme et le retard neurodéveloppemental après un traitement anti-VEGF |
Le VEGF est un facteur angiogénique important dans le développement de nombreux organes chez le prématuré. Par conséquent, l’utilisation de médicaments anti-VEGF doit être soigneusement étudiée pour détecter d’éventuels effets indésirables à long terme d’une exposition systémique au cours de cette période de développement vulnérable.115
Le profil pharmacocinétique préféré d’un médicament intravitréen pour le traitement de la ROP ne nécessite qu’une seule injection ; avoir une efficacité maximale avec la régression de la néovascularisation intrarétinienne et vitréenne ; faciliter le développement vasculaire rétinien physiologique vers la périphérie rétinienne ; être peu absorbé dans la circulation systémique et entraîner des modifications insignifiantes des taux sériques basaux de VEGF du prématuré, protégeant ainsi les organes qui ont besoin de VEGF pendant la période périnatale.
Des études récentes ont signalé soit un risque accru, soit aucun risque accru de retard du développement neurologique secondaire à l’utilisation de médicaments anti-VEGF intravitréens pour le traitement de la ROP.116–122 La question de savoir si la suppression des taux systémiques de VEGF chez ces nourrissons contribue au développement neurologique. Il est très difficile de répondre à ce retard puisque l’extrême prématurité elle-même est l’un des plus grands facteurs de risque de retard du développement neurologique.118,123,124
La plupart des études dans la littérature sont rétrospectives, cependant, très récemment, l’étude Rainbow Extension a publié la première évaluation prospective des résultats neurodéveloppementaux et ophtalmiques 2 ans après le traitement. Cette étude d’extension n’a révélé aucune différence dans les résultats neurodéveloppementaux entre les 3 groupes de traitement. Davantage d’essais cliniques randomisés devraient évaluer les performances neurodéveloppementales à long terme des thérapies anti-VEGF.108,125
| Télémédecine en ROP |
Bien que les spécialistes de la ROP soient peu nombreux, les améliorations de l’imagerie numérique à grand champ de la rétine ont donné aux nourrissons la possibilité de subir une stadification et une accessibilité accrue aux soins de la ROP. Les images capturées peuvent être transférées, lues, rapportées et archivées électroniquement à des fins cliniques, médico-légales et de recherche.126-128
Tele-ROP permet aux médecins ou au personnel non médical formé de capturer des images de nourrissons « à risque » de ROP et de les évaluer sur place ou de les transmettre sur une plateforme numérique sécurisée pour une lecture à distance par un spécialiste de la ROP dans un délai donné. 126 Le véritable potentiel de cette technologie serait réalisé si les images de bébés provenant de milieux à faibles ressources étaient renvoyées avec un rapport crédible dans les plus brefs délais.
Les équipes dirigées par un pédiatre ou un néonatologiste peuvent contribuer à élargir ou à créer de nouveaux programmes.129 Ce modèle propose l’utilisation d’une imagerie par caméra à faible coût guidée à distance par un spécialiste de la ROP. La disponibilité récente de caméras ROP portables et abordables pourrait bientôt faciliter l’adoption et la diffusion d’un tel modèle.130 Enfin, les progrès réalisés dans l’analyse logicielle automatisée de la maladie ROP intégrée dans une plateforme télé-ROP pourraient aider à classer la maladie. processus de décision et de classement, augmentant ainsi le nombre de bébés pouvant être dépistés et classés dans la communauté.131
| Intelligence artificielle et ROP |
L’analyse automatisée des images et les systèmes d’apprentissage profond pour la ROP ont le potentiel d’améliorer l’efficacité, la précision et l’objectivité du diagnostic de la ROP et de quantifier le développement de la maladie et le risque prédictif.132
Plusieurs plates-formes semi-automatisées ont été évaluées, notamment ROPtool, Multiscale Retinal Image Analysis et Imaging and Informatics Research in Retinopathy of Prematurity (i-ROP), qui ont démontré une mesure objective de la dilatation et de la tortuosité vasculaires rétiniennes. .133-136 Parmi ceux-ci, ROPtool a montré sa précision dans l’identification des maladies Plus et Pré-Plus à partir d’une analyse d’image unique, et a été validé à l’aide d’images à champ large et à champ étroit.133 Très récemment, i-ROP a évalué le système iROP ASSIST. qui combine la segmentation automatique des vaisseaux rétiniens, le suivi, l’extraction de caractéristiques et la classification ROP.136
Il existe des défis au sein des stratégies et des algorithmes d’apprentissage profond de l’intelligence artificielle (IA) dans leur capacité à fournir une efficacité diagnostique dans des populations variées. Campbell et coll. ont signalé une validation externe d’une échelle de gravité du dépistage basée sur l’IA à l’aide d’ensembles d’images provenant d’un vaste programme de télémédecine ROP en Inde.137
L’intégration de l’IA dans le programme de dépistage a détecté la ROP nécessitant un traitement avec une sensibilité de 100 % et une spécificité de 78 %.137 La gravité de la ROP pourrait également être caractérisée en fonction des capacités de gestion de l’oxygène des USIN. , facilitant une meilleure compréhension de l’épidémiologie et des ressources du ROP.
Bien que la recherche sur l’application de l’IA dans la ROP présente un grand intérêt et puisse potentiellement améliorer ses soins, de nombreux défis techniques et cliniques demeurent pour sa mise en œuvre, bien que Vinekar et al. a récemment publié une étude dans laquelle ils ont intégré le diagnostic par IA du stade de la ROP dans un modèle de détection de la ROP réel en Inde.138,139
Comme décrit dans une revue de Ting et al., le déploiement de l’IA à l’aide de techniques d’apprentissage automatique et d’apprentissage profond est entravé par la nécessité de garantir la généralisabilité et l’explicabilité, et de surmonter les problèmes réglementaires et médico-légaux associés. 55
| Conclusions |
Bien que des progrès importants aient été réalisés dans la connaissance de la ROP à l’échelle mondiale, les meilleures méthodes pour sa détection et son traitement restent débattues et en évolution. Avec l’avènement de la technologie, la gestion du ROP peut devenir plus accessible et moins gourmande en ressources.
| Commentaire |
La rétinopathie du prématuré est une cause mondiale majeure de cécité traitable chez les prématurés, entre autres complications visuelles. Cet article de synthèse visait à résumer les développements récents dans la connaissance, la recherche et la gestion de la ROP, dans une perspective globale.
Bien que des progrès aient été réalisés dans la connaissance et la gestion de la ROP, incluant parfois des technologies avancées, il reste encore beaucoup à étudier.
L’objectif reste d’obtenir des méthodes de dépistage plus précises permettant d’optimiser le traitement avec le moins de stress possible pour le patient, d’éviter les complications à court et à long terme et de gérer plus efficacement les ressources de santé.
Tableau 1. Troisième édition de la Classification internationale de la rétinopathie du prématuré
| Observations clés | Désignation 2,3,140,141 |
Zone |
Définition de 3 zones rétiniennes concentriques centrées sur la papille optique et s’étendant jusqu’à l’ora serrata. L’emplacement de la vascularisation rétinienne la plus postérieure ou lésion ROP désigne le contour des yeux. Introduction de la « zone postérieure II » : la zone postérieure II commence à la marge entre la zone I et la zone II et s’étend sur 2 diamètres de disque dans la zone II. Introduction du terme « notch » : Notch décrit une incursion de 1 à 2 heures d’horloge de la lésion ROP le long du méridien horizontal vers une zone plus postérieure. Le qualificatif « encoche » est à noter avec la zone la plus postérieure de vascularisation rétinienne . |
Propagation de la maladie |
Défini comme 12 secteurs utilisant des désignations d’heures d’horloge. |
Stade aigu de la maladie (stades 1, 2 et 3) |
Le stade aigu de la maladie est défini par l’apparition d’une structure à la jonction vasculaire-avasculaire. L’œil est classé selon le stade le plus grave de la ROP si plusieurs stades sont présents. Étape 1 : ligne de démarcation Étape 2 : Contreforts Stade 3 : prolifération néovasculaire extrarétinienne ou néovascularisation plate |
Maladie plus et pré-plus |
La maladie est définie par une dilatation et une tortuosité des vaisseaux postérieurs de la rétine. La maladie pré-plus est définie par une dilatation vasculaire rétinienne anormale et une tortuosité insuffisante pour la maladie plus. Présentation de la description de la maladie plus sous forme de spectre : les modifications vasculaires de la rétine postérieure dans la ROP devraient représenter un spectre continu allant de la maladie normale à la maladie pré-plus et plus. Le spectre positif de la maladie doit être évalué par les vaisseaux situés dans la zone I plutôt que par le champ des photographies à angle étroit et le nombre de quadrants d’anomalie. |
ROP agressif |
Le terme ROP agressive-postérieure décrit une forme sévère et rapidement évolutive de ROP située dans les zones postérieures I ou II. Introduction du terme « ROP agressive » ou « ROP-A » en remplacement de ROP postérieure agressive : le nouveau terme de ROP agressive (ROP-A) est préconisé comme forme sévère et rapidement évolutive de ROP située dans les zones postérieures I ou II qui peut survenir au-delà de la rétine postérieure, en particulier chez les bébés prématurés plus âgés et dans les régions du monde aux ressources limitées. |
Décollement de rétine (stades 4 et 5) |
Définition des sous-catégories de l’étape 4 :
|
Régression |
Définition de la régression de la ROP et de ses séquelles, qu’elles soient spontanées ou après traitement au laser ou anti-VEGF. La régression peut être complète ou incomplète. Introduction de la « rétine avasculaire persistante » ou « PRA » : La rétine avasculaire persistante (PRA) est définie comme une vascularisation incomplète pouvant survenir dans la rétine périphérique ou postérieure. L’étendue et l’emplacement du PAR doivent être documentés . |
Réactivation |
Définition et description de la nomenclature représentant la réactivation de la ROP après traitement, qui peut inclure de nouvelles lésions de la ROP et des modifications vasculaires. Introduction du modificateur « réactivé » : La réactivation des étapes ROP doit être documentée comme une réactivation spécifiant la présence et l’emplacement de nouvelles caractéristiques ROP notées par zone et étape à l’aide du modificateur réactivé. |
Conséquences à long terme |
Les patients ayant des antécédents d’accouchement prématuré présentent un spectre d’anomalies oculaires pouvant entraîner des séquelles permanentes, notamment des décollements tardifs de la rétine, une rétine avasculaire persistante, des anomalies maculaires, des modifications vasculaires rétiniennes et un glaucome. |
Tableau 2. Recommandations de l’American Academy of Pediatrics concernant les intervalles de suivi des examens de la vue pour la ROP.
| Intervalle | Recommandation |
| 1 semaine ou moins | Vascularisation immature : zone I ou zone postérieure II ROP stade 1 ou 2 : zone I ROP stade 3 : zone II Présence ou suspicion de ROP postérieure agressive |
| 1 à 2 semaines | Vascularisation immature : zone postérieure II ROP stade 2 : stade II ROP résolument régressif : zone I |
| 2 semaines | ROP stade 1 : zone II Vascularisation immature : zone II ROP résolument régressive : zone II |
| 2 à 3 semaines | ROP stade 1 ou 2 : zone III ROP en régression : zone III |
