La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a récemment approuvé la colchicine pour réduire le risque d’infarctus du myocarde (IM), d’accident vasculaire cérébral, de revascularisation coronarienne et de décès cardiovasculaire (CV) chez les patients adultes atteints d’une maladie athéroscléreuse établie ou établie. avec de multiples facteurs de risque de maladie CV .
La colchicine a été utilisée pendant des siècles pour soigner l’arthrite goutteuse et, plus récemment, pour les péricardites aiguës et récurrentes et les maladies auto-inflammatoires en raison de sa vaste action anti-inflammatoire qui dépend (i) de l’interférence avec les fonctions des microtubules ; (ii) altération de la chimiotaxie, de la mobilisation et du recrutement des neutrophiles ; (iii) altération de l’interaction neutrophile-plaquettes ; et (iv) le blocage indirect de l’oligomérisation de l’inflammasome de la NACHT, de la répétition riche en leucine et de la protéine 3 contenant le domaine pyrine (NLRP3) par interférence de microtubules1 (Figure 1).
Figure 1 Effets anti-inflammatoires de la colchicine . La colchicine possède des propriétés anti-inflammatoires médiées par des effets sur les neutrophiles et l’inflammasome NLRP3. En fait, la colchicine a récemment été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis pour réduire le risque cardiovasculaire, notamment pour lutter contre le risque inflammatoire résiduel. IAM, infarctus aigu du myocarde ; NLRP3, NACHT, protéine 3 riche en leucine et contenant un domaine pyrine
Autrefois représentée comme une simple accumulation de lipides au sein de la paroi vasculaire, l’athérosclérose est aujourd’hui considérée comme une maladie inflammatoire . L’accumulation de lipoprotéines proinflammatoires dans la lumière des artères provoque un dysfonctionnement endothélial et est suivie par l’activation de l’inflammasome NLRP3 et la production des cytokines dépendantes de l’inflammasome, l’interleukine-1β (IL-1β) et l’IL-18. Ces événements sont responsables du maintien d’un dysfonctionnement endothélial, d’une vasodilatation altérée, de l’activation et de la localisation des leucocytes, de la promotion du stress oxydatif et du remodelage externe de la paroi artérielle. L’interleukine-1β stimule localement les facteurs de coagulation et l’activation plaquettaire, favorisant ainsi la rupture de plaque et la thrombose , et induit systémiquement la production d’IL-6 qui, à travers une augmentation des événements pro-inflammatoires et procoagulants, alimente un cercle vicieux responsable de l’augmentation des événements CV.
La modulation de l’axe inflammatoire NLRP3/IL-1β est devenue une cible thérapeutique intéressante pour réduire le fardeau de la maladie athéroscléreuse.
Bien qu’il ait été démontré que les statines possèdent des propriétés hypocholestérolémiantes et des effets anti-inflammatoires, réduisant ainsi le « risque de cholestérol résiduel » , une partie de ces patients ont atteint les taux cibles de cholestérol des lipoprotéines de basse densité, mais se sont révélés toujours à risque. d’événements cardiovasculaires dus au « risque inflammatoire résiduel » . L’essai fondateur Canakinumab ANtiinflammatoire Thrombosis Outcome Study (CANTOS) a démontré que le canakinumab, un anticorps monoclonal qui bloque l’IL-1β, réduisait les événements cardiovasculaires récurrents chez les patients ayant déjà subi un infarctus du myocarde et ayant été traités de manière agressive avec des statines et présentant des signes d’inflammation systémique. (protéine C-réactive de haute sensibilité ≥ 2 mg/L), quel que soit l’impact sur les lipides.
Par conséquent, il a été démontré que parmi les patients prenant déjà une statine, ceux présentant des niveaux élevés d’inflammation, c’est-à-dire les quartiles les plus élevés de protéine C-réactive de haute sensibilité, présentaient le plus grand risque d’événements cardiovasculaires futurs.
Il a également été démontré que la colchicine réduit le risque cardiovasculaire dans trois essais cliniques randomisés (ECR) : colchicine à faible dose (LoDoCo), LoDoCo2 et COLCOT (COLchicine Cardiovascular Outcomes Trial). Tous ces résultats mettent clairement en évidence que la réduction du risque de cholestérol résiduel avec les statines (médicaments aux propriétés anti-inflammatoires et hypocholestérolémiantes) n’est pas suffisante pour réduire les événements CV tels que le risque inflammatoire résiduel, c’est-à-dire une protéine C-réactive de haute sensibilité ≥ 2. mg/ L : pas suffisamment contrôlé.
L’Anakinra, un antagoniste recombinant des récepteurs de l’IL-1, a également montré des effets prometteurs en atténuant la réponse inflammatoire aiguë lors d’un infarctus aigu du myocarde et en améliorant l’état cardiorespiratoire chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et de protéine C-réactive à haute sensibilité ≥ 2 mg/L. contrairement à la colchicine, au canakinumab et à l’anakinra, les mêmes effets bénéfiques n’ont pas été observés avec d’autres anti-inflammatoires ayant un mécanisme d’action différent, tels que le méthotrexate, les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale et les anti-inflammatoires non stéroïdiens.
La colchicine possède une série de propriétés qui font de ce médicament un pilier supplémentaire prometteur dans le traitement des patients atteints de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses, aux côtés des statines et des antiplaquettaires . En effet, la colchicine est administrée par voie orale, peu coûteuse et largement disponible, ce qui pourrait favoriser sa mise en œuvre rapide. Il présente un bon profil de sécurité, avec une augmentation légère mais significative des infections , en particulier de la pneumonie, mais pas des infections opportunistes. Il faut s’attendre à cet effet secondaire étant donné que le blocage de l’inflammasome NLRP3 peut retarder la reconnaissance des infections, mais n’affecte pas la réponse aux agents pathogènes ou la réparation des tissus, comme cela a été largement étudié chez les patients souffrant du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS). -CoV- 2) pneumonie.
Bien que sujet à des interactions médicamenteuses, l’ effet secondaire le plus courant est la diarrhée, qui peut entraîner l’arrêt du traitement chez jusqu’à 20 % des patients. Des toxicités musculaires et hématologiques sont également possibles, bien qu’elles aient été rarement décrites dans les essais testant la colchicine à la dose de 0,5 mg une fois par jour. Enfin, compte tenu de la fenêtre thérapeutique étroite, une attention extrême doit être portée aux patients atteints d’ insuffisance rénale chronique .
La dose de colchicine utilisée dans les trois ECR sur la prévention CV était de 0,5 mg une fois par jour , ce qui correspond à la même dose approuvée par la FDA, bien que dans certains pays, la dose disponible soit de 0,6 mg. Il est peu plausible qu’une différence de 0,1 mg puisse entraîner de grandes différences en termes d’efficacité, d’effets secondaires ou de toxicité, même si ce point reste à clarifier. En revanche, on ne sait pas si des doses plus élevées (> 0,5 mg par jour) peuvent laisser présager de plus grands bénéfices.
Pour attribuer aux patients le bon médicament, il peut être tentant de dépister les patients pour la protéine C-réactive de haute sensibilité et de traiter uniquement ceux dont la protéine C-réactive de haute sensibilité est ≥ 2 mg/L. Ceci reste un sujet de débat, mais n’est pas étayé par les résultats, car la protéine C-réactive de haute sensibilité n’a pas été mesurée dans les deux plus grands essais avec la colchicine où le bénéfice clinique était évident dans tout le spectre des maladies cardiovasculaires, y compris chez les patients atteints de maladies coronariennes asymptomatiques. calcifications artérielles et patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde.
L’approbation par la FDA de la colchicine pour la prévention secondaire des maladies cardiovasculaires représente définitivement le début d’une nouvelle ère, car il s’agit du premier médicament approuvé qui traite le risque inflammatoire résiduel . La durée optimale du traitement et l’extension de ses bénéfices à d’autres pathologies inflammatoires, comme l’insuffisance cardiaque, mériteraient certainement des essais spécifiques à long terme dans un avenir proche.
