Esplorazione del riutilizzo degli SSRI per il trattamento grave del COVID-19

Sebbene la vaccinazione abbia fatto grandi progressi nella lotta contro la SARS-CoV-2, non si prevede che da sola possa sradicare la pandemia. I bassi tassi di vaccinazione nei paesi con minori risorse, la diminuzione della protezione nel tempo e la comparsa di nuove varianti rendono necessaria la ricerca di trattamenti alternativi efficaci.

Lo sviluppo di nuovi farmaci comporta costi e tempi elevati e amplia ulteriormente il divario tra i paesi in termini di accesso al trattamento COVID-19. Pertanto, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha raccomandato di riutilizzare i farmaci esistenti disponibili con profili di sicurezza ben compresi.

Diversi studi hanno suggerito che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) possono avere un effetto benefico nei soggetti con COVID-19 in stadio iniziale. La fluvoxamina era stata proposta come la principale molecola responsabile di questo effetto benefico. Tuttavia, il possibile effetto di altre molecole di questo gruppo resta da stabilire.

La mancanza di dati scientifici basati su pazienti reali evidenzia l’importanza di condurre studi osservazionali con un basso rischio di bias, che consentirebbero la creazione di un insieme di prove riducendo al minimo il rischio di esposizione a trattamenti potenzialmente dannosi o inefficaci. Pertanto, utilizzando il database di un sistema sanitario regionale nel nord-ovest della Spagna, che copre circa 2,7 milioni di beneficiari, nonché i farmaci dispensati, le comorbidità e i servizi forniti nelle cure primarie e ospedaliere, è stato effettuato uno studio di caso. controlli per valutare l’associazione tra uso di SSRI – sia complessivo che per principio attivo – e la gravità del COVID-19, definita come: (1) rischio di ospedalizzazione; (2) rischio di ricovero in unità di terapia intensiva (ICU) e (3) rischio di mortalità. Come obiettivi secondari, è stata valutata la loro influenza sulla (4) suscettibilità al virus e (5) sulla progressione verso una forma grave di COVID-19.

Sono stati raccolti dati da 86.602 soggetti , costituiti da: 3060 casi (soggetti con PCR positiva che hanno richiesto il ricovero ospedaliero), di cui 228 hanno richiesto il ricovero in terapia intensiva e 413 sono deceduti; 26.757 casi non ospedalizzati (soggetti con PCR positiva che non hanno necessitato di ricovero ospedaliero); e 56.785 soggetti con PCR positiva.

L’età media dei casi ospedalizzati era di 74 (59-84) anni; dei casi ricoverati in terapia intensiva, 69 (60-76) anni; del defunto 85 (77-89) anni; e non ospedalizzati COVID+, 47 (33-63) anni. La percentuale di persone di età ≥ 65 anni ricoverate in ospedale è stata del 66,7%; ricoverati in terapia intensiva, 65,8%; deceduto, 94,2%; e COVID+ non ricoverati, 23,4%.

• Le comorbidità più diffuse nei casi erano ipertensione, diabete e obesità.
   
• I principi attivi più consumati sono stati escitalopram e sertralina.

Il rischio di ospedalizzazione è stato valutato sulla base di 3.060 casi e 56.785 controlli. Sebbene non siano state osservate differenze statisticamente significative per gli SSRI nel complesso, il citalopram ha mostrato una diminuzione del rischio di ospedalizzazione. L’effetto sul rischio di ricovero in terapia intensiva è stato valutato sulla base di 228 casi e 4.398 controlli.

Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative per gli SSRI in generale o per nessuno dei singoli ingredienti attivi. Non sono stati ottenuti risultati relativi al citalopram, poiché nessuno dei pazienti trattati con questo farmaco ha richiesto il ricovero in terapia intensiva. L’effetto sul rischio di mortalità è stato valutato sulla base di 413 casi e 7408 controlli. Sono state riscontrate differenze statisticamente significative per gli SSRI in generale e per la paroxetina, mostrando una diminuzione del rischio in entrambi i casi.

L’analisi del rischio di infezione da COVID-19 ha incluso 86.602 pazienti: di questi, 29.817 erano casi (soggetti con PCR positiva, ricoverati e non ricoverati) e 56.785 controlli. Non è stato riscontrato alcun effetto per nessuno dei singoli principi attivi. Il rischio di progressione verso un’infezione grave da COVID-19 è stato determinato sulla base di 3.060 casi e 26.757 controlli (casi non ospedalizzati). Nel complesso non è stato osservato alcun effetto per gli SSRI, ma l’effetto era evidente per il citalopram.

Per analizzare la finestra di esposizione agli SSRI e al COVID-19, sono stati considerati periodi di 1, 2 e 3 mesi. Non ci sono stati cambiamenti rilevanti negli aOR (odds ratio aggiustati) per le diverse finestre di esposizione e i risultati significativi ottenuti per citalopram e paroxetina sono rimasti costanti, indicando che i risultati sono robusti. Inoltre, è stata valutata l’associazione tra gli SSRI raggruppati per affinità del recettore sigma-1 e gli esiti COVID-19.

Il gruppo con agonisti a bassa affinità è stato associato ad una significativa riduzione del rischio di mortalità e il gruppo con agonisti ad affinità intermedia ha mostrato una leggera ma significativa diminuzione della suscettibilità.

Per quanto riguarda l’inibizione funzionale dell’attività della sfingomielinasi acida e gli esiti del COVID-19, è stato osservato che il gruppo SSRI con attività ridotta ha mostrato una leggera diminuzione della suscettibilità al virus. Non sono state trovate altre associazioni significative, con l’ORa molto simile tra attività alta e bassa.

È stato valutato l’effetto della dose di SSRI nell’ultimo mese e si è riscontrato che l’aumento della dose portava ad una maggiore riduzione del rischio, ma senza una relazione dose-risposta conclusiva, a causa del basso numero di soggetti negli strati.

Questo studio su larga scala basato sulla popolazione ha stabilito che il citalopram riduce il rischio di ricovero in ospedale per COVID-19, forse in parte perché riduce il rischio che i pazienti con COVID-19 progrediscano verso stadi gravi che potrebbero richiedere il ricovero in ospedale. Inoltre, è stata osservata un’associazione non significativa ma suggestiva per il rischio di mortalità, poiché nessuno dei pazienti esposti a questo farmaco ha richiesto il ricovero in terapia intensiva.

Questi risultati suggeriscono che il citalopram potrebbe essere un farmaco candidato per il riutilizzo come trattamento preventivo volto a ridurre il rischio che i pazienti affetti da COVID-19 progrediscano verso stadi gravi della malattia.

Si tratterebbe del primo studio ambulatoriale che consenta di valutare gli effetti dei principi attivi che compongono la classe di farmaci SSRI, considerando un totale di 6 farmaci, e consentendo di identificare l’importante entità dell’effetto del citalopram sulla prognosi dei pazienti. con COVID-19. Oltre a mostrare proprietà antinfiammatorie, questo SSRI ha dimostrato di avere attività antivirale in vitro contro l’HIV e la SARS-CoV-2 in alcune cellule.

Inoltre, i risultati dei sottostudi sulla suscettibilità e progressione al COVID-19 grave indicano che l’associazione con un minor rischio di ospedalizzazione è dovuta non alla riduzione della suscettibilità al virus, ma alla riduzione del rischio di progressione verso stadi avanzati. grave della malattia.

Per quanto riguarda la mortalità, è stata osservata una suggestiva riduzione del rischio, vicina alla significatività statistica e, sorprendentemente, nessun paziente che aveva precedentemente assunto citalopram è stato ricoverato in terapia intensiva per COVID-19. Sia la mancanza di significatività che l’assenza di casi potrebbero essere dovute al fatto che citalopram era il secondo SSRI meno rappresentato nella popolazione ospedalizzata PCR+.

Questi risultati, una volta confermati in altri studi e/o studi clinici, potrebbero avere un grande impatto clinico, poiché il citalopram potrebbe essere riutilizzato come trattamento alternativo con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità per ridurre il rischio di ospedalizzazione dovuto a COVID-19. . Alla luce di questi risultati, non si può escludere che il citalopram possa rallentare la progressione verso stadi gravi di malattie virali presenti o future.

Durante la pandemia, la fluvoxamina era considerata il principale candidato SSRI per la gestione del COVID-19. Inizialmente, i dubbi sulla sua efficacia nel ricovero ospedaliero, nella ventilazione meccanica e nella mortalità hanno portato a scoraggiarne l’uso, sebbene una recente meta-analisi abbia rilevato che dosi medie erano associate a mortalità e ospedalizzazione inferiori. La bassa prevalenza del suo utilizzo ha reso impossibile ottenere risultati conclusivi nel presente studio.

Al contrario, i dati analizzati hanno permesso di trovare un’associazione significativa tra l’uso di paroxetina e la riduzione del rischio di mortalità da COVID-19. Sebbene questo risultato coincida con studi precedenti, dovrebbe essere interpretato con cautela, poiché l’assenza di associazione con il resto dei parametri ci ha impedito di identificare quale ruolo potrebbe svolgere nel corso della malattia.

Questo studio basato sulla popolazione ha rilevato un’associazione tra l’uso complessivo di SSRI e un minor rischio di mortalità, ma nessun effetto sul rischio di ospedalizzazione, ricovero in terapia intensiva o progressione verso forme gravi della malattia. Allo stesso modo, l’analisi per principio attivo non ha rilevato alcun effetto per il resto degli SSRI (fluoxetina, sertralina ed escitalopram). Dato che gli SSRI condividono le loro principali indicazioni terapeutiche, le differenze di effetto riscontrate nei diversi principi attivi non possono essere attribuite a confusione dovuta a bias di indicazione.

Per spiegare i possibili effetti degli SSRI su COVID-19, sono stati proposti diversi meccanismi d’azione:

i) L’inibizione del trasportatore della serotonina può ridurre l’aggregazione piastrinica ed esercitare effetti antinfiammatori diretti, che possono essere utili nei pazienti con COVID-19. Tuttavia, i risultati di questo studio non supportano questa proposta, poiché l’inibizione del trasportatore della serotonina è il meccanismo d’azione comune degli SSRI e nei risultati non è stato osservato un effetto di classe contro COVID-19.

ii)  Agonismo del recettore sigma-1 (S1R), poiché la sua attivazione diminuisce la produzione di citochine e l’infiammazione sistemica. Sebbene non conclusive, le analisi del presente studio suggeriscono risultati leggermente superiori per gli agonisti a bassa e intermedia affinità, come osservato in studi precedenti, escludendo questo come meccanismo coinvolto. 

iii) Infine, il meccanismo attualmente più accettato è l’inibizione funzionale della sfingomielinasi acida, che impedisce l’ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti. Dati biologici e osservazionali supportano questa ipotesi e, sebbene i risultati di questo studio non siano conclusivi, va notato che tutte le molecole in esso testate erano inibitori funzionali dell’attività della sfingomielinasi acida.

Studi precedenti hanno anche dimostrato che potrebbe esserci una relazione tra il dosaggio degli SSRI e gli esiti del COVID-19. I dati di questo studio indicano che, per citalopram e paroxetina, si potrebbe osservare un effetto dose-risposta suggestivo, sebbene non conclusivo.

Sebbene l’immunizzazione contro il COVID-19 sia in continuo sviluppo, la difficoltà di accesso ai vaccini nei paesi con minori risorse, la riluttanza a vaccinare, la riduzione dell’immunità nel tempo e la comparsa di nuove varianti e/o nuovi virus con evasione immunitaria proprietà hanno portato alla necessità di trovare opzioni terapeutiche efficaci, convenienti e ampiamente disponibili.

Pertanto, la strategia di riutilizzo dei farmaci offre un’alternativa di fondamentale importanza, soprattutto se questi farmaci sono già stati approvati per altre indicazioni e hanno un buon profilo di sicurezza. È il caso degli SSRI, che sono tra i farmaci più prescritti a livello mondiale e, in generale, hanno buoni profili di tolleranza e sicurezza. Nello specifico, il citalopram è tra gli SSRI con la maggiore accettabilità.

Il trattamento con farmaci riutilizzati può essere mirato a: (i) provocare una riduzione della suscettibilità al virus e, per estensione, del numero di infezioni; (ii) ridurre la gravità del COVID-19 e il numero di ricoveri ospedalieri; e (iii) ridurre la mortalità nei pazienti ospedalizzati.

Dal punto di vista della salute pubblica, un farmaco che riducesse il rischio di progressione verso stadi più gravi più della suscettibilità di per sé avrebbe una maggiore applicabilità, poiché dovrebbe essere somministrato solo a soggetti infetti con un rischio di progressione più elevato.

Di conseguenza, l’associazione dell’uso del citalopram con un minor rischio di ospedalizzazione assume particolare rilevanza in conseguenza della diminuzione della progressione verso stadi gravi della malattia. Tenendo conto del suo basso costo e del basso numero di dosi necessarie per il trattamento precoce del COVID-19 (considerando la durata media della malattia), il citalopram potrebbe essere considerato un trattamento alternativo in contesti con bassa copertura vaccinale.

La pandemia ha evidenziato la necessità di valutare l’effetto dei farmaci già commercializzati sul COVID-19. Questo studio suggerisce che non esiste alcun effetto di classe degli SSRI e che il citalopram potrebbe ridurre il rischio di ospedalizzazione a causa del rallentamento della progressione verso gli stadi gravi di COVID-19.

Ulteriori ricerche potrebbero concentrarsi sulla valutazione del potenziale effetto del citalopram su altre malattie virali attuali o future.