| Introduzione e classificazione della retinopatia del prematuro |
La retinopatia del prematuro (ROP) è una delle principali cause globali di cecità curabile nei neonati prematuri.1
La ROP è una malattia caratterizzata da una vascolarizzazione anormale della retina che può causare distacco della retina e grave deficit visivo o cecità. Altre possibili complicanze oculari della ROP e della prematurità comprendono il glaucoma, lo strabismo, la miopia e l’ambliopia. Questo articolo di revisione si propone di riassumere i recenti sviluppi nella conoscenza, ricerca e gestione del ROP, con una prospettiva globale.
Dal 1984, la Classificazione Internazionale della ROP rappresenta il sistema di classificazione standardizzato basato sulla localizzazione, sulle caratteristiche morfologiche e sulla gravità della malattia della ROP attiva e cicatriziale. Nel 2021 è stata pubblicata la terza versione della classificazione internazionale della retinopatia del prematuro (ICRP) che comprendeva ulteriori imaging oftalmico innovativo e ricerche approfondite sulla ROP.2
Il principio unificante di questo sistema di classificazione è: quanto più la malattia è posteriore e maggiore è la quantità di tessuto vascolare retinico coinvolto, tanto più grave è la malattia”.2 La ROP è classificata in 4 zone o sedi, 5 stadi di gravità e la presenza di malattia più un biomarcatore vascolare retinico posteriore di malattia grave che spesso richiede un trattamento.3
La ROP aggressiva (ROP-A) è caratterizzata da una neovascolarizzazione anomala a rapida insorgenza e da una malattia più grave e non necessariamente progredisce attraverso gli stadi tipici della ROP. Il termine ROP posteriore preaggressivo è stato recentemente modificato nella terza edizione della CIROP, riconoscendo il fatto che la ROP posteriore può estendersi oltre la retina posteriore.2 Sono stati apportati 8 chiarimenti o integrazioni alla CIROP preesistente, che sono riassunti nella Tabella 1.
Il primo importante studio clinico randomizzato per il trattamento della ROP è stato condotto dal gruppo Cooperative Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity (CRYO-ROP) pubblicato nel 1988.4
L’attuale gestione della ROP acuta è guidata dallo studio randomizzato di trattamento precoce della retinopatia della prematurità (ETROP), pubblicato nel 2003, che ha stabilito le caratteristiche della malattia di tipo 1 e di tipo 2 (Tabella 2).4,6 raccomanda il trattamento con fotocoagulazione laser nella retina avascolare o nel fattore di crescita endoteliale antivascolare intravitreale (VEGF) entro 48-72 ore per il ROP di tipo 1 per prevenire ulteriori neovascolarizzazioni anomale e distacco della retina, mentre il ROP di tipo 2 richiede un attento monitoraggio.5 Nei bambini con ROP cicatriziale o negli stadi 4 e 5, può essere indicato il trattamento chirurgico con instabilità sclerale e/o vitrectomia pars plana.7,8
| Patogenesi della ROP |
Nel normale sviluppo vascolare retinico, la vasculogenesi inizia nella testa del nervo ottico intorno alla 12a settimana di gestazione e continua dal centro alla periferia, fino almeno alla 22a settimana di gestazione.9 Dopo questo periodo, nuovi vasi formano cellule del sangue mediante angiogenesi sotto il sistema primario influenza del VEGF. Lo sviluppo vascolare completo della retina periferica avviene tra le 40 e le 44 settimane di età postmestruale (PMA). Pertanto, nei bambini nati prematuri e ad età gestazionale (GA) estremamente basse, lo sviluppo vascolare viene interrotto in un momento vulnerabile.
L’ipotesi a due fasi per la patogenesi della ROP è importante per comprendere l’individuazione e la stadiazione delle cure ROP e NICU da parte del pediatra, nonché il razionale, i tempi e la scelta del trattamento determinati dall’oftalmologo. . Nella fase I, immediatamente dopo la nascita, si verifica un ritardo della vascolarizzazione fisiologica della retina, vaso-attenuazione e obliterazione che si ritiene siano correlati a fattori di stress fisiologici neonatali prematuri, iperossia extrauterina e bassi livelli di fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF). -1) e ritardata espressione del recettore VEGF 2.10
Nella fase II, circa 4-8 settimane dopo la nascita, si verifica una proliferazione anormale delle cellule vascolari retiniche e una neovascolarizzazione della retina e del vitreo, stimolate dall’aumento dei livelli locali di VEGF dalla retina avascolare periferica. in risposta all’ipossia locale dovuta alla domanda metabolica cellulare attiva.11-16 I pediatri hanno un ruolo fondamentale nell’assistenza sistemica correlata ai livelli target di ossigeno durante la fase di rianimazione iniziale e le prime settimane di vita (fase 1) e durante i periodi di crescita in terapia intensiva neonatale. (fase 2).
L’ipossia retinica della retina avascolare periferica nella ROP è il principale stimolo biochimico che porta alla produzione di fattori inducibili dall’ipossia, che poi attivano la produzione di geni angiogenici che codificano per proteine come eritropoietina, angiopoietina 2 e VEGF.17,18 VEGF è un fattore di crescita della sopravvivenza vascolare dominante sia nello sviluppo vascolare retinico fisiologico che nella neovascolarizzazione patologica della ROP.
| Fattori di rischio e prevenzione della ROP |
Sono stati identificati numerosi fattori di rischio per la ROP, inclusi fattori materni, prenatali e perinatali, demografici, medici, nutrizionali e genetici.19
I più riconosciuti sono il basso peso alla nascita (BW), un GA inferiore,20 e livelli di ossigeno elevati e fluttuanti alla nascita e durante il periodo neonatale.16,21–23 Quanto più bassi sono BW e GA, maggiore è il rischio di ROP grave. Anche l’ipossia intermittente (SpO2 <80% per 1 minuto o più) e le fluttuazioni dei livelli di ossigeno durante il periodo neonatale sono state identificate come fattori di rischio per ROP.21,23,24
Il mantenimento di un’adeguata saturazione di ossigeno è stato uno dei pilastri nella prevenzione della ROP in terapia intensiva neonatale. La rianimazione utilizzando ossigeno al 100% può comportare un’esposizione a iperossia precoce, contribuendo al rischio di ROP.25 Cinque studi randomizzati e controllati con protocolli simili sono stati inclusi nella meta-analisi prospettica dell’ossigeno neonatale (NeoPROM).26 Questa meta-analisi dei pazienti aggregati i dati hanno mostrato che i neonati assegnati al gruppo con saturazione di ossigeno più bassa (dall’85% all’89%), rispetto a quelli assegnati al gruppo con saturazione di ossigeno più alta (dal 91% al 95%), avevano un’incidenza inferiore di ROP grave (rischio relativo [RR] 0,72; [intervallo di confidenza al 95% (IC): 0,61-0,85]), ma un aumento del rischio di morte all’età corretta tra 18 e 24 mesi (RR 1,16 [IC al 95%, 1,03-1,31]). Un’altra meta-analisi del 2020 è giunta a conclusioni simili.27
Una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti provenienti dagli studi NeoPROM ha dimostrato che non vi erano differenze statisticamente significative nell’esito primario di morte o disabilità maggiore tra i gruppi con saturazione di ossigeno inferiore e superiore (RR 1,04 [IC 95% 0,98-1,09] ). Analogamente alla meta-analisi dei dati aggregati, nel gruppo con saturazione di ossigeno più bassa la mortalità era più elevata (RR, 1,17 [IC al 95%, 1,04-1,31]) mentre il trattamento per la ROP è stato somministrato a un minor numero di neonati (RR, 0,74 [IC al 95% , da 0,63 a 0,86]).28
Pertanto, sembra esserci una tensione tra ROP grave e mortalità, con tentativi di ridurre l’uno a scapito dell’altro. Le linee guida del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) del Regno Unito raccomandano un target di saturazione di ossigeno compreso tra il 91% e il 95% nei bambini prematuri nati a meno di 32 settimane di gestazione.29
In una revisione sistematica delle raccomandazioni per gli obiettivi di saturazione di ossigeno nei neonati prematuri, Tarnow-Mordi e Kirby hanno scoperto che la maggior parte delle revisioni sistematiche, delle dichiarazioni di consenso, dei commenti e di un rapporto clinico dell’American Academy of Pediatrics erano a favore di un obiettivo di saturazione. di circa il 90%-95%.30 Hanno inoltre riferito che 5 revisioni sistematiche hanno dimostrato che obiettivi inferiori di saturazione di ossigeno aumentavano la mortalità, ma non l’esito composito di morte o disabilità.30
La recente comprensione delle 2 fasi della ROP suggerisce che la prevenzione dell’iperossia durante la rianimazione e fino a 30-32 settimane di EPM diminuisce il rischio di ROP, mentre la prevenzione dell’ipossia oltre le 32 settimane di EPM riduce il rischio di morte. I dati provenienti da alcuni studi di coorte retrospettivi su un aumento graduale o bifasico degli obiettivi di saturazione di ossigeno per affrontare le due fasi del ROP hanno riportato risultati migliori sia per il ROP grave che per la mortalità rispetto a un obiettivo uniforme. .31-33
A conoscenza degli autori, non esistono studi randomizzati e controllati che confrontino target di ossigeno graduati con target di ossigeno uniformi dal 90% al 95%. Gli obiettivi graduali richiederebbero un’istruzione e una formazione significative degli operatori sanitari in prima linea, il che rappresenterebbe una sfida in qualsiasi contesto, per non parlare dei paesi in via di sviluppo. Poiché gli studi di coorte retrospettivi sono soggetti a vari bias, l’attuale raccomandazione di un obiettivo uniforme compreso tra il 90% e il 95% rimane lo standard di cura.
È stato dimostrato che i corticosteroidi prenatali riducono il rischio di ROP. Uno studio prospettico di coorte di Travers et al. hanno dimostrato che i bambini nati tra la 23a e la 30a settimana di gestazione ed esposti a corticosteroidi prenatali avevano un tasso inferiore di ROP grave.34 L’American College of Obstetricians and Gynecologists raccomanda di somministrare un ciclo prenatale di corticosteroidi alle donne con 24-35 settimane di GA se hanno hanno un alto rischio di parto pretermine nei prossimi 7 giorni.35 Inoltre, è stato suggerito un punto di cura nelle unità di terapia intensiva neonatale per ridurre il rischio di ROP affrontando il controllo del dolore, la gestione dell’ossigeno, la prevenzione delle infezioni, la nutrizione, il controllo della temperatura e misure di terapia di supporto.36
L’iperglicemia è stata anche suggerita come potenziale fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di ROP grave.37 È stato dimostrato che l’ottimizzazione della nutrizione parenterale riduce il rischio di qualsiasi livello di ROP.38 Il rischio di ROP grave può essere ridotto con vitamina E, inositolo e l’allattamento al seno, ma ciò è stato dimostrato solo in studi osservazionali.38
| Cambiamenti globali e modelli di cambiamento nell’incidenza del ROP |
È stato stimato che nel 2010 in tutto il mondo 184.700 (169.600-214.500) neonati prematuri hanno sviluppato qualsiasi stadio di ROP, di cui circa il 10,7% ha manifestato un grave deficit visivo.1 Due terzi provenivano da paesi a medio reddito. La cecità correlata alla ROP può essere associata al tasso di mortalità infantile (IMR) di un paese.
I paesi con livelli intermedi di IMT hanno riportato la più alta incidenza di ROP.1,39 La tendenza epidemiologica globale della ROP negli ultimi due decenni è stata variabile a seconda dei paesi a reddito alto, medio-alto e medio-basso (HIC, rispettivamente PIMA e PIMB). Esistono pochi dati relativi ai paesi a basso reddito dove i tassi di sopravvivenza per i bambini più piccoli sono molto bassi.
In un’indagine globale sulle politiche di screening ROP, non sono stati ricevuti dati da 49 paesi.40 Tra gli intervistati, 14 paesi (principalmente paesi a basso e medio reddito) non avevano programmi di screening ROP.40 È in corso una “terza epidemia” di ROP-A nei paesi a basso e medio reddito attorno al mondo, che rappresentano fino al 30% di tutti i casi ROP di tipo 1.41–43
L’attuale terza ondata di ROP nell’Africa sub-sahariana è stata recentemente riconosciuta e segnalata.44,45 Grazie al miglioramento dell’assistenza infermieristica, i tassi di mortalità neonatale nell’Africa sub-sahariana sono diminuiti del 40% dal 1990.44 L’Africa sub-sahariana rappresenta il 28%. delle nascite premature a livello globale,46 man mano che le cure neonatali si espandono e i tassi di mortalità diminuiscono, un numero maggiore di questi neonati pretermine sopravvissuti sarà a rischio di sviluppare una grave ROP. È probabile che i paesi dell’Africa sub-sahariana sperimentino nel tempo una percentuale più elevata di cecità ROP.47
In un recente sondaggio condotto tra oftalmologi e neonatologi nell’Africa sub-sahariana, sebbene il numero medio di neonati che ricevevano ossigeno supplementare per reparto neonatale fosse 15, il numero medio di miscelatori di ossigeno per unità era 0,48.
Nella maggior parte delle unità mancavano l’ossigeno alle pareti e le linee d’aria necessarie per i miscelatori di ossigeno, con il risultato che la maggior parte dei neonati riceveva un’ossigenazione non regolata, il che a sua volta potrebbe spiegare l’aumento dell’incidenza di ROP grave. L’intervento più importante per ridurre l’incidenza della ROP in questi paesi è controllare la regolamentazione della somministrazione di ossigeno. Molti paesi hanno sperimentato un’epidemia di ROP prima di istituire il monitoraggio e la regolamentazione dell’ossigeno.49
Un sistema automatizzato per assistere la regolazione del miscelatore di ossigeno basato sulla lettura dell’ossimetria digitale in tempo reale non è ancora disponibile in commercio. Una migliore gestione dell’approvvigionamento di ossigeno potrebbe ridurre la morbilità causata dalla ROP per i neonati prematuri nell’Africa sub-sahariana, negli Stati Uniti e nel mondo.
| screening ROP |
I programmi di screening ROP utilizzano criteri basati sull’evidenza per identificare i neonati pretermine a rischio di ROP grave e conseguente perdita della vista o cecità se non trattati tempestivamente.50 I neonatologi hanno un ruolo fondamentale nello screening dei neonati pretermine. e nell’identificazione di quei bambini che necessiteranno di una visita oftalmologica in base al peso alla nascita, all’età gestazionale o al decorso clinico neonatale instabile. Attualmente, le linee guida per lo screening ROP per i neonati prematuri variano da paese a paese, in particolare tra paesi sviluppati e in via di sviluppo.
Una volta valutato il bambino, si osserva la retina per valutare la gravità del ROP, una fase spesso nota come esame di "screening".
Questo esame di "screening" della retina eseguito dall’oftalmologo serve a identificare la ROP abbastanza grave da richiedere un trattamento. Le linee guida di follow-up ROP dell’American Academy of Pediatrics sono mostrate nella Tabella 2.
Gli esami di screening oculare possono generalmente essere completati quando: è presente una completa vascolarizzazione della retina1; c’è vascolarizzazione della zona III senza previa ROP nella zona I o II; nessun ROP di tipo I o peggiore a 45 settimane di EPM; oppure c’è una regressione della ROP nella zona III senza tessuto vascolare anomalo suscettibile alla riattivazione nella zona II o III.51 I neonati che sono stati trattati per la ROP necessitano di esami oculistici per tutta la vita, specialmente nei primi 5 anni di vita.52-54 Riattivazione della ROP è più comune dopo il trattamento con farmaci anti-VEGF, pertanto un meticoloso coordinamento degli esami oculistici in corso dopo la terapia anti-VEGF è essenziale per identificare e gestire la ROP cicatriziale e il possibile distacco della retina. con perdita della vista.2,55–59
Gli esami di screening sono una risorsa intensiva e stressante per il bambino. L’esame oculistico per la ROP può causare dolore e bradicardia.60,61 Inoltre, la fenilefrina e il ciclogile utilizzati per la dilatazione del fondo possono portare rispettivamente a tachicardia e ipertensione sistemica e intolleranza alimentare nei neonati prematuri.62 Dovrebbero essere adottate misure per garantire esami retinici programmati per i neonati in terapia intensiva neonatale.62
Sono stati compiuti sforzi di ricerca significativi per sviluppare algoritmi di screening ROP basati sull’evidenza che siano innovativi e con una maggiore specificità.63 Sebbene gli attuali criteri di screening abbiano un’elevata sensibilità, la specificità inferiore porta a un elevato rapporto screening-rilevamento. In uno studio di coorte retrospettivo su 29 ospedali negli Stati Uniti e in Canada, solo il 12,5% dei neonati valutati ha sviluppato una ROP grave.64
SCREENROP, uno studio canadese a livello nazionale che ha analizzato 32 potenziali predittori e diversi modelli di previsione utilizzando una coorte di quasi 5.000 neonati prematuri provenienti da tutte le unità neonatali terziarie del Canada,65 ha rilevato che solo i neonati con un peso corporeo <1.200 g o un GA <30 settimane necessitano di essere sottoposti a screening per individuare coloro che necessitano di trattamento ROP, sebbene le attuali linee guida di screening in questo paese includano i neonati con peso corporeo <1251 g o GA <31 settimane.
Determinare linee guida per lo screening con elevata specificità e sensibilità richiede molto tempo e sforzi in tutto il mondo per limitare il numero di neonati che necessitano di screening per il ROP, ma garantire che i neonati a più alto rischio di necessitare di cure non vengano trascurati. Come accennato in precedenza, i bambini a più alto rischio di ROP grave e perdita della vista variano da paese a paese, soprattutto tra paesi a reddito alto, medio e basso.
Gli sforzi di ricerca volti a perfezionare le linee guida per lo screening sono stati innovativi e hanno contribuito alla comprensione e alla conoscenza del ROP. Nel 2006, Lofqvist et al. hanno pubblicato il modello WINROP (Peso neonatale, Fattore di crescita insulino-simile-1) e Retinopatia del prematuro (WINROP).66 L’algoritmo di screening WINROP utilizzava misurazioni del peso postnatale e dei livelli sierici di IGF. -1 per monitorare il rischio di sviluppo del ROP.
È stato ipotizzato che l’implementazione di WINROP eliminerebbe lo screening nel 20% dei neonati.66 In WINROP2, Hellstrom et al. ha modificato lo studio WINROP per escludere i livelli sierici di IGF-1 e ha utilizzato l’aumento di peso postnatale come indicatore della diminuzione dello stress nei neonati.67 Diversi studi di validazione di WINROP in vari paesi hanno dimostrato che questo ha poca variabilità nella sensibilità. (da 84,7% a 100%) e una maggiore variabilità nella specificità (da 23,9% a 89%).68-74 Sebbene WINROP fosse inizialmente uno strumento utile, aiutando a identificare fino al 25% dei casi di interruzione anticipata dello screening,75 più recentemente con l’aumento della saturazione target di ossigeno dei neonati, ha perso la capacità di prevedere quali bambini svilupperanno una ROP grave.76
Altri modelli predittivi ROP che includono una misura dell’aumento di peso postnatale includono il modello ROP del Children’s Hospital of Philadelphia (HNF)77 e il più recente modello Postnatal Growth and Retinopathy of Prematurity (G-ROP).78 A differenza del modello ROP UFH , il modello G-ROP ha mostrato una sensibilità del 100% negli studi di validazione in termini di identificazione di tutti i bambini che sviluppano la ROP di tipo 1.
| Paradigmi di trattamento |
Gli obiettivi del trattamento ROP comprendono sia la prevenzione della perdita della vista o della cecità sia la conservazione dell’architettura retinica.
Il trattamento della ROP con chirurgia ablativa retinica avascolare periferica è stato utilizzato per molti decenni. La fotocoagulazione laser è stata introdotta all’inizio degli anni ’90 e gli studi hanno dimostrato che è superiore alla crioterapia.79 I confronti dei risultati dopo la crioterapia rispetto al trattamento laser hanno rivelato una percentuale più elevata di scarsi risultati strutturali e funzionali, una maggiore frequenza di errori di rifrazione, in particolare miopia, e problemi sistemici. complicanze legate alla crioterapia.52,80,81 Attualmente, la terapia laser è considerata da molti lo standard di cura, con un tasso di regressione ROP di circa il 90%.82.83
Il trattamento laser viene eseguito in anestesia con sedazione locale, generale o cosciente, e un pattern quasi confluente di ustioni laser viene erogato mediante oftalmoscopia laser indiretta alla retina avascolare periferica.84 Alcuni autori suggeriscono anche il trattamento durante e prima dello strabismo in gli occhi che non regrediscono nonostante il trattamento laser convenzionale.85,86
Le linee guida britanniche per il ROP87 raccomandano che il trattamento sia effettuato regolarmente da oftalmologi esperti88,89 per ridurre il numero di ritrattamenti. A tal fine, nelle regioni in cui il trasporto del neonato è pratico, è preferibile la centralizzazione del trattamento, come avviene in Danimarca90 e nei Paesi Bassi.91
Con un’adeguata fotocoagulazione laser, la retina periferica viene distrutta, riducendo il rischio di ulteriore angiogenesi e di recidiva della malattia. Questo è un grande vantaggio, poiché riduce il follow-up a lungo termine quando i neonati sono più combattivi con gli esami retinici ed è difficile garantire un follow-up ambulatoriale. Tuttavia, ci sono alcuni svantaggi e complicazioni con la terapia laser, come cataratta, ischemia del segmento anteriore e glaucoma.92-94 Nonostante il trattamento laser, la ROP può raramente progredire fino al distacco della retina (stadio 4 o 5). ).95
La terapia farmacologica offre la possibilità di ottenere sia la prevenzione della perdita della vista che la preservazione della retina e può facilitare lo sviluppo vascolare retinico fisiologico dopo il trattamento.96
L’espressione retinica del VEGF è strettamente correlata allo sviluppo vascolare retinico, pertanto l’uso di terapie intravitreali anti-VEGF può essere l’opzione terapeutica preferita per il ROP di tipo I e aggressivo. L’efficacia, la selezione e il dosaggio dei farmaci e le potenziali complicanze a breve e lungo termine sono stati ampiamente studiati negli ultimi 15 anni.
Per il trattamento della ROP sono stati utilizzati quattro farmaci intravitreali anti-VEGF: bevacizumab, ranibizumab, aflibercept e conbercept.
La maggior parte di questi farmaci sono utilizzati “off-label” in Nord America e non sono approvati dalla FDA come indicazione per il trattamento ROP, sebbene il ranibizumab sia stato recentemente approvato dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e da Health Canada.
Il bevacizumab è il farmaco più utilizzato per il trattamento della ROP. Si tratta di un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca tutte le isoforme di VEGF.97 È stato ampiamente adottato per le terapie retiniche negli adulti e nelle malattie retiniche pediatriche, compresa la ROP. È il farmaco ROP più conveniente e ha una lunga emivita sistemica di 20 giorni.98 Tuttavia, sopprime il VEGF sistemico fino a 8-12 settimane, un periodo significativamente più lungo dei 3 giorni di ranibizumab.99 –102
Il bevacizumab intravitreale (IVB) è stato il primo farmaco a dimostrare sicurezza ed efficacia a breve termine nel ROP della zona I e della zona posteriore II. Alla dose di 0,625 mg, lo studio Bevacizumab Eliminates Angiogenic Threat (BEAT)-ROP ha riportato una minore riattivazione del ROP di stadio 3 con IVB (4%) rispetto al laser (22%) per il ROP di zona I.103 Una meta-analisi recente di Wang e Zhang hanno incluso 17 studi (13 non randomizzati) che confrontavano laser, bevacizumab e ranibizumab per il ROP di tipo I e aggressivo.104 Gli autori hanno riportato un’efficacia e tassi di ritrattamento simili per entrambe le terapie, ma una maggiore incidenza di complicanze e miopia associate al laser (odds ratio [OR]: 0,38; IC al 95%: 0,19-0,75; P= 0,005).104
Il ranibizumab intravitreale (IVR) si è dimostrato efficace quanto il laser nella regressione della ROP di tipo I in 2 importanti studi clinici randomizzati. Il primo è stato lo studio “CARE-ROP” del 2018 che ha confrontato la RIV con il laser alle dosi di 0,2 mg e 0,12 mg nella regressione del ROP di tipo I, con una vascolarizzazione intraretinica fisiologica superiore nel gruppo a dose inferiore.
I livelli sistemici di VEGF non sono stati alterati in modo significativo rispetto al basale con nessuna delle due dosi 2 settimane dopo la terapia.96 Nel 2019, lo studio clinico "Ranibizumab rispetto alla terapia laser per il trattamento di neonati prematuri con retinopatia prematura" ha riportato l’efficacia di RIV a dosi intravitreali di 0,1 mg e 0,2 mg rispetto al laser.96 La dose RIV da 0,2 mg si è rivelata superiore alla terapia laser con meno esiti oculari sfavorevoli nelle prime 24 settimane e 2 anni dopo il trattamento.96 I dati sulla sicurezza a lungo termine di questo studio saranno riportati in uno studio di estensione di 5 anni.105
L’aflibercept intravitreale (AIV) è ben consolidato nel trattamento delle malattie retinovascolari negli adulti, ma è meno comunemente utilizzato per il trattamento della ROP. Nel 2019, un confronto tra AIV e RIV per il trattamento della ROP ha riportato una riattivazione nel 48,1% del gruppo RIV e nel 13,9% del gruppo AIV, con un periodo di follow-up di un anno.106
È stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra ciascun gruppo per quanto riguarda il tempo alla riattivazione (più breve per RIV) e il tempo per vascolarizzare la retina avascolare periferica (più lungo per AIV). Sebbene entrambi i farmaci fossero efficaci nel trattamento della ROP, l’AIV era associata a una minore e successiva riattivazione della malattia. Vural et al. hanno riportato una regressione della malattia nel 94,4% entro una settimana dal trattamento AIV e una riattivazione tardiva nel 19,4%.107
L’uso dell’AIV nella ROP non è comune come quello del BIV o del RIV, ma è attualmente oggetto di studio in 2 studi clinici multicentrici randomizzati, NCT04004208: Aflibercept for Retinopathy of Prematurity - Intravitreal Injection versus Laser Therapy (FIREFLEYE) e NCT04101721: Study to Valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Aflibercept intravitreale rispetto alla fotocoagulazione laser in pazienti con retinopatia del prematuro (BUTTERFLEYE).
| Dosaggio dei farmaci anti-VEGF |
La dose di ciascun farmaco è essenziale nel delicato equilibrio della risposta terapeutica, promuovendo lo sviluppo vascolare retinico fisiologico e minimizzando la tossicità locale e sistemica per il neonato.24 La risposta dose-dipendente dell’anti-VEGF alla normale vascolarizzazione e rivascolarizzazione retinica è stata dimostrato in modelli animali.
Nei neonati prematuri, gli studi di riduzione della dose utilizzando BIV hanno dimostrato che dosi più piccole possono essere ugualmente efficaci, ma il tasso di neonati che necessitano di trattamento per la riattivazione della malattia è più elevato.108-111
Dosi più basse possono comportare una minore soppressione sistemica del VEGF, il che sarebbe importante per la sicurezza a lungo termine di questi neonati vulnerabili ancora sottoposti a organogenesi; tuttavia, questo non è stato ancora riportato.112 Gli studi sugli angiogrammi retinici con fluoresceina postiniezione hanno dimostrato caratteristiche vascolari retiniche anomale non osservate dopo il laser nel ROP, che possono essere attribuite alla tossicità locale del farmaco. .113,114 Sono necessarie ulteriori ricerche sulla dose intravitreale più appropriata.
| Indagine sulla sicurezza a lungo termine e sul ritardo dello sviluppo neurologico in seguito alla terapia anti-VEGF |
Il VEGF è un importante fattore angiogenico nello sviluppo di molti organi nel neonato prematuro. Pertanto, l’uso di farmaci anti-VEGF dovrebbe essere attentamente studiato per i possibili effetti avversi a lungo termine dell’esposizione sistemica durante questo periodo di sviluppo vulnerabile.115
Il profilo farmacocinetico preferito di un farmaco intravitreale per il trattamento della ROP richiede solo 1 iniezione; hanno la massima efficacia con la regressione della neovascolarizzazione intraretinica e vitreale; facilitare lo sviluppo vascolare retinico fisiologico verso la periferia retinica; essere minimamente assorbiti nella circolazione sistemica e comportare alterazioni insignificanti dei livelli sierici basali di VEGF del neonato prematuro, proteggendo così quegli organi che richiedono VEGF durante il periodo perinatale.
Studi recenti hanno riportato un aumento o nessun aumento del rischio di ritardo dello sviluppo neurologico secondario all’uso di farmaci anti-VEGF intravitreali per il trattamento del ROP.116-122 La questione se la soppressione dei livelli sistemici di VEGF in questi neonati contribuisca allo sviluppo neurologico È molto difficile rispondere al ritardo poiché la stessa prematurità estrema è uno dei maggiori fattori di rischio per il ritardo dello sviluppo neurologico.118,123,124
La maggior parte degli studi in letteratura sono retrospettivi, tuttavia, molto recentemente, lo studio Rainbow Extension ha pubblicato la prima valutazione prospettica degli esiti dello sviluppo neurologico e oftalmico dopo 2 anni dopo il trattamento. Questo studio di estensione non ha rilevato differenze negli esiti dello sviluppo neurologico tra i 3 gruppi di trattamento. Si prevede che ulteriori studi clinici randomizzati valuteranno le prestazioni sullo sviluppo neurologico a lungo termine delle terapie anti-VEGF.108,125
| La telemedicina nel ROP |
Sebbene gli specialisti ROP siano pochi, i miglioramenti nell’imaging digitale ad ampio campo della retina hanno dato ai bambini l’opportunità di sottoporsi alla stadiazione e una maggiore accessibilità alle cure ROP. Le immagini catturate possono essere trasferite, lette, refertate e archiviate elettronicamente per attività cliniche, medico-legali e di ricerca.126-128
Tele-ROP consente ai medici o al personale non medico formato di acquisire immagini di neonati "a rischio" di ROP e classificarle sul posto o trasmetterle su una piattaforma digitale sicura per la lettura remota da parte di uno specialista ROP entro un periodo di tempo. stipulato.126 Il vero potenziale di questa tecnologia si realizzerebbe se le immagini di bambini provenienti da contesti con risorse limitate fossero restituite con un rapporto credibile nel più breve tempo possibile.
Le équipe guidate da un pediatra o un neonatologo possono contribuire ad espandere o creare nuovi programmi.129 Questo modello propone l’uso di imaging basato su telecamera a basso costo guidato da uno specialista ROP a distanza. La recente disponibilità di telecamere ROP portatili e convenienti potrebbe aiutare presto l’adozione e la diffusione di tale modello.130 Infine, i progressi nell’analisi software automatizzata della malattia ROP integrata in una piattaforma tele-ROP possono aiutare a classificare la malattia. processo decisionale e di classificazione, aumentando così il numero di bambini che possono essere sottoposti a screening e stadiazione nella comunità.131
| Intelligenza artificiale e ROP |
L’analisi automatizzata delle immagini e i sistemi di deep learning per ROP hanno il potenziale per migliorare l’efficienza, l’accuratezza e l’obiettività della diagnosi ROP e quantificare lo sviluppo della malattia e il rischio predittivo.132
Sono state valutate diverse piattaforme semiautomatiche, tra cui ROPtool, Multiscale Retinal Image Analysis e Imaging and Informatics Research in Retinopathy of Prematurity (i-ROP), che hanno dimostrato la misurazione oggettiva della dilatazione e della tortuosità vascolare retinica. .133-136 Di questi, ROPtool ha dimostrato precisione nell’identificazione delle malattie Plus e Pre-Plus dall’analisi di singole immagini ed è stato convalidato utilizzando immagini a campo ampio e a campo stretto.133 Molto recentemente, i-ROP ha valutato il sistema iROP ASSIST che combina la segmentazione automatica dei vasi retinici, il tracciamento, l’estrazione delle caratteristiche e la classificazione ROP.136
Esistono sfide nell’ambito delle strategie e degli algoritmi di deep learning dell’intelligenza artificiale (AI) nella loro capacità di fornire efficacia diagnostica in diverse popolazioni. Campbell et al. hanno riferito di una validazione esterna di una scala di gravità dello screening basata sull’intelligenza artificiale utilizzando set di immagini provenienti da un ampio programma di telemedicina ROP in India.137
L’integrazione dell’intelligenza artificiale nel programma di screening ha rilevato la necessità di trattamento del ROP con una sensibilità del 100% e una specificità del 78%.137 La gravità del ROP potrebbe anche essere caratterizzata in base alle capacità di gestione dell’ossigeno delle unità di terapia intensiva neonatale. , facilitando una migliore comprensione dell’epidemiologia e delle risorse del ROP.
Sebbene la ricerca sull’applicazione dell’IA nel ROP sia di grande interesse e abbia il potenziale per migliorarne la cura, rimangono molte sfide tecniche e cliniche per la sua implementazione, sebbene Vinekar et al. hanno recentemente pubblicato uno studio in cui hanno integrato la diagnosi tramite intelligenza artificiale dello stadio ROP in un modello di rilevamento ROP reale in India.138,139
Come descritto in una revisione di Ting et al., l’implementazione dell’IA utilizzando tecniche di machine learning e deep learning è ostacolata dalla necessità di garantire generalizzabilità e spiegabilità e di superare le questioni normative e medico-legali associate. 55
| Conclusioni |
Sebbene ci siano stati importanti progressi nella conoscenza del ROP in tutto il mondo, i metodi migliori per il suo rilevamento e trattamento sono ancora dibattuti e in evoluzione. Con l’avvento della tecnologia, la gestione del ROP può diventare più accessibile e meno dispendiosa in termini di risorse.
| Commento |
La retinopatia della prematurità è una delle principali cause globali di cecità curabile nei neonati prematuri, oltre ad altre complicazioni visive. Questo articolo di revisione mirava a riassumere i recenti sviluppi nella conoscenza, ricerca e gestione del ROP, con una prospettiva globale.
Sebbene siano stati compiuti progressi nella conoscenza e nella gestione del ROP, talvolta anche con tecnologie avanzate, c’è ancora molto da indagare.
L’obiettivo continua ad essere quello di ottenere metodi di screening più precisi che consentano di ottimizzare il trattamento con il minor stress possibile per il paziente, evitando complicazioni a breve e lungo termine e gestendo in modo più efficiente le risorse sanitarie.
Tabella 1. Terza edizione della classificazione internazionale della retinopatia del prematuro
| Osservazioni chiave | Descrizione 2,3,140,141 |
Zona |
Definizione di 3 zone retiniche concentriche centrate sul disco ottico e che si estendono fino all’ora serrata. La posizione della vascolarizzazione retinica più posteriore o lesione ROP denota la zona degli occhi. Introduzione della "zona II posteriore": la zona posteriore II inizia al margine tra la zona I e la zona II e si estende per 2 diametri del disco nella zona II. Introduzione del termine “tacca”: Notch descrive un’incursione della lesione ROP di 1 o 2 ore lungo il meridiano orizzontale verso un’area più posteriore. Il qualificatore “tacca” deve essere notato con l’area più posteriore della vascolarizzazione retinica . |
Diffusione della malattia |
Definito come 12 settori utilizzando le designazioni delle ore dell’orologio. |
Stadio acuto della malattia (stadi 1, 2 e 3) |
Lo stadio acuto della malattia è definito dalla comparsa di una struttura nella giunzione vascolare-avascolare. L’occhio è classificato in base allo stadio più grave della ROP se è presente più di uno stadio. Fase 1: linea di demarcazione Fase 2: Pedemontana Stadio 3: proliferazione neovascolare extraretinica o neovascolarizzazione piatta |
Malattia plus e pre-plus |
La malattia Plus è definita dalla dilatazione e dalla tortuosità dei vasi retinici posteriori. La malattia pre-plus è definita da una dilatazione vascolare retinica anormale e da una tortuosità insufficiente per la malattia plus. Presentazione della descrizione della malattia positiva come spettro: i cambiamenti vascolari nella retina posteriore nella ROP dovrebbero rappresentare uno spettro continuo da normale a pre-malattia e positiva. Lo spettro positivo della malattia dovrebbe essere valutato dai vasi all’interno della zona I piuttosto che all’interno del campo delle fotografie ad angolo stretto e del numero di quadranti dell’anomalia. |
ROP aggressivo |
Il termine ROP aggressivo-posteriore descrive una forma grave e rapidamente progressiva di ROP localizzata nelle zone posteriori I o II. Introduzione del termine “ROP aggressiva” o “ROP-A” in sostituzione di ROP posteriore aggressiva: il nuovo termine ROP aggressiva (ROP-A) è raccomandato per indicare una forma grave e rapidamente progressiva di ROP localizzata nelle zone posteriori I o II che può verificarsi oltre la retina posteriore, in particolare nei bambini prematuri più grandi e nelle regioni del mondo con risorse limitate. |
Distacco di retina (stadi 4 e 5) |
Definizione delle sottocategorie della fase 4:
|
Regressione |
Definizione della regressione della ROP e delle sue sequele, sia spontanee che dopo trattamento con laser o anti-VEGF. La regressione può essere completa o incompleta. Introduzione della "retina avascolare persistente" o "PRA": La retina avascolare persistente (PRA) è definita come una vascolarizzazione incompleta che può verificarsi nella retina periferica o posteriore. L’estensione e l’ubicazione del RAP devono essere documentate . |
Riattivazione |
Definizione e descrizione della nomenclatura che rappresenta la riattivazione della ROP dopo il trattamento, che può includere nuove lesioni della ROP e cambiamenti vascolari. Introduzione del modificatore “riattivato”: la riattivazione delle fasi ROP dovrebbe essere documentata come riattivazione specificando la presenza e la posizione di nuove caratteristiche ROP annotate per zona e fase utilizzando il modificatore riattivato. |
Conseguenze a lungo termine |
I pazienti con una storia di parto pretermine presentano uno spettro di anomalie oculari che possono causare sequele permanenti, tra cui distacchi retinici tardivi, retina avascolare persistente, anomalie maculari, alterazioni vascolari retiniche e glaucoma. |
Tabella 2. Raccomandazioni dell’American Academy of Pediatrics per gli intervalli di follow-up degli esami oculistici per ROP.
| Intervallo | Raccomandazione |
| 1 settimana o meno | Vascolarizzazione immatura: zona I o zona posteriore II Fase ROP 1 o 2: zona I POR fase 3: zona II Presenza o sospetto di ROP posteriore aggressiva |
| 1 o 2 settimane | Vascolarizzazione immatura: zona posteriore II POR fase 2: fase II ROP inequivocabilmente regressivo: zona I |
| 2 settimane | POR fase 1: zona II Vascolarizzazione immatura: zona II ROP inequivocabilmente regressivo: zona II |
| 2 o 3 settimane | Fase ROP 1 o 2: zona III ROP in regressione: zona III |
