| Einführung und Klassifizierung der Frühgeborenen-Retinopathie |
Die Frühgeborenen-Retinopathie (ROP) ist weltweit eine der Hauptursachen für behandelbare Blindheit bei Frühgeborenen.1
ROP ist eine Erkrankung mit abnormaler Vaskularisierung der Netzhaut, die zu einer Netzhautablösung und schwerer Sehbehinderung oder Blindheit führen kann. Weitere mögliche Augenkomplikationen bei ROP und Frühgeburt sind Glaukom, Strabismus, Myopie und Amblyopie. Ziel dieses Übersichtsartikels ist es, die jüngsten Entwicklungen im Wissen, in der Forschung und im Management von ROP aus einer globalen Perspektive zusammenzufassen.
Seit 1984 stellt die Internationale Klassifikation der ROP das standardisierte Klassifizierungssystem dar, das auf der Lokalisation, den morphologischen Merkmalen und der Schwere der Erkrankung der aktiven und vernarbenden ROP basiert. Im Jahr 2021 wurde die dritte Version der Internationalen Klassifikation der Frühgeborenen-Retinopathie (ICRP) veröffentlicht und umfasste zusätzliche innovative ophthalmologische Bildgebung und umfangreiche Forschung zu ROP.2
Das einheitliche Prinzip dieses Klassifizierungssystems lautet: Je weiter hinten die Erkrankung liegt und je mehr Netzhautgefäßgewebe betroffen ist, desto schwerwiegender ist die Erkrankung.“2 ROP wird in 4 Zonen oder Orte, 5 Schweregrade und das Vorhandensein eingeteilt of Disease Plus, ein hinterer Netzhautgefäß-Biomarker für schwere Erkrankungen, die häufig eine Behandlung rechtfertigen.3
Aggressive ROP (ROP-A) ist durch eine schnell einsetzende abnormale Neovaskularisation und eine schwerere Erkrankung gekennzeichnet und muss nicht unbedingt die typischen Stadien der ROP durchlaufen. Der Begriff „präaggressiver hinterer ROP“ wurde kürzlich in der dritten Ausgabe des CIROP geändert, um der Tatsache Rechnung zu tragen, dass sich der hintere ROP über die hintere Netzhaut hinaus erstrecken kann.2 Es gab 8 Klarstellungen oder Ergänzungen zum bereits bestehenden CIROP, die im zusammengefasst sind Tabelle 1.
Die erste große randomisierte klinische Studie zur Behandlung von ROP wurde 1988 von der Cooperative Cryotherapy for Retinoopathy of Prematurity (CRYO-ROP) Group veröffentlicht.4
Die derzeitige Behandlung der akuten ROP orientiert sich an der 2003 veröffentlichten randomisierten Studie zur Frühbehandlung der Frühgeborenen-Retinopathie (ETROP), in der die Merkmale der Typ-1- und Typ-2-Krankheit festgestellt wurden (Tabelle 2).4,6 empfiehlt die Behandlung mit Laserphotokoagulation in der avaskulären Netzhaut oder im intravitrealen antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) innerhalb von 48 bis 72 Stunden bei Typ-1-ROP, um eine zusätzliche abnormale Neovaskularisation und Netzhautablösung zu verhindern, während Typ-2-ROP eine engmaschige Überwachung erfordert.5 Bei Babys mit vernarbendem ROP oder im Stadium 4 und 5, eine chirurgische Behandlung mit Skleraknickung und/oder Pars-plana-Vitrektomie kann angezeigt sein.7,8
| Pathogenese von ROP |
Bei der normalen Entwicklung der Netzhautgefäße beginnt die Vaskulogenese im Sehnervenkopf etwa in der 12. Schwangerschaftswoche und setzt sich vom Zentrum zur Peripherie fort, bis mindestens zur 22. Schwangerschaftswoche.9 Nach diesem Zeitraum bilden neue Gefäße durch Angiogenese unter der Primärregion Blutzellen Einfluss von VEGF. Die vollständige Gefäßentwicklung der peripheren Netzhaut erfolgt zwischen der 40. und 44. Woche nach der Menstruation (PMA). Daher wird die Gefäßentwicklung bei Frühgeborenen und in einem extrem niedrigen Gestationsalter (GA) zu einem gefährdeten Zeitpunkt unterbrochen.
Die Zwei-Phasen-Hypothese für die Pathogenese von ROP ist wichtig für das Verständnis der Erkennung und Einstufung von ROP und der Versorgung auf der neonatologischen Intensivstation durch den Kinderarzt sowie für die Begründung, den Zeitpunkt und die Wahl der Behandlung durch den Augenarzt. . In Phase I, unmittelbar nach der Geburt, kommt es zu einer verzögerten physiologischen Vaskularisierung, Gefäßschwächung und Obliteration der Netzhaut, was vermutlich mit vorzeitigen physiologischen Stressfaktoren des Neugeborenen, extrauteriner Hyperoxie und niedrigen Spiegeln des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF) zusammenhängt. -1) und verzögerte Expression des VEGF 2.10-Rezeptors
In Phase II, etwa 4 bis 8 Wochen nach der Geburt, kommt es zu einer abnormalen Proliferation retinaler Gefäßzellen und einer Neovaskularisierung der Netzhaut und des Glaskörpers, stimuliert durch erhöhte lokale VEGF-Spiegel aus der peripheren avaskulären Netzhaut. als Reaktion auf lokale Hypoxie aufgrund des aktiven zellulären Stoffwechselbedarfs.11–16 Kinderärzte spielen eine grundlegende Rolle in der systemischen Versorgung im Zusammenhang mit den angestrebten Sauerstoffwerten während der anfänglichen Reanimationsphase und den ersten Lebenswochen (Phase 1) sowie während der Wachstumsphasen auf der neonatologischen Intensivstation (Phase 2).
Die retinale Hypoxie der peripheren avaskulären Retina bei ROP ist der wichtigste biochemische Stimulus, der zur Produktion von Hypoxie-induzierbaren Faktoren führt, die dann die Produktion angiogener Gene aktivieren, die Proteine wie Erythropoietin, Angiopoietin 2 und VEGF kodieren.17,18 VEGF ist ein dominanter vaskulärer Überlebenswachstumsfaktor sowohl bei der physiologischen Gefäßentwicklung der Netzhaut als auch bei der pathologischen Neovaskularisation von ROP.
| Risikofaktoren und Prävention von ROP |
Zahlreiche Risikofaktoren für ROP wurden identifiziert, darunter mütterliche, pränatale und perinatale, demografische, medizinische, ernährungsbedingte und genetische Faktoren.19
Am bekanntesten sind ein niedriges Geburtsgewicht (BW), eine niedrigere GA20 sowie hohe und schwankende Sauerstoffwerte bei der Geburt und während der Neugeborenenperiode.16,21–23 Je niedriger BW und GA, desto größer ist das Risiko eines schweren ROP. Intermittierende Hypoxie (SpO2 <80 % für 1 Minute oder länger) und Schwankungen des Sauerstoffgehalts während der Neugeborenenperiode wurden ebenfalls als Risikofaktoren für ROP identifiziert.21,23,24
Die Aufrechterhaltung einer ausreichenden Sauerstoffsättigung ist einer der Grundpfeiler der ROP-Prävention auf der neonatologischen Intensivstation. Eine Wiederbelebung mit 100 % Sauerstoff kann zu einer frühen Hyperoxie führen, was zum ROP-Risiko beiträgt.25 Fünf randomisierte kontrollierte Studien mit ähnlichen Protokollen wurden in die Neonatal Oxygen Prospective Meta-analysis (NeoPROM) einbezogen.26 Diese Metaanalyse aggregierter Patienten Daten zeigten, dass Neugeborene, die der Gruppe mit niedrigerer Sauerstoffsättigung (85 % bis 89 %) zugeordnet wurden, im Vergleich zu denen, die der Gruppe mit höherer Sauerstoffsättigung (91 % bis 95 %) zugeordnet wurden, eine geringere Inzidenz schwerer ROP aufwiesen (relatives Risiko [RR]) 0,72; [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,61–0,85]), aber ein erhöhtes Sterberisiko im korrigierten Alter von 18 bis 24 Monaten (RR 1,16 [95 %-KI: 1,03–1,31]). Eine weitere Metaanalyse aus dem Jahr 2020 kam zu ähnlichen Schlussfolgerungen.27
Eine Metaanalyse individueller Patientendaten aus den NeoPROM-Studien zeigte, dass es keine statistisch signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt Tod oder schwere Behinderung zwischen der Gruppe mit niedrigerer und höherer Sauerstoffsättigung gab (RR 1,04 [95 %-KI 0,98–1,09]). ). Ähnlich wie bei der Metaanalyse aggregierter Daten war die Mortalität in der Gruppe mit niedrigerer Sauerstoffsättigung höher (RR: 1,17 [95 %-KI: 1,04–1,31]), während weniger Säuglinge eine ROP-Behandlung erhielten (RR: 0,74 [95 %-KI). , 0,63 bis 0,86]).28
Daher scheint ein Spannungsverhältnis zwischen schwerer ROP und Mortalität zu bestehen, wobei versucht wird, das eine auf Kosten des anderen zu reduzieren. Die Richtlinien des britischen National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) empfehlen eine angestrebte Sauerstoffsättigung von 91 % bis 95 % bei Frühgeborenen, die in der weniger als 32. Schwangerschaftswoche geboren werden.29
In einer systematischen Überprüfung der Empfehlungen für Sauerstoffsättigungsziele bei Frühgeborenen stellten Tarnow-Mordi und Kirby fest, dass die Mehrheit der systematischen Überprüfungen, Konsenserklärungen, Kommentare und ein klinischer Bericht der American Academy of Pediatrics ein Sättigungsziel befürworteten. von etwa 90 % bis 95 %.30 Sie berichteten außerdem, dass 5 systematische Übersichtsarbeiten zeigten, dass niedrigere Sauerstoffsättigungsziele die Sterblichkeit erhöhten, nicht jedoch das kombinierte Ergebnis aus Tod oder Behinderung.30
Das jüngste Verständnis der beiden ROP-Phasen legt nahe, dass die Prävention von Hyperoxie während der Reanimation und bis zu 30 bis 32 Wochen EPM das ROP-Risiko verringert, während die Prävention von Hypoxie nach 32 Wochen EPM das Sterberisiko verringert. Daten aus einigen retrospektiven Kohortenstudien zu einem allmählichen oder zweiphasigen Anstieg der Sauerstoffsättigungsziele zur Behandlung der beiden Phasen der ROP haben im Vergleich zu einem einheitlichen Ziel bessere Ergebnisse sowohl bei schwerer ROP als auch bei der Mortalität ergeben. .31-33
Nach Kenntnis der Autoren gibt es keine randomisierten kontrollierten Studien, in denen abgestufte Sauerstoffziele mit 90 % bis 95 % einheitlichen Sauerstoffzielen verglichen werden. Die abgestuften Ziele würden eine umfangreiche Aus- und Weiterbildung der Mitarbeiter im Gesundheitswesen an vorderster Front erfordern, was in jedem Umfeld eine Herausforderung darstellen würde, ganz zu schweigen von Entwicklungsländern. Da retrospektive Kohortenstudien verschiedenen Verzerrungen unterliegen, bleibt die aktuelle Empfehlung eines einheitlichen Ziels von 90 % bis 95 % der Behandlungsstandard.
Es hat sich gezeigt, dass pränatale Kortikosteroide das ROP-Risiko verringern. Eine prospektive Kohortenstudie von Travers et al. zeigten, dass Kinder, die zwischen der 23. und 30. Schwangerschaftswoche geboren wurden und vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren, eine geringere Rate schwerer ROP aufwiesen.34 Das American College of Obstetricians and Gynecologists empfiehlt die Verabreichung einer pränatalen Behandlung mit Kortikosteroiden bei Frauen mit GA in der 24. bis 35. Schwangerschaftswoche, wenn dies der Fall ist haben ein hohes Risiko einer Frühgeburt in den nächsten 7 Tagen.35 Darüber hinaus wurde ein Point-of-Care-Rahmen auf der neonatologischen Intensivstation vorgeschlagen, um das ROP-Risiko durch die Behandlung von Schmerzkontrolle, Sauerstoffmanagement, Infektionsprävention, Ernährung und Temperaturkontrolle zu reduzieren und unterstützende Pflegemaßnahmen.36
Hyperglykämie wurde auch als potenzieller unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer schweren ROP vorgeschlagen.37 Es hat sich gezeigt, dass die Optimierung der parenteralen Ernährung das Risiko jeder ROP-Stufe verringert.38 Das Risiko einer schweren ROP kann mit Vitamin E und Inosit verringert werden und Stillen, dies wurde jedoch nur in Beobachtungsstudien nachgewiesen.38
| Globale Veränderungen und Änderungsmuster in der Inzidenz von ROP |
Schätzungen zufolge entwickelten im Jahr 2010 weltweit 184.700 (169.600–214.500) Frühgeborene ein beliebiges Stadium von ROP, von denen etwa 10,7 % eine schwere Sehbehinderung aufwiesen.1 Zwei Drittel stammten aus Ländern mit mittlerem Einkommen. ROP-bedingte Blindheit kann mit der Kindersterblichkeitsrate (IMR) eines Landes zusammenhängen.
Länder mit mittlerem IMT-Niveau meldeten die höchste Inzidenz von ROP.1,39 Der globale epidemiologische Trend von ROP in den letzten zwei Jahrzehnten war je nach Land mit hohem, oberem mittlerem und unterem mittlerem Einkommen (HIC, PIMA bzw. PIMB). Es gibt nur wenige Daten aus Ländern mit niedrigem Einkommen, in denen die Überlebensraten der jüngsten Babys sehr niedrig sind.
In einer globalen Umfrage zu ROP-Screening-Richtlinien gingen aus 49 Ländern keine Daten ein.40 Unter den Befragten gab es in 14 Ländern (hauptsächlich LMICs) kein ROP-Screening-Programm.40 In LMICs rund um die Welt herrscht eine anhaltende „dritte Epidemie“ von ROP-A weltweit und machen bis zu 30 % aller ROP-Typ-1-Fälle aus.41–43
Die aktuelle dritte ROP-Welle in Afrika südlich der Sahara wurde kürzlich erkannt und gemeldet.44,45 Durch eine verbesserte Pflege ist die Neugeborenensterblichkeitsrate in Afrika südlich der Sahara seit 1990 um 40 % gesunken.44 Davon entfallen 28 % auf Afrika südlich der Sahara. der Frühgeburten weltweit46, da die Versorgung von Neugeborenen ausgeweitet wird und die Sterblichkeitsraten sinken, besteht für mehr dieser überlebenden Frühgeborenen das Risiko, eine schwere ROP zu entwickeln. In Ländern südlich der Sahara wird es im Laufe der Zeit wahrscheinlich zu einem höheren Anteil an ROP-Blindheit kommen.47
In einer kürzlich durchgeführten Umfrage unter Augenärzten und Neonatologen in Afrika südlich der Sahara betrug die durchschnittliche Anzahl der Säuglinge, die zusätzlichen Sauerstoff pro Neugeborenenstation erhielten, zwar 15, die durchschnittliche Anzahl der Sauerstoffmischer pro Einheit betrug jedoch 0,48.
In den meisten Einheiten fehlte es an Wandsauerstoff und an den für Sauerstoffmischer erforderlichen Luftleitungen, was dazu führte, dass die Mehrheit der Neugeborenen eine unregulierte Sauerstoffversorgung erhielt, was wiederum die erhöhte Inzidenz schwerer ROP erklären könnte. Die wichtigste Maßnahme zur Reduzierung der ROP-Inzidenz in diesen Ländern besteht in der Kontrolle der Regulierung der Sauerstoffverabreichung. In vielen Ländern kam es zu einer ROP-Epidemie, bevor Sauerstoffüberwachung und -regulierung eingeführt wurde.49
Ein automatisiertes System zur Unterstützung der Regelung des Sauerstoffmischers auf der Grundlage digitaler Echtzeit-Oximetriewerte ist noch nicht im Handel erhältlich. Eine bessere Steuerung der Sauerstoffversorgung könnte die durch ROP verursachte Morbidität bei Frühgeborenen in Afrika südlich der Sahara, in den Vereinigten Staaten und weltweit verringern.
| ROP-Screening |
ROP-Screeningprogramme verwenden evidenzbasierte Kriterien, um jene Frühgeborenen zu identifizieren, bei denen das Risiko einer schweren ROP und eines daraus resultierenden Sehverlusts oder einer Erblindung besteht, wenn sie nicht umgehend behandelt werden.50 Neonatologen spielen eine entscheidende Rolle beim Screening von Frühgeborenen. und bei der Identifizierung derjenigen Kinder, die aufgrund ihres Geburtsgewichts, ihres Gestationsalters oder eines instabilen klinischen Neugeborenenverlaufs eine augenärztliche Untersuchung benötigen. Derzeit variieren die ROP-Screening-Richtlinien für Frühgeborene von Land zu Land, insbesondere zwischen Industrie- und Entwicklungsländern.
Sobald der Säugling untersucht wurde, wird die Netzhaut beobachtet, um den Schweregrad der ROP festzustellen, ein Schritt, der oft als „Screening“-Untersuchung bezeichnet wird.
Diese vom Augenarzt durchgeführte „Screening“-Untersuchung der Netzhaut dient dazu, ROP zu identifizieren, das so schwerwiegend ist, dass eine Behandlung erforderlich ist. Die ROP-Follow-up-Richtlinien der American Academy of Pediatrics sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Augen-Screening-Untersuchungen können im Allgemeinen durchgeführt werden, wenn: eine vollständige Vaskularisierung der Netzhaut vorliegt1; es gibt eine Vaskularisierung der Zone III ohne vorherige ROP in Zone I oder II; kein ROP Typ I oder schlechter nach 45 Wochen EPM; oder es kommt zu einer Regression der ROP in Zone III ohne abnormales Gefäßgewebe, das für eine Reaktivierung in Zone II oder III anfällig ist.51 Säuglinge, die wegen ROP behandelt wurden, benötigen lebenslange Augenuntersuchungen, insbesondere in den ersten 5 Lebensjahren.52–54 Reaktivierung von ROP tritt häufiger nach einer Behandlung mit Anti-VEGF-Medikamenten auf. Daher ist eine sorgfältige Koordination der laufenden Augenuntersuchungen nach einer Anti-VEGF-Therapie unerlässlich, um vernarbendes ROP und eine mögliche Netzhautablösung zu erkennen und zu behandeln. mit Sehverlust.2,55–59
Vorsorgeuntersuchungen sind für den Säugling eine intensive und stressige Angelegenheit. Eine Augenuntersuchung auf ROP kann Schmerzen und Bradykardie verursachen.60,61 Darüber hinaus können Phenylephrin und Cyclogyl, die zur Fundusdilatation verwendet werden, bei Frühgeborenen zu Tachykardie und systemischer Hypertonie bzw. Nahrungsunverträglichkeit führen.62 Es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um eine sichere und effiziente Verabreichung zu ermöglichen geplante Netzhautuntersuchungen für Neugeborene auf der neonatologischen Intensivstation.62
Es wurden erhebliche Forschungsanstrengungen unternommen, um evidenzbasierte ROP-Screening-Algorithmen zu entwickeln, die innovativ und mit höherer Spezifität sind.63 Obwohl aktuelle Screening-Kriterien eine hohe Sensitivität aufweisen, führt die geringere Spezifität zu einem hohen Screening-zu-Detektions-Verhältnis. In einer retrospektiven Kohortenstudie an 29 Krankenhäusern in den Vereinigten Staaten und Kanada entwickelten nur 12,5 % der untersuchten Säuglinge eine schwere ROP.64
SCREENROP, eine landesweite kanadische Studie, die 32 potenzielle Prädiktoren und mehrere Vorhersagemodelle anhand einer Kohorte von fast 5.000 Frühgeborenen aus allen tertiären Neugeborenenstationen in Kanada analysierte,65 kam zu dem Ergebnis, dass nur Säuglinge mit einem Körpergewicht < 1.200 g oder einem GA < 30 Wochen dies tun müssen untersucht werden, um diejenigen zu erfassen, die eine ROP-Behandlung benötigen, obwohl die aktuellen Screening-Richtlinien in diesem Land Säuglinge mit einem Körpergewicht < 1251 g oder einem GA < 31 Wochen umfassen.
Die Festlegung von Screening- Richtlinien mit hoher Spezifität und Sensitivität erfordert weltweit viel Zeit und Mühe, um die Anzahl der Säuglinge zu begrenzen, die auf ROP untersucht werden müssen, aber gleichzeitig sicherzustellen, dass die Säuglinge mit dem höchsten Risiko, eine Behandlung zu benötigen, nicht übersehen werden. Wie oben erwähnt, ist das Risiko für schwere ROP und Sehverlust bei Säuglingen von Land zu Land unterschiedlich, insbesondere in Ländern mit hohem, mittlerem und niedrigem Einkommen.
Forschungsanstrengungen zur Verfeinerung der Screening-Richtlinien waren innovativ und trugen zum Verständnis und Wissen von ROP bei. Im Jahr 2006 haben Lofqvist et al. veröffentlichte das Modell „Neonatal Weight, Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1)“ und „Retinopathie of Prematurity“ (WINROP).66 Der WINROP-Screening-Algorithmus verwendete Messungen des postnatalen Gewichts und der Serum-IGF-Spiegel. -1 zur Überwachung des Risikos der ROP-Entwicklung.
Es wurde postuliert, dass die Implementierung von WINROP das Screening bei 20 % der Säuglinge überflüssig machen würde.66 In WINROP2 haben Hellstrom et al. modifizierte die WINROP-Studie, um Serum-IGF-1-Spiegel auszuschließen, und verwendete die postnatale Gewichtszunahme als Indikator für die Verringerung von Stress bei Säuglingen.67 Mehrere Validierungsstudien von WINROP in verschiedenen Ländern haben gezeigt, dass dies kaum Schwankungen in der Empfindlichkeit aufweist. (84,7 % bis 100 %) und größere Variabilität in der Spezifität (23,9 % bis 89 %).68–74 Obwohl WINROP ursprünglich ein nützliches Instrument war, das dabei half, bis zu 25 % der Fälle eines vorzeitigen Abbruchs des Screenings zu identifizieren,75 zuletzt Mit dem Anstieg der Zielsauerstoffsättigung von Säuglingen verlor es seine Fähigkeit, vorherzusagen, welche Kinder eine schwere ROP entwickeln werden.76
Andere ROP-Vorhersagemodelle, die ein Maß für die postnatale Gewichtszunahme umfassen, sind das ROP-Modell des Children’s Hospital of Philadelphia (HNF)77 und das neuere Postnatal Growth and Retinopathy of Prematurity (G-ROP)-Modell.78 Im Gegensatz zum UFH-ROP-Modell Das G-ROP-Modell hat in Validierungsstudien eine 100-prozentige Sensitivität bei der Identifizierung aller Säuglinge gezeigt, die Typ-1-ROP entwickeln.
| Behandlungsparadigmen |
Zu den Zielen der ROP-Behandlung gehören sowohl die Verhinderung von Sehverlust oder Blindheit als auch die Erhaltung der Netzhautarchitektur.
Die Behandlung von ROP mit peripherer avaskulärer retinaler ablativer Chirurgie wird seit vielen Jahrzehnten eingesetzt. Die Laserphotokoagulation wurde Anfang der 1990er Jahre eingeführt und Studien haben gezeigt, dass sie der Kryotherapie überlegen ist.79 Vergleiche der Ergebnisse nach Kryotherapie mit denen einer Laserbehandlung ergaben einen höheren Prozentsatz schlechter struktureller und funktioneller Ergebnisse sowie eine höhere Häufigkeit von Refraktionsfehlern, insbesondere Myopie, und systemischen Komplikationen bei Kryotherapie.52,80,81 Derzeit wird die Lasertherapie von vielen als Standardbehandlung angesehen, mit einer ROP-Regressionsrate von etwa 90 %.82,83
Die Laserbehandlung wird unter Narkose mit örtlicher, allgemeiner oder bewusster Sedierung durchgeführt, und durch indirekte Laserophthalmoskopie wird ein nahezu konfluierendes Muster von Laserverbrennungen auf die periphere avaskuläre Netzhaut übertragen.84 Einige Autoren schlagen auch eine Behandlung während und vor dem Einschielen vor die Augen, die sich trotz herkömmlicher Laserbehandlung nicht zurückbilden.85,86
Die britischen Richtlinien für ROP87 empfehlen, dass erfahrene Augenärzte die Behandlung regelmäßig durchführen88,89, um die Anzahl der Nachbehandlungen zu reduzieren. Zu diesem Zweck ist in Regionen, in denen der Transport des Säuglings praktisch ist, eine Zentralisierung der Behandlung vorzuziehen, wie dies in Dänemark90 und den Niederlanden der Fall ist.91
Bei ausreichender Laserphotokoagulation wird die periphere Netzhaut zerstört, wodurch das Risiko einer weiteren Angiogenese und eines erneuten Auftretens der Krankheit verringert wird. Dies ist ein großer Vorteil und verkürzt die Langzeitnachsorge, wenn Säuglinge bei Netzhautuntersuchungen eher zurückhaltend sind und es schwierig ist, eine ambulante Nachsorge sicherzustellen. Allerdings gibt es bei der Lasertherapie einige Nachteile und Komplikationen, wie z. B. Katarakte, Ischämie des vorderen Segments und Glaukom.92–94 Trotz Laserbehandlung kann es bei ROP selten zu einer Netzhautablösung (Stadium 4 oder 5) kommen. ).95
Eine pharmakologische Therapie bietet die Möglichkeit, sowohl Sehverlust zu verhindern als auch die Netzhaut zu erhalten, und kann die physiologische Entwicklung der Netzhautgefäße nach der Behandlung erleichtern.96
Die retinale VEGF-Expression steht in engem Zusammenhang mit der Entwicklung retinaler Gefäße, daher könnte der Einsatz intravitrealer Anti-VEGF-Therapien die bevorzugte Behandlungsoption für Typ I und aggressive ROP sein. Wirksamkeit, Arzneimittelauswahl und -dosierung sowie mögliche kurz- und langfristige Komplikationen wurden in den letzten 15 Jahren umfassend untersucht.
Zur Behandlung von ROP wurden vier intravitreale Anti-VEGF-Medikamente eingesetzt: Bevacizumab, Ranibizumab, Aflibercept und Conbercept.
Die meisten dieser Medikamente werden in Nordamerika „off-label“ verwendet und sind von der FDA nicht als Indikation für eine ROP-Behandlung zugelassen, obwohl Ranibizumab kürzlich von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und Health Canada zugelassen wurde.
Bevacizumab ist das am häufigsten eingesetzte Medikament zur Behandlung von ROP. Es handelt sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper, der alle VEGF-Isoformen blockiert.97 Er wird häufig für Netzhauttherapien bei Erwachsenen und pädiatrischen Netzhauterkrankungen, einschließlich ROP, eingesetzt. Es ist das kostengünstigste ROP-Medikament und hat eine lange systemische Halbwertszeit von 20 Tagen.98 Allerdings unterdrückt es systemischen VEGF für bis zu 8 bis 12 Wochen, ein Zeitraum, der deutlich länger ist als die 3 Tage für Ranibizumab.99 –102
Intravitreales Bevacizumab (IVB) war das erste Medikament, das kurzfristige Sicherheit und Wirksamkeit im ROP der Zone I und der hinteren Zone II zeigte. Bei einer Dosis von 0,625 mg berichtete die Bevacizumab Eliminates Angiogenic Threat (BEAT)-ROP-Studie über eine geringere Reaktivierung von ROP im Stadium 3 mit IVB (4 %) als mit Laser (22 %) für Zone I ROP.103 Eine aktuelle Analyse von Wang und Zhang schlossen 17 Studien (13 nicht randomisiert) ein, in denen Laser, Bevacizumab und Ranibizumab bei Typ I und aggressivem ROP verglichen wurden.104 Die Autoren berichteten von ähnlicher Wirksamkeit und Wiederbehandlungsraten für beide Therapien, jedoch einer höheren Inzidenz von Komplikationen und Myopie im Zusammenhang mit dem Laser (Odds Ratio [OR]: 0,38; 95 %-KI: 0,19–0,75; P = 0,005).104
In zwei großen randomisierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass intravitreales Ranibizumab (IVR) bei der Rückbildung von Typ-I-ROP genauso wirksam ist wie Laser. Die erste war die „CARE-ROP“-Studie aus dem Jahr 2018, in der RIV mit Laser in Dosen von 0,2 mg und 0,12 mg bei der Regression von ROP Typ I verglichen wurde, mit überlegener physiologischer intraretinaler Vaskularisierung in der niedrigeren Dosisgruppe.
Die systemischen VEGF-Spiegel veränderten sich 2 Wochen nach der Therapie bei beiden Dosen gegenüber dem Ausgangswert nicht signifikant.96 Im Jahr 2019 berichtete die klinische Studie „Ranibizumab im Vergleich zur Lasertherapie zur Behandlung von Frühgeborenen mit Frühgeborenen-Retinopathie“ über die Wirksamkeit von RIV bei intravitrealen Dosen von 0,1 mg und 0,2 mg im Vergleich zur Lasertherapie.96 Die RIV-Dosis von 0,2 mg war der Lasertherapie überlegen und hatte weniger ungünstige Augenergebnisse in den ersten 24 Wochen und 2 Jahren nach der Behandlung.96 Über Langzeitsicherheitsdaten aus dieser Studie wird in berichtet ein 5-jähriges Verlängerungsstudium.105
Intravitreales Aflibercept (AIV) ist in der Behandlung retinovaskulärer Erkrankungen bei Erwachsenen gut etabliert, wird jedoch seltener zur Behandlung von ROP eingesetzt. Im Jahr 2019 ergab ein Vergleich von AIV mit RIV zur Behandlung von ROP eine Reaktivierung bei 48,1 % der RIV-Gruppe und 13,9 % der AIV-Gruppe, mit einer Nachbeobachtungszeit von einem Jahr.106
Es gab einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen jeder Gruppe hinsichtlich der Zeit bis zur Reaktivierung (kürzer für RIV) und der Zeit bis zur Vaskularisierung der peripheren avaskulären Netzhaut (länger für AIV). Obwohl beide Medikamente zur Behandlung von ROP wirksam waren, war AIV mit einer geringeren und späteren Reaktivierung der Krankheit verbunden. Vural et al. berichteten über einen Krankheitsrückgang bei 94,4 % innerhalb einer Woche nach der AIV-Behandlung und eine späte Reaktivierung bei 19,4 %.107
Der Einsatz von AIV bei ROP ist nicht so häufig wie der von BIV oder RIV, wird aber derzeit in zwei multizentrischen randomisierten klinischen Studien untersucht: NCT04004208: Aflibercept for Retinoopathy of Prematurity – Intravitreal Injection versus Laser Therapy (FIREFLEYE) und NCT04101721: Study to Bewerten Sie die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von intravitrealem Aflibercept im Vergleich zur Laserphotokoagulation bei Patienten mit Frühgeborenenretinopathie (BUTTERFLEYE).
| Dosierung von Anti-VEGF-Medikamenten |
Die Dosis jedes Arzneimittels ist für das empfindliche Gleichgewicht der therapeutischen Reaktion von entscheidender Bedeutung, da sie die physiologische Entwicklung der Netzhautgefäße fördert und die lokale und systemische Toxizität für den Säugling minimiert.24 Die dosisabhängige Reaktion von Anti-VEGF auf eine normale Netzhautvaskularisierung und Revaskularisierung wurde nachgewiesen in Tiermodellen nachgewiesen.
Bei Frühgeborenen haben Dosisdeeskalationsstudien mit BIV gezeigt, dass kleinere Dosen gleichermaßen wirksam sein können, aber die Rate der Säuglinge, die wegen einer Reaktivierung der Krankheit behandelt werden müssen, höher ist.108-111
Niedrigere Dosen können zu einer geringeren systemischen VEGF-Unterdrückung führen, was für die langfristige Sicherheit dieser gefährdeten Säuglinge, die sich noch in der Organogenese befinden, wichtig wäre; Dies wurde jedoch noch nicht berichtet.112 Studien zu retinalen Fluorescein-Angiogrammen nach der Injektion haben abnormale retinale Gefäßmerkmale gezeigt, die nach dem Laser bei ROP nicht beobachtet wurden und möglicherweise auf lokale Arzneimitteltoxizität zurückzuführen sind. .113,114 Es sind weitere Untersuchungen zur am besten geeigneten intravitrealen Dosis erforderlich.
| Untersuchung der Langzeitsicherheit und neurologischen Entwicklungsverzögerung nach einer Anti-VEGF-Therapie |
VEGF ist ein wichtiger angiogener Faktor bei der Entwicklung vieler Organe bei Frühgeborenen. Daher sollte der Einsatz von Anti-VEGF-Medikamenten sorgfältig auf mögliche langfristige Nebenwirkungen einer systemischen Exposition während dieser anfälligen Entwicklungsphase untersucht werden.115
Das bevorzugte pharmakokinetische Profil eines intravitrealen Arzneimittels zur Behandlung von ROP erfordert nur eine Injektion; haben maximale Wirksamkeit bei Rückbildung der intraretinalen und glasartigen Neovaskularisation; erleichtern die physiologische Entwicklung der Netzhautgefäße in Richtung der Netzhautperipherie; werden nur minimal in den systemischen Kreislauf aufgenommen und führen zu unbedeutenden Veränderungen der basalen VEGF-Serumspiegel des Frühgeborenen, wodurch diejenigen Organe geschützt werden, die VEGF während der Perinatalperiode benötigen.
Jüngste Studien haben entweder ein erhöhtes Risiko oder kein erhöhtes Risiko einer neurologischen Entwicklungsverzögerung als Folge der Verwendung intravitrealer Anti-VEGF-Medikamente zur Behandlung von ROP berichtet.116–122 Die Frage ist, ob die Unterdrückung systemischer VEGF-Spiegel bei diesen Säuglingen zur neurologischen Entwicklung beiträgt Verzögerung ist sehr schwer zu beantworten, da extreme Frühgeburtlichkeit selbst einer der größten Risikofaktoren für eine Verzögerung der neurologischen Entwicklung ist.118,123,124
Die meisten Studien in der Literatur sind retrospektiv, doch erst kürzlich veröffentlichte die Rainbow Extension-Studie die erste prospektive Bewertung der neurologischen Entwicklungs- und ophthalmologischen Ergebnisse zwei Jahre nach der Behandlung. Diese Erweiterungsstudie ergab keine Unterschiede in den neurologischen Entwicklungsergebnissen zwischen den drei Behandlungsgruppen. Es wird erwartet, dass weitere randomisierte klinische Studien die langfristige neurologische Entwicklungsleistung von Anti-VEGF-Therapien bewerten.108,125
| Telemedizin in ROP |
Obwohl es nur wenige ROP-Spezialisten gibt, haben Verbesserungen bei der digitalen Weitwinkelbildgebung der Netzhaut Säuglingen die Möglichkeit gegeben, sich einem Staging zu unterziehen, und den Zugang zur ROP-Versorgung verbessert. Aufgenommene Bilder können für klinische, medizinisch-rechtliche und Forschungsaktivitäten elektronisch übertragen, gelesen, gemeldet und archiviert werden.126–128
Tele-ROP ermöglicht es Ärzten oder geschultem nichtmedizinischem Personal, Bilder von Säuglingen mit „Risiko“ für ROP aufzunehmen und diese vor Ort zu bewerten oder sie auf eine sichere digitale Plattform zu übertragen, damit sie innerhalb eines bestimmten Zeitraums von einem ROP-Spezialisten aus der Ferne gelesen werden können. festgelegt.126 Das wahre Potenzial dieser Technologie würde ausgeschöpft, wenn Bilder von Babys aus ressourcenarmen Umgebungen in kürzester Zeit mit einem glaubwürdigen Bericht zurückgegeben würden.
Von einem Kinderarzt oder Neonatologen geleitete Teams können dabei helfen, Programme zu erweitern oder neue zu erstellen.129 Dieses Modell schlägt die Verwendung kostengünstiger kamerabasierter Bildgebung vor, die von einem ROP-Spezialisten aus der Ferne geleitet wird. Die jüngste Verfügbarkeit tragbarer und erschwinglicher ROP-Kameras könnte zur baldigen Einführung und Verbreitung eines solchen Modells beitragen.130 Schließlich könnten Fortschritte bei der automatisierten Softwareanalyse von ROP-Erkrankungen, die in eine Tele-ROP-Plattform integriert sind, bei der Klassifizierung der Krankheit helfen. Entscheidungs- und Einstufungsprozess, wodurch die Anzahl der Babys erhöht wird, die in der Gemeinschaft untersucht und eingeteilt werden können.131
| Künstliche Intelligenz und ROP |
Automatisierte Bildanalyse- und Deep-Learning-Systeme für ROP haben das Potenzial, die Effizienz, Genauigkeit und Objektivität der ROP-Diagnose zu verbessern und die Krankheitsentwicklung und das prädiktive Risiko zu quantifizieren.132
Mehrere halbautomatische Plattformen wurden evaluiert, darunter ROPtool, Multiscale Retinal Image Analysis und Imaging and Informatics Research in Retinopathy of Prematurity (i-ROP) Consortium, die eine objektive Messung der Gefäßdilatation und -gewundenheit der Netzhaut gezeigt haben. .133-136 Davon hat ROPtool Genauigkeit bei der Identifizierung von Plus- und Pre-Plus-Erkrankungen anhand einer Einzelbildanalyse gezeigt und wurde anhand von Weitfeld- und Schmalfeldbildern validiert.133 Vor kurzem hat i-ROP das iROP ASSIST-System evaluiert das die automatische Segmentierung der Netzhautgefäße, die Verfolgung, die Merkmalsextraktion und die ROP-Klassifizierung kombiniert.136
Bei den Deep-Learning-Strategien und -Algorithmen der künstlichen Intelligenz (KI) bestehen Herausforderungen hinsichtlich ihrer Fähigkeit, diagnostische Wirksamkeit in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen bereitzustellen. Campbell et al. berichteten über eine externe Validierung einer KI-basierten Screening-Schweregradskala unter Verwendung von Bildsätzen aus einem großen ROP-Telemedizinprogramm in Indien.137
Die Integration von KI in das Screening-Programm erkannte behandlungsbedürftige ROP mit 100 % Sensitivität und 78 % Spezifität.137 Der Schweregrad von ROP konnte auch anhand der Sauerstoffmanagementfähigkeiten von neonatologischen Intensivstationen charakterisiert werden. Dies erleichtert ein besseres Verständnis der ROP-Epidemiologie und -Ressourcen.
Obwohl die Forschung zur Anwendung von KI bei ROP von großem Interesse ist und das Potenzial hat, ihre Versorgung zu verbessern, bleiben bei ihrer Umsetzung noch viele technische und klinische Herausforderungen bestehen, obwohl Vinekar et al. haben kürzlich eine Studie veröffentlicht, in der sie die KI-Diagnose des ROP-Stadiums in ein reales ROP-Erkennungsmodell in Indien integriert haben.138,139
Wie in einem Aufsatz von Ting et al. beschrieben, wird der Einsatz von KI mithilfe von maschinellen Lern- und Deep-Learning-Techniken durch die Notwendigkeit erschwert, Generalisierbarkeit und Erklärbarkeit sicherzustellen und damit verbundene regulatorische und medizinisch-rechtliche Probleme zu überwinden. 55
| Schlussfolgerungen |
Obwohl es weltweit bedeutende Fortschritte im Wissen über ROP gegeben hat, werden die besten Methoden für deren Erkennung und Behandlung immer noch diskutiert und weiterentwickelt. Mit dem Aufkommen der Technologie kann das ROP-Management zugänglicher und weniger ressourcenintensiv werden.
| Kommentar |
Die Frühgeborenen-Retinopathie ist neben anderen visuellen Komplikationen weltweit eine der Hauptursachen für behandelbare Blindheit bei Frühgeborenen. Ziel dieses Übersichtsartikels war es, die jüngsten Entwicklungen im Wissen, in der Forschung und im Management von ROP aus einer globalen Perspektive zusammenzufassen.
Obwohl es Fortschritte bei der Kenntnis und dem Management von ROP gegeben hat, teilweise auch mit fortschrittlicher Technologie, gibt es noch viel zu erforschen.
Das Ziel besteht weiterhin darin, präzisere Screening-Methoden zu entwickeln, die es ermöglichen, die Behandlung mit möglichst geringer Belastung für den Patienten zu optimieren, kurz- und langfristige Komplikationen zu vermeiden und Gesundheitsressourcen effizienter zu verwalten.
Tabelle 1. Dritte Ausgabe der Internationalen Klassifikation der Frühgeborenen-Retinopathie
| Wichtige Beobachtungen | Beschreibung 2,3,140,141 |
Zone |
Definition von 3 konzentrischen Netzhautzonen, die auf der Papille zentriert sind und sich bis zur Ora serrata erstrecken. Der Ort der hintersten Netzhautvaskularisation oder ROP-Läsion bezeichnet die Augenpartie. Einführung der „hinteren Zone II“: Die hintere Zone II beginnt am Rand zwischen Zone I und Zone II und erstreckt sich über 2 Bandscheibendurchmesser in Zone II. Einführung des Begriffs „Notch“: Notch beschreibt ein ein bis zwei Stunden dauerndes Vordringen der ROP-Läsion entlang des horizontalen Meridians in Richtung eines weiter hinten liegenden Bereichs. Das Kennzeichen „Kerbe“ sollte mit dem hintersten Bereich der Netzhautvaskularisation vermerkt werden . |
Ausbreitung der Krankheit |
Definiert als 12 Sektoren mit Stundenangaben. |
Akutes Krankheitsstadium (Stadium 1, 2 und 3) |
Das akute Krankheitsstadium wird durch das Auftreten einer Struktur an der Gefäß-Avaskulären-Verbindung definiert. Das Auge wird dem schwersten Stadium der ROP zugeordnet, wenn mehr als ein Stadium vorliegt. Stufe 1: Demarkationslinie Stufe 2: Vorgebirge Stadium 3: extraretinale neovaskuläre Proliferation oder flache Neovaskularisation |
Plus- und Prä-Plus-Krankheit |
Die Plus-Krankheit ist durch eine Erweiterung und Windung der hinteren Netzhautgefäße definiert. Die Prä-Plus-Krankheit ist durch eine abnormale Gefäßerweiterung der Netzhaut und eine unzureichende Gewundenheit für die Plus-Krankheit definiert. Einführung in die Beschreibung der Plus-Erkrankung als Spektrum: Gefäßveränderungen in der hinteren Netzhaut bei ROP sollten ein kontinuierliches Spektrum von normal bis vor der Plus- und Plus-Erkrankung darstellen. Das positive Krankheitsspektrum sollte anhand der Gefäße innerhalb der Zone I und nicht anhand der Engwinkelaufnahmen und der Anzahl der Quadranten der Anomalie beurteilt werden. |
aggressiver ROP |
Der Begriff aggressive-posteriore ROP beschreibt eine schwere und schnell fortschreitende Form der ROP, die in den posterioren Zonen I oder II lokalisiert ist. Einführung des Begriffs „aggressive ROP“ oder „ROP-A“ als Ersatz für aggressive hintere ROP: Der neue Begriff aggressive ROP (ROP-A) wird als schwere und schnell fortschreitende Form von ROP empfohlen, die in den hinteren Zonen I oder II lokalisiert ist kann jenseits der hinteren Netzhaut auftreten, insbesondere bei älteren Frühgeborenen und in Regionen der Welt mit begrenzten Ressourcen. |
Netzhautablösung (Stadium 4 und 5) |
Definition der Unterkategorien der Stufe 4:
|
Rückschritt |
Definition der Regression von ROP und ihrer Folgen, ob spontan oder nach Behandlung mit Laser oder Anti-VEGF. Die Regression kann vollständig oder unvollständig sein. Einführung der „persistenten avaskulären Retina“ oder „PRA“: Persistente avaskuläre Retina (PRA) ist definiert als unvollständige Vaskularisation, die in der peripheren oder hinteren Netzhaut auftreten kann. Umfang und Ort der RAP müssen dokumentiert werden . |
Reaktivierung |
Definition und Beschreibung der Nomenklatur, die die ROP-Reaktivierung nach der Behandlung darstellt, einschließlich neuer ROP-Läsionen und Gefäßveränderungen. Einführung des Modifikators „reaktiviert“: Die Reaktivierung von ROP-Stufen sollte als Reaktivierung dokumentiert werden, wobei das Vorhandensein und die Position neuer ROP-Merkmale angegeben werden, die nach Zone und Stufe unter Verwendung des Modifikators „reaktiviert“ notiert werden. |
Langfristige Folgen |
Patienten mit Frühgeburten in der Vorgeschichte weisen eine Reihe von Augenanomalien auf, die bleibende Folgen haben können, darunter späte Netzhautablösungen, persistierende avaskuläre Netzhaut, Makulaanomalien, Netzhautgefäßveränderungen und Glaukom. |
Tabelle 2. Empfehlungen der American Academy of Pediatrics für Nachuntersuchungsintervalle für Augenuntersuchungen bei ROP.
| Intervall | Empfehlung |
| 1 Woche oder weniger | Unreife Vaskularisierung: Zone I oder hintere Zone II ROP-Stufe 1 oder 2: Zone I ROP-Stufe 3: Zone II Vorliegen oder Verdacht einer aggressiven hinteren ROP |
| 1 bis 2 Wochen | Unreife Vaskularisierung: hintere Zone II ROP Stufe 2: Stufe II Eindeutig regressiver ROP: Zone I |
| 2 Wochen | ROP-Stufe 1: Zone II Unreife Vaskularisation: Zone II Eindeutig regressiver ROP: Zone II |
| 2 bis 3 Wochen | ROP-Stufe 1 oder 2: Zone III ROP in der Regression: Zone III |
