Même si la vaccination a considérablement fait progresser la lutte contre le SRAS-CoV-2, on ne s’attend pas à ce qu’elle éradique à elle seule la pandémie. Les faibles taux de vaccination dans les pays disposant de moins de ressources, la diminution de la protection au fil du temps et l’apparition de nouveaux variants nécessitent la recherche de traitements alternatifs efficaces.
Le développement de nouveaux médicaments implique des coûts et du temps élevés, et creuse encore davantage l’écart entre les pays en termes d’accès au traitement contre la COVID-19. Par conséquent, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a recommandé de réutiliser les médicaments disponibles existants dont les profils de sécurité sont bien compris.
Plusieurs études ont suggéré que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) pourraient avoir un effet bénéfique chez les sujets atteints de COVID-19 à un stade précoce. La fluvoxamine avait été proposée comme principale molécule responsable de cet effet bénéfique. Cependant, l’effet possible d’autres molécules de ce groupe reste à établir.
Le manque de données scientifiques basées sur des patients réels souligne l’importance de mener des études observationnelles à faible risque de biais, qui permettraient de créer un ensemble de preuves tout en minimisant le risque d’exposition à des traitements potentiellement nocifs ou inefficaces. Par conséquent, en utilisant la base de données d’un système de santé régional du nord-ouest de l’Espagne, couvrant environ 2,7 millions de bénéficiaires, ainsi que les médicaments délivrés, les comorbidités et les services fournis en soins primaires et hospitaliers, une étude de cas a été réalisée. des contrôles pour évaluer l’association entre l’utilisation des ISRS – à la fois globalement et par principe actif – et la gravité du COVID-19, définie comme : (1) le risque d’hospitalisation ; (2) risque d’admission à l’unité de soins intensifs (USI) et (3) risque de mortalité. Comme objectifs secondaires, leur influence sur (4) la susceptibilité au virus et (5) la progression vers un COVID-19 sévère a été évaluée.
| Résultats |
Les données ont été collectées auprès de 86 602 sujets , comprenant : 3 060 cas (sujets avec PCR positive ayant nécessité une hospitalisation), dont 228 ont nécessité une admission à l’USI et 413 sont décédés ; 26 757 cas non hospitalisés (sujets avec PCR positive n’ayant pas nécessité d’hospitalisation) ; et 56 785 sujets avec PCR positive.
L’âge médian des cas hospitalisés était de 74 (59-84) ans ; des cas admis à l’USI, 69 (60-76) ans ; du défunt 85 (77-89) ans ; et COVID+ non hospitalisé, 47 (33-63) ans. Le pourcentage de personnes de ≥ 65 ans hospitalisées était de 66,7 % ; admis aux soins intensifs, 65,8 % ; décédé, 94,2% ; et COVID+ non hospitalisé, 23,4 %.
- Les comorbidités les plus répandues dans ces cas étaient l’hypertension artérielle, le diabète et l’obésité.
- Les principes actifs les plus consommés étaient l’escitalopram et la sertraline.
Le risque d’hospitalisation a été évalué sur la base de 3 060 cas et 56 785 témoins. Bien qu’aucune différence statistiquement significative n’ait été observée pour l’ensemble des ISRS, le citalopram a montré une diminution du risque d’hospitalisation. L’effet sur le risque d’admission en soins intensifs a été évalué sur la base de 228 cas et 4 398 témoins.
Aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée pour l’ensemble des ISRS ou pour l’un des ingrédients actifs individuels. Aucun résultat lié au citalopram n’a été obtenu, puisqu’aucun des patients prenant ce médicament n’a nécessité d’admission à l’USI. L’effet sur le risque de mortalité a été évalué sur la base de 413 cas et 7 408 témoins. Des différences statistiquement significatives ont été observées pour les ISRS en général et pour la paroxétine, montrant une diminution du risque dans les deux cas.
L’analyse du risque d’infection au COVID-19 a inclus 86 602 patients : parmi eux, 29 817 étaient des cas (sujets avec PCR positive, hospitalisés et non hospitalisés) et 56 785 étaient des témoins. Aucun effet n’a été constaté pour aucun des ingrédients actifs individuels. Le risque de progression vers une infection grave au COVID-19 a été déterminé sur la base de 3 060 cas et de 26 757 témoins (cas non hospitalisés). Aucun effet n’a été observé pour l’ensemble des ISRS, mais l’effet était évident pour le citalopram.
Pour analyser la fenêtre d’exposition aux ISRS et au COVID-19, des périodes de 1, 2 et 3 mois ont été considérées. Il n’y a eu aucun changement significatif dans les aOR (odds ratios ajustés) pour les différentes fenêtres d’exposition et les résultats significatifs obtenus pour le citalopram et la paroxétine sont restés constants, indiquant que les résultats sont robustes. De plus, l’association entre les ISRS regroupés par affinité pour le récepteur sigma-1 et les résultats du COVID-19 a été évaluée.
Le groupe agoniste de faible affinité était associé à une réduction significative du risque de mortalité et le groupe agoniste d’affinité intermédiaire présentait une diminution légère mais significative de la sensibilité.
Concernant l’inhibition fonctionnelle de l’activité de la sphingomyélinase acide et les résultats du COVID-19, il a été observé que le groupe ISRS avec une activité réduite a montré une légère diminution de la sensibilité au virus. Aucune autre association significative n’a été trouvée, l’ORa étant très similaire entre une activité élevée et faible.
L’effet de la dose d’ISRS au cours du dernier mois a été évalué et il a été constaté que l’augmentation de la dose entraînait une plus grande réduction du risque, mais sans relation dose-réponse concluante, en raison du faible nombre de sujets dans les strates.
| Discussion |
Cette étude à grande échelle basée sur la population a établi que le citalopram réduit le risque d’hospitalisation dû au COVID-19, peut-être en partie parce qu’il réduit le risque que les patients atteints du COVID-19 progressent vers des stades graves pouvant nécessiter une hospitalisation. De plus, une association non significative mais évocatrice a été observée pour le risque de mortalité, puisqu’aucun des patients exposés à ce médicament n’a nécessité une admission en réanimation.
Ces résultats suggèrent que le citalopram pourrait être un médicament candidat à réutiliser comme traitement préventif visant à réduire le risque que les patients atteints de COVID-19 progressent vers des stades graves de la maladie.
Il s’agirait de la première étude ambulatoire permettant d’évaluer les effets des principes actifs qui composent la classe de médicaments ISRS, en considérant un total de 6 médicaments, et permettant d’identifier l’ampleur importante de l’effet du citalopram sur le pronostic. de malades. avec le COVID-19. En plus de présenter des propriétés anti-inflammatoires, il a été démontré que cet ISRS possède une activité antivirale in vitro contre le VIH et le SRAS-CoV-2 dans certaines cellules.
De plus, les résultats des sous-études sur la susceptibilité et la progression vers un COVID-19 sévère indiquent que l’association avec un risque plus faible d’hospitalisation est due, non pas à une réduction de la susceptibilité au virus, mais à une réduction du risque de progression vers des stades avancés. grave de la maladie.
En ce qui concerne la mortalité, une réduction du risque évocatrice a été observée, proche de la signification statistique et, de manière surprenante, aucun patient ayant déjà pris du citalopram n’a été admis aux soins intensifs pour COVID-19. Le manque de signification et l’absence de cas pourraient être dus au fait que le citalopram était le deuxième ISRS le moins représenté dans la population hospitalisée PCR+.
Ces résultats, une fois confirmés dans d’autres études et/ou essais cliniques, pourraient avoir un impact clinique important, puisque le citalopram pourrait être réutilisé comme traitement alternatif avec un bon profil de sécurité et de tolérabilité pour réduire le risque d’hospitalisation dû au COVID-19. . À la lumière de ces résultats, il ne peut être exclu que le citalopram puisse ralentir la progression vers des stades sévères de maladies virales actuelles ou futures.
Pendant la pandémie, la fluvoxamine était considérée comme le principal candidat ISRS pour la gestion du COVID-19. Initialement, des doutes quant à son efficacité en matière d’hospitalisation, de ventilation mécanique et de mortalité ont conduit à décourager son utilisation, bien qu’une méta-analyse récente ait révélé que des doses moyennes étaient associées à une mortalité et une hospitalisation plus faibles. La faible prévalence de son utilisation n’a pas permis d’obtenir des résultats concluants dans la présente étude.
Au contraire, les données analysées nous ont permis de trouver une association significative entre l’utilisation de paroxétine et la réduction du risque de mortalité par COVID-19. Bien que cette découverte coïncide avec des études antérieures, elle doit être interprétée avec prudence, car l’absence d’association avec le reste des paramètres nous a empêché d’identifier le rôle qu’elle pourrait jouer dans l’évolution de la maladie.
Cette étude basée sur la population a trouvé une association entre l’utilisation globale des ISRS et un risque de mortalité plus faible, mais aucun effet sur le risque d’hospitalisation, d’admission en soins intensifs ou de progression vers des formes graves de la maladie. De même, l’analyse par principe actif n’a détecté aucun effet pour le reste des ISRS (fluoxétine, sertraline et escitalopram). Les ISRS partageant leurs principales indications thérapeutiques, les différences d’effet constatées entre les différents principes actifs ne peuvent être attribuées à une confusion due à un biais d’indication.
Pour expliquer les effets possibles des ISRS sur la COVID-19, plusieurs mécanismes d’action ont été proposés :
i) L’inhibition du transporteur de sérotonine peut réduire l’agrégation plaquettaire et exercer des effets anti-inflammatoires directs, ce qui peut être bénéfique chez les patients atteints de COVID-19. Cependant, les résultats de cette étude ne soutiennent pas cette proposition, puisque l’inhibition du transporteur de sérotonine est le mécanisme d’action courant des ISRS, et qu’un effet de classe contre le COVID-19 n’a pas été observé dans les résultats.
ii) Agonisme du récepteur sigma-1 (S1R), puisque son activation diminue la production de cytokines et l’inflammation systémique. Bien que non concluantes, les analyses de la présente étude suggèrent des résultats légèrement supérieurs pour les agonistes d’affinité faible et intermédiaire, comme observé dans des études précédentes, excluant ainsi ce mécanisme impliqué.
iii) Enfin, le mécanisme actuellement le plus accepté est l’inhibition fonctionnelle de la sphingomyélinase acide, qui empêche l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules hôtes. Les données biologiques et observationnelles soutiennent cette hypothèse et, bien que les résultats de cette étude ne soient pas concluants, il convient de noter que toutes les molécules testées étaient des inhibiteurs fonctionnels de l’activité de la sphingomyélinase acide.
Des études antérieures ont également montré qu’il pourrait y avoir une relation entre la dose d’ISRS et les résultats du COVID-19. Les données de cette étude indiquent que, pour le citalopram et la paroxétine, un effet dose-réponse évocateur, bien que non concluant, a pu être observé.
| Implications cliniques et de santé publique |
Bien que la vaccination contre le COVID-19 soit en développement continu, la difficulté d’accès aux vaccins dans les pays disposant de moins de ressources, la réticence à vacciner, la réduction de l’immunité au fil du temps et l’apparition de nouveaux variants et/ou de nouveaux virus à évasion immunitaire Ces propriétés ont conduit à la nécessité de trouver des options de traitement efficaces, abordables et largement disponibles.
La stratégie de réutilisation des médicaments offre donc une alternative d’une importance cruciale, surtout si ces médicaments ont déjà été approuvés pour d’autres indications et présentent un bon profil de sécurité. C’est le cas des ISRS, qui comptent parmi les médicaments les plus prescrits au monde et qui, en général, présentent de bons profils de tolérance et de sécurité. Plus précisément, le citalopram fait partie des ISRS les plus acceptables.
Le traitement par des médicaments réutilisés peut viser à : (i) provoquer une réduction de la sensibilité au virus et, par extension, du nombre d’infections ; (ii) réduire la gravité de la COVID-19 et le nombre d’hospitalisations ; et (iii) réduire la mortalité chez les patients hospitalisés.
D’un point de vue de santé publique, un médicament qui réduirait davantage le risque de progression vers des stades plus graves que la susceptibilité en soi aurait une plus grande applicabilité, puisqu’il ne devrait être administré qu’à des sujets infectés présentant un risque de progression plus élevé.
Par conséquent, l’association de l’utilisation du citalopram avec un risque moindre d’hospitalisation revêt une importance particulière en raison de la diminution de l’évolution vers des stades sévères de la maladie. Compte tenu de son faible coût et du faible nombre de doses nécessaires au traitement précoce du COVID-19 (compte tenu de la durée moyenne de la maladie), le citalopram pourrait être considéré comme un traitement alternatif dans les contextes à faible couverture vaccinale.
| Conclusion |
La pandémie a mis en évidence la nécessité d’évaluer l’effet des médicaments déjà commercialisés sur le COVID-19. Cette étude suggère qu’il n’y a pas d’effet de classe des ISRS et que le citalopram pourrait réduire le risque d’hospitalisation en raison du ralentissement de la progression vers les stades sévères de la COVID-19.
Des recherches plus approfondies pourraient se concentrer sur l’évaluation de l’effet potentiel du citalopram sur d’autres maladies virales actuelles ou futures.
