| Einführung |
Obwohl die Impfung den Kampf gegen SARS-CoV-2 erheblich vorangebracht hat, ist nicht damit zu rechnen, dass sie allein die Pandemie ausrotten wird. Niedrige Impfraten in Ländern mit geringeren Ressourcen, der mit der Zeit abnehmende Schutz und das Auftreten neuer Varianten machen die Suche nach wirksamen alternativen Behandlungsmethoden erforderlich.
Die Entwicklung neuer Medikamente ist mit hohen Kosten und Zeitaufwand verbunden und vergrößert die Kluft zwischen den Ländern beim Zugang zur COVID-19-Behandlung noch weiter. Daher empfahl die Weltgesundheitsorganisation (WHO), vorhandene verfügbare Arzneimittel mit gut verstandenen Sicherheitsprofilen umzuwidmen.
Mehrere Studien deuten darauf hin, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) bei Patienten mit COVID-19 im Frühstadium eine positive Wirkung haben könnten. Als Hauptmolekül für diese positive Wirkung wurde Fluvoxamin vorgeschlagen. Die mögliche Wirkung anderer Moleküle dieser Gruppe muss jedoch noch geklärt werden.
Der Mangel an wissenschaftlichen Daten, die auf realen Patienten basieren, unterstreicht die Bedeutung der Durchführung von Beobachtungsstudien mit geringem Risiko für Verzerrungen, die die Schaffung einer Fülle von Beweisen ermöglichen und gleichzeitig das Risiko einer Exposition gegenüber potenziell schädlichen oder unwirksamen Behandlungen minimieren würden. Daher wurde eine Fallstudie unter Verwendung der Datenbank eines regionalen Gesundheitssystems im Nordwesten Spaniens durchgeführt, die etwa 2,7 Millionen Leistungsempfänger sowie abgegebene Medikamente, Komorbiditäten und in der Primär- und Krankenhausversorgung erbrachte Leistungen umfasst. Kontrollen zur Bewertung des Zusammenhangs zwischen der SSRI-Verwendung – sowohl insgesamt als auch nach Wirkstoff – und der Schwere von COVID-19, definiert als: (1) Risiko einer Krankenhauseinweisung; (2) Risiko der Einweisung auf die Intensivstation (ICU) und (3) Sterberisiko. Als sekundäre Ziele wurde ihr Einfluss auf (4) die Anfälligkeit für das Virus und (5) das Fortschreiten zu schwerem COVID-19 bewertet.
| Ergebnisse |
Es wurden Daten von 86.602 Probanden gesammelt , bestehend aus: 3060 Fällen (Probanden mit positivem PCR, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten), von denen 228 eine Einweisung auf die Intensivstation erforderten und 413 starben; 26.757 nicht hospitalisierte Fälle (Personen mit positivem PCR, die keinen Krankenhausaufenthalt benötigten); und 56.785 Probanden mit positiver PCR.
Das Durchschnittsalter der hospitalisierten Fälle betrug 74 (59–84) Jahre; der auf der Intensivstation aufgenommenen Fälle 69 (60-76) Jahre; der Verstorbenen 85 (77-89) Jahre; und nicht hospitalisiertes COVID+, 47 (33-63) Jahre. Der Prozentsatz der hospitalisierten Personen ≥ 65 Jahre betrug 66,7 %; Einweisung auf die Intensivstation: 65,8 %; verstorben, 94,2 %; und COVID+ nicht hospitalisiert, 23,4 %.
- Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Bluthochdruck, Diabetes und Fettleibigkeit.
- Die am häufigsten konsumierten Wirkstoffe waren Escitalopram und Sertralin.
Das Risiko einer Krankenhauseinweisung wurde anhand von 3060 Fällen und 56.785 Kontrollen bewertet. Während bei SSRIs insgesamt keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet wurden, zeigte Citalopram ein verringertes Risiko einer Krankenhauseinweisung. Die Auswirkung auf das Risiko einer Aufnahme auf die Intensivstation wurde anhand von 228 Fällen und 4398 Kontrollen bewertet.
Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für SSRIs insgesamt oder für einzelne Wirkstoffe festgestellt. Es wurden keine Ergebnisse im Zusammenhang mit Citalopram erhalten, da keiner der Patienten mit diesem Medikament eine Aufnahme auf die Intensivstation erforderte. Die Auswirkung auf das Mortalitätsrisiko wurde anhand von 413 Fällen und 7408 Kontrollen bewertet. Statistisch signifikante Unterschiede wurden für SSRIs im Allgemeinen und für Paroxetin festgestellt, was in beiden Fällen ein verringertes Risiko zeigt.
Die Analyse des Risikos einer COVID-19-Infektion umfasste 86.602 Patienten: Davon waren 29.817 Fälle (Personen mit positivem PCR, hospitalisiert und nicht hospitalisiert) und 56.785 Kontrollpersonen. Für keinen der einzelnen Wirkstoffe konnte eine Wirkung festgestellt werden. Das Risiko einer Progression zu einer schweren COVID-19-Infektion wurde anhand von 3.060 Fällen und 26.757 Kontrollen (nicht hospitalisierte Fälle) ermittelt. Für SSRIs insgesamt wurde keine Wirkung beobachtet, für Citalopram war die Wirkung jedoch offensichtlich.
Zur Analyse des Expositionsfensters gegenüber SSRIs und COVID-19 wurden Zeiträume von 1, 2 und 3 Monaten berücksichtigt. Es gab keine relevanten Änderungen bei den aORs (adjusted odds ratios) für die verschiedenen Expositionsfenster und die signifikanten Ergebnisse für Citalopram und Paroxetin blieben konstant, was darauf hindeutet, dass die Ergebnisse robust sind. Darüber hinaus wurde der Zusammenhang zwischen nach Sigma-1-Rezeptor-Affinität gruppierten SSRIs und den COVID-19-Ergebnissen bewertet.
Die Agonistengruppe mit niedriger Affinität war mit einer signifikanten Verringerung des Mortalitätsrisikos verbunden, und die Agonistengruppe mit mittlerer Affinität zeigte eine leichte, aber signifikante Verringerung der Anfälligkeit.
Bezüglich der funktionellen Hemmung der sauren Sphingomyelinase-Aktivität und der COVID-19-Ergebnisse wurde beobachtet, dass die SSRI-Gruppe mit reduzierter Aktivität eine leichte Abnahme der Anfälligkeit für das Virus aufwies. Es wurden keine weiteren signifikanten Zusammenhänge gefunden, wobei die ORa zwischen hoher und niedriger Aktivität sehr ähnlich waren.
Die Wirkung der SSRI-Dosis im letzten Monat wurde bewertet und es wurde festgestellt, dass eine Erhöhung der Dosis zu einer stärkeren Verringerung des Risikos führte, jedoch aufgrund der geringen Anzahl von Probanden in den Schichten keine schlüssige Dosis-Wirkungs-Beziehung bestand.
| Diskussion |
Diese groß angelegte bevölkerungsbasierte Studie ergab, dass Citalopram das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von COVID-19 verringert, möglicherweise teilweise, weil es das Risiko verringert, dass COVID-19-Patienten schwere Stadien entwickeln, die eine Krankenhauseinweisung erfordern könnten. Darüber hinaus wurde ein nicht signifikanter, aber darauf hinweisender Zusammenhang für das Mortalitätsrisiko beobachtet, da keiner der Patienten, die diesem Medikament ausgesetzt waren, eine Aufnahme auf die Intensivstation benötigte.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass Citalopram ein mögliches Medikament für die Wiederverwendung als vorbeugende Behandlung sein könnte, um das Risiko zu verringern, dass COVID-19-Patienten schwere Krankheitsstadien entwickeln.
Dies wäre die erste ambulante Studie, die eine Bewertung der Wirkungen der Wirkstoffe der SSRI-Medikamentenklasse unter Berücksichtigung von insgesamt 6 Medikamenten ermöglicht und die Identifizierung des wichtigen Ausmaßes der Wirkung von Citalopram auf die Prognose ermöglicht der Patienten. mit COVID-19. Dieser SSRI weist nicht nur entzündungshemmende Eigenschaften auf, sondern hat auch in vitro in einigen Zellen eine antivirale Aktivität gegen HIV und SARS-CoV-2 gezeigt.
Darüber hinaus deuten die Ergebnisse der Teilstudien zur Anfälligkeit und zum Fortschreiten einer schweren COVID-19-Erkrankung darauf hin, dass der Zusammenhang mit einem geringeren Risiko einer Krankenhauseinweisung nicht auf eine verringerte Anfälligkeit für das Virus, sondern auf eine Verringerung des Risikos einer Progression in fortgeschrittene Stadien zurückzuführen ist. schwere Krankheit.
Bezüglich der Mortalität wurde eine deutliche Risikoreduktion beobachtet, die nahezu statistisch signifikant ist, und überraschenderweise wurde kein Patient, der zuvor Citalopram eingenommen hatte, wegen COVID-19 auf die Intensivstation eingeliefert. Sowohl die fehlende Signifikanz als auch das Fehlen von Fällen könnten auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass Citalopram der am zweitniedrigsten vertretene SSRI in der hospitalisierten PCR+-Population war.
Diese Ergebnisse könnten, sobald sie in anderen Studien und/oder klinischen Studien bestätigt werden, große klinische Auswirkungen haben, da Citalopram als alternative Behandlung mit einem guten Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil wiederverwendet werden könnte, um das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von COVID-19 zu verringern. . Angesichts dieser Ergebnisse kann nicht ausgeschlossen werden, dass Citalopram das Fortschreiten zu schweren Stadien aktueller oder zukünftiger Viruserkrankungen verlangsamt.
Während der Pandemie galt Fluvoxamin als der führende SSRI-Kandidat für die Behandlung von COVID-19. Anfangs führten Zweifel an seiner Wirksamkeit bei Krankenhausaufenthalten, mechanischer Beatmung und Mortalität dazu, dass von seinem Einsatz abgeraten wurde, obwohl eine aktuelle Metaanalyse ergab, dass mittlere Dosen mit einer geringeren Mortalität und Krankenhausaufenthalten verbunden waren. Die geringe Prävalenz seines Konsums machte es unmöglich, in der vorliegenden Studie schlüssige Ergebnisse zu erzielen.
Im Gegenteil, die analysierten Daten ermöglichten es uns, einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Verwendung von Paroxetin und der Verringerung des Sterblichkeitsrisikos durch COVID-19 festzustellen. Obwohl dieser Befund mit früheren Studien übereinstimmt, sollte er mit Vorsicht interpretiert werden, da der fehlende Zusammenhang mit den übrigen Parametern uns daran hinderte, herauszufinden, welche Rolle er im Krankheitsverlauf spielen könnte.
Diese bevölkerungsbasierte Studie ergab einen Zusammenhang zwischen dem gesamten SSRI-Einsatz und einem geringeren Sterblichkeitsrisiko, jedoch keinen Einfluss auf das Risiko einer Krankenhauseinweisung, einer Aufnahme auf die Intensivstation oder des Fortschreitens schwerer Formen der Krankheit. Auch bei den übrigen SSRIs (Fluoxetin, Sertralin und Escitalopram) konnte in der Wirkstoffanalyse kein Effekt festgestellt werden. Da SSRIs ihre wichtigsten therapeutischen Indikationen haben, können die Unterschiede in der Wirkung der verschiedenen Wirkstoffe nicht auf Verwirrung aufgrund von Indikationsverzerrungen zurückgeführt werden.
Um die möglichen Auswirkungen von SSRIs auf COVID-19 zu erklären, wurden mehrere Wirkmechanismen vorgeschlagen:
i) Die Hemmung des Serotonintransporters kann die Blutplättchenaggregation reduzieren und direkte entzündungshemmende Wirkungen haben, was bei Patienten mit COVID-19 von Vorteil sein kann. Die Ergebnisse dieser Studie stützen diesen Vorschlag jedoch nicht, da die Hemmung des Serotonintransporters der gemeinsame Wirkmechanismus von SSRIs ist und ein Klasseneffekt gegen COVID-19 in den Ergebnissen nicht beobachtet wurde.
ii) Agonismus des Sigma-1-Rezeptors (S1R), da seine Aktivierung die Zytokinproduktion und systemische Entzündungen verringert. Obwohl nicht schlüssig, deuten die Analysen der vorliegenden Studie auf etwas bessere Ergebnisse für Agonisten mit niedriger und mittlerer Affinität hin, wie in früheren Studien beobachtet, was dies als beteiligten Mechanismus ausschließt.
iii) Schließlich ist der derzeit am meisten akzeptierte Mechanismus die funktionelle Hemmung der sauren Sphingomyelinase, die das Eindringen von SARS-CoV-2 in Wirtszellen verhindert. Biologische und Beobachtungsdaten stützen diese Hypothese und obwohl die Ergebnisse dieser Studie nicht schlüssig sind, sollte beachtet werden, dass alle darin getesteten Moleküle funktionelle Inhibitoren der Aktivität der sauren Sphingomyelinase waren.
Frühere Studien haben auch gezeigt, dass es einen Zusammenhang zwischen der SSRI-Dosierung und den COVID-19-Ergebnissen geben könnte. Die Daten aus dieser Studie deuten darauf hin, dass für Citalopram und Paroxetin ein vermuteter, wenn auch nicht schlüssiger Dosis-Wirkungs-Effekt beobachtet werden konnte.
| Klinische und öffentliche Auswirkungen |
Obwohl sich die Immunisierung gegen COVID-19 ständig weiterentwickelt, ist der Zugang zu Impfstoffen in Ländern mit weniger Ressourcen schwierig, die Zurückhaltung gegenüber Impfungen, die Verringerung der Immunität im Laufe der Zeit und das Auftreten neuer Varianten und/oder neuer Viren mit Immunumgehung Eigenschaften haben zu der Notwendigkeit geführt, wirksame, erschwingliche und allgemein verfügbare Behandlungsmöglichkeiten zu finden.
Daher bietet die Strategie der Arzneimittelumnutzung eine entscheidende Alternative, insbesondere wenn diese Arzneimittel bereits für andere Indikationen zugelassen sind und ein gutes Sicherheitsprofil aufweisen. Dies ist der Fall bei SSRIs, die weltweit zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten gehören und im Allgemeinen ein gutes Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil aufweisen. Insbesondere Citalopram gehört zu den SSRIs mit der größten Akzeptanz.
Die Behandlung mit wiederverwendeten Medikamenten kann darauf abzielen, (i) die Anfälligkeit für das Virus und damit die Anzahl der Infektionen zu verringern; (ii) den Schweregrad von COVID-19 und die Zahl der Krankenhauseinweisungen verringern; und (iii) die Sterblichkeit bei Krankenhauspatienten senken.
Aus Sicht der öffentlichen Gesundheit hätte ein Medikament, das das Risiko einer Progression zu schwereren Stadien stärker reduziert als die Anfälligkeit per se, eine größere Anwendbarkeit, da es nur infizierten Personen mit einem höheren Progressionsrisiko verabreicht werden müsste.
Folglich kommt dem Zusammenhang der Anwendung von Citalopram mit einem geringeren Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund der geringeren Progression zu schweren Krankheitsstadien eine besondere Bedeutung zu. Angesichts der geringen Kosten und der geringen Anzahl an Dosen, die für die frühe Behandlung von COVID-19 erforderlich sind (unter Berücksichtigung der durchschnittlichen Krankheitsdauer), könnte Citalopram als alternative Behandlung in Gebieten mit geringer Durchimpfungsrate in Betracht gezogen werden.
| Abschluss |
Die Pandemie hat die Notwendigkeit deutlich gemacht, die Wirkung bereits vermarkteter Medikamente auf COVID-19 zu bewerten. Diese Studie legt nahe, dass es keinen Klasseneffekt von SSRIs gibt und dass Citalopram das Risiko einer Krankenhauseinweisung verringern könnte, da es das Fortschreiten zu schweren Stadien von COVID-19 verlangsamt.
Weitere Forschung könnte sich auf die Bewertung der potenziellen Wirkung von Citalopram auf andere aktuelle oder zukünftige Viruserkrankungen konzentrieren.
