Le rétinoblastome (Rb) est la tumeur maligne oculaire pédiatrique la plus courante, représentant 2 % de tous les cancers infantiles. (1)(2)(3) Rb est défini comme une croissance anormale et incontrôlée de rétinoblastes, cellules progénitrices de la rétine, initiée par une mutation du gène suppresseur de tumeur RB1 situé sur le chromosome 13. (4) La perte d’un RB1 L’allèle prédispose un individu à la formation d’une tumeur après la perte du deuxième allèle.(5)
Rb se présente sous 2 formes :
1) unilatérale et unifocale, caractérisée par une seule tumeur dans 1 œil, et
2) Rb multifocale, bilatérale ou unilatérale, avec plusieurs foyers tumoraux dans 1 ou les deux yeux.
Le Rb est une maladie des jeunes enfants, avec deux tiers des cas diagnostiqués avant l’âge de 2 ans et 95 % avant l’âge de 5 ans. (1)(2)(3) Si elle n’est pas traitée, une expansion tumorale rapide peut entraîner une morbidité visuelle ainsi qu’une mortalité systémique due aux métastases et à l’invasion locale du nerf optique.
Heureusement, grâce à la disponibilité accrue de tests génétiques et de diagnostics précoces, de nouvelles thérapies ciblées et d’approches thérapeutiques multimodales, les taux de survie sans maladie dans les pays développés ont approché les 100 %, avec des améliorations spectaculaires du pronostic visuel. (6) Toutefois, le pronostic global dans les pays à revenu faible ou intermédiaire reste sombre.
Les efforts actuels visant à élargir l’accessibilité aux traitements plus récents visent à améliorer les résultats du Rb à l’échelle mondiale. Dans cette revue, la présentation clinique, le diagnostic et la prise en charge du Rb sont résumés, en mettant l’accent sur les nouvelles approches thérapeutiques. Aux fins de cette revue, le terme héréditaire fera référence à un Rb multifocal bilatéral ou unilatéral et non héréditaire fera référence à un Rb unilatéral et unifocal.
| Épidémiologie et pathogenèse |
L’incidence du Rb dans le monde est de 11,8 cas par million d’enfants âgés de 0 à 4 ans, avec environ 7 000 à 8 000 nouveaux cas par an et 250 à 300 nouveaux cas par an rien qu’aux États-Unis.(7) (8) La plupart des cas de Rb surviennent en Asie, suivi de l’Afrique et de l’Amérique latine.(7)(8)
Le taux de Rb plus avancé est plus élevé dans les pays à revenu faible ou intermédiaire en raison d’un diagnostic tardif, d’un accès limité aux soins et d’un nombre réduit d’options de traitement.(9)
La majorité des cas de Rb (60 %) sont non héréditaires et nécessitent 2 mutations somatiques indépendantes de RB1 pour l’initiation de la tumeur, tandis que les 40 % des cas restants impliquent une mutation héréditaire de RB1 . Tous les Rb bilatéraux sont héréditaires, bien qu’une petite partie (15 %) des cas unilatéraux puissent également abriter une mutation germinale RB1.(2)(10)(11) Le Rb est une maladie des jeunes enfants, avec un âge moyen au moment du diagnostic estimé dans le monde, à 0,46 an dans les cas héréditaires et à 1,77 an dans les cas non héréditaires.(11)
Le gène RB1 a été le premier suppresseur de tumeur à être cloné et a joué un rôle central dans la « double hypothèse » de Knudson selon laquelle les deux allèles récessifs nécessitent une inactivation pour un changement phénotypique.(12) Le produit du gène RB1 , pRB, est une protéine clé. dans la régulation du cycle cellulaire. Bien que cette protéine soit présente dans toutes les cellules cycliques, son rôle est plus critique dans certaines lignées, telles que les cellules progénitrices rétiniennes, qui dépendent fortement du pRB pour leur différenciation appropriée en cellules rétiniennes matures et fonctionnelles.(13)
Les « points chauds » de gènes spécifiques n’ont pas encore été identifiés ; Au lieu de cela, les mutations RB1 ont tendance à être spécifiques à une famille et sont identifiées grâce à une technologie de séquençage de nouvelle génération. Les mutations RB1 démontrent une pénétrance et une expressivité élevées (13). De plus, il existe un petit sous-ensemble de cas non héréditaires avec un RB1 normal , mais avec un oncogène MYCN muté, qui ont tendance à être très agressifs et présents chez les très jeunes enfants, âgés en moyenne de 4,5 mois.(14)
Le Rb héréditaire se différencie du Rb non héréditaire par un âge plus jeune au moment du diagnostic, un risque de maladie trilatérale dû à une tumeur de la glande pinéale non métastatique associée, un risque plus élevé de tumeurs secondaires non oculaires et une plus grande probabilité de transmettre une mutation RB1 aux générations futures. (2)(10)
Le taux de survie à 10 ans pour les personnes atteintes de Rb héréditaire est plus faible, à 90,3 %, contre 96,1 % pour les personnes atteintes de Rb non héréditaire.(15)(16) Par conséquent, le conseil génétique est essentiel pour la planification familiale future du patient. Il existe un risque d’environ 45 % de Rb pour la progéniture de patients atteints de Rb héréditaire, tandis que le risque d’hériter de l’allèle mutant n’est que de 7,5 % chez la progéniture de patients atteints de Rb non héréditaire.(15)(16)
| Présentation clinique et diagnostic |
La présentation du Rb varie en fonction de l’étendue de la croissance tumorale. Le signe clinique initial le plus courant est la leucocorie, définie comme une pupille blanche, généralement détectée par les parents, un néonatologiste ou un pédiatre. Plus rarement, Rb présente un strabisme ou une vision réduite en raison d’une atteinte maculaire.(10)(16)
Les cas imitant une cellulite orbitaire causée par une nécrose tumorale étendue, une exophtalmie importante, un glaucome ou un hyphéma spontané ne surviennent que dans les cas les plus avancés et généralement dans les pays en développement qui ne disposent pas d’un dépistage visuel systématique et généralisé pour les nourrissons et les enfants.(10)(10) 16)( 17)
La tumeur initiale apparaît généralement sous la forme d’une masse blanche surélevée, qui devient vascularisée et opaque à mesure qu’elle augmente en taille. Il peut présenter une croissance endophytique dans la cavité vitréenne, une croissance exophytique dans l’espace sous-rétinien ou un modèle de croissance mixte. Plus rarement, Rb peut être infiltrant de manière diffuse, ce qui est plus difficile à diagnostiquer étant donné l’absence de lésion discrète.(17)(18)(19)
La tumeur à régression spontanée, appelée rétinome ou rétinocytome , est rare et se présente sous la forme d’une lésion grisâtre avec calcification et atrophie. Les rétinomes peuvent évoluer vers un Rb actif et nécessiter une surveillance.(20) Une lésion Rb active non traitée continuera à se développer, entraînant un décollement complet de la rétine, une hémorragie intraoculaire et/ou un glaucome néovasculaire. (17)(18)(19) Le Rb métastatique ou une extension locale au-delà du globe oculaire peut entraîner des taux de survie inférieurs à 1 an chez l’enfant affecté.(10)(16)
Parfois, le premier examen ophtalmologique confirme le diagnostic de Rb. Cependant, la plupart du temps, une évaluation complète nécessite un examen sous anesthésie (EBA) pour visualiser attentivement l’ensemble du segment postérieur présentant une dépression sclérale afin d’identifier tous les foyers tumoraux et d’exclure définitivement la présence de Rb à l’intérieur ou à l’extérieur.(10)
Des techniques d’imagerie supplémentaires lors d’une EBA aident au diagnostic, comme l’échographie B-scan (bidimensionnelle), qui est utilisée pour mesurer la taille de la tumeur et la profondeur de l’invasion et identifier les calcifications qui soutiennent le diagnostic de Rb.(21) Documentation photographique avec des images grand angle sont également souvent réalisées.
L’angiographie à la fluorescéine peut être utilisée pour évaluer l’apport vasculaire de la tumeur à la fois lors de l’évaluation initiale et tout au long du traitement. (21) La tomographie par cohérence optique (OCT) fournit des informations structurelles sur l’implication rétinienne et nerveuse. optique. L’OCT peut également détecter de petites tumeurs manquées en ophtalmoscopie indirecte.(21)(22)
La confirmation du diagnostic et la stadification de la tumeur au cours d’une EBA sont essentielles à la planification du traitement et au pronostic.
Une fois le diagnostic de Rb confirmé, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau et des orbites est une partie essentielle de l’évaluation initiale pour évaluer l’atteinte du nerf optique, la propagation extraoculaire ou le Rb trilatéral secondaire à une tumeur cérébrale. la glande pinéale.(21)(22)
| Dépistage |
Les directives de dépistage du Rb ont été optimisées pour une sensibilité élevée afin d’identifier correctement les cas de Rb le plus tôt possible. Le risque de base de la population de développer une Rb est de 0,007 %.(23) Les enfants de parents ayant une Rb non héréditaire ont un risque de 7,5 % d’avoir une Rb, et les enfants de parents ayant une Rb héréditaire ont un risque de 45 %. %.(15)(16)
Tous les enfants apparentés à des patients Rb doivent subir des tests génétiques et recevoir un examen ophtalmologique de base complet. La stratification du risque est ensuite complétée en fonction des antécédents familiaux de Rb (c.-à-d. quels parents sont touchés et combien) et des résultats des tests génétiques.(23) Ces facteurs aident à déterminer le moment et la longévité des tests. ophtalmologie en série.
Les lignes directrices actuelles suggèrent de dépister les patients à risque de la naissance à 7 ans. Après 7 ans, s’il n’y a aucune preuve clinique de Rb et si le patient ne présente pas de mutation RB1 , aucun autre suivi ophtalmologique n’est requis.(23) Cependant, s’il existe une mutation RB1 , un dépistage ophtalmologique doit être effectué chaque année . et pour une durée indéterminée.(23)
De plus, les enfants ayant des antécédents familiaux de Rb et une mutation connue de RB1 chez l’un ou les deux parents courent un risque considérablement accru de développer Rb, pour lequel des tests prénatals peuvent actuellement être effectués par prélèvement de villosités choriales ou amniocentèse. pour confirmer une mutation RB1 chez le fœtus.(22)(24)
La confirmation prénatale d’une mutation RB1 avec un suivi étroit et des tests en série précoces permet un traitement plus précoce si nécessaire, diminue la morbidité et améliore les résultats chez ces patients qui appartiennent à la catégorie à risque la plus élevée.(22)(24)
| Classement et traitement |
Des centres spécialisés dotés d’équipes multidisciplinaires (ophtalmologistes, oncologues pédiatriques, radiologues interventionnels et généticiens) et de protocoles de traitement établis constituent la base opérationnelle des soins étendus au Rb. Des protocoles de traitement ont été établis dans le but principal de minimiser la morbidité et la mortalité. Les progrès récents dans le traitement du Rb ont considérablement réduit la morbidité visuelle sans avoir d’impact négatif sur la survie globale.(22)
Les thérapies plus récentes axées sur l’administration locale de médicaments ont entraîné une augmentation de la concentration intraoculaire d’agents thérapeutiques, une diminution de l’exposition systémique et une meilleure tolérance globale.(6) Malheureusement, dans les pays en développement où l’accès au traitement et/ou aux options thérapeutiques est plus limité, la cécité et même la mort survient encore.
Plusieurs nouveaux systèmes de classification ont évolué pour remplacer la classification originale de Reese-Ellsworth, qui a été développée pour prédire la récupération du globe après une radiothérapie externe (EBRT).(25)
De nouvelles modalités de traitement ont largement remplacé le RHE, ce qui a rendu obsolète le système de classification Reese-Ellsworth. La Classification internationale du rétinoblastome (CIRB) a été introduite au début des années 2000 pour mieux prédire les résultats après une chimiothérapie systémique (Tableau 1). (26)(27)
La classification de la gravité du Rb à l’aide de la classification CIRB est essentielle pour guider le traitement à l’ère actuelle de la chimiothérapie systémique associée aux thérapies locales. Les tumeurs sont classées des groupes A à E, en fonction de la probabilité décroissante de récupération du ballon après traitement. Les tumeurs des groupes A et B sont limitées à la rétine, tandis que la propagation locale est observée dans le groupe C et la propagation diffuse dans le groupe D.
Enfin, les yeux du groupe E sont ceux qui ont été détruits par la tumeur et qui ont la plus faible probabilité de sauvetage.(10)(26)(27) Il convient de noter que la catégorisation de la tumeur, notamment pour les cas les plus graves, peut varier légèrement entre centres de traitement. Avec le recours croissant à la chimiothérapie locale, la classification CIRB pourrait bientôt être remplacée par un système de classification plus pertinent.
Le système de classification de l’American Joint Committee on Cancer est une rubrique alternative qui utilise les critères TGM (tumeur, ganglion, métastase) pour estimer la survie et la préservation du globe, en tenant compte des facteurs de risque cliniques et histologiques, de la présence ou de l’absence d’une mutation génétique. la lignée germinale et la présence d’une atteinte des ganglions lymphatiques ou de métastases à distance.(28)(29)
En fin de compte, la classification de la tumeur, la latéralité, le nombre de foyers, la localisation et la taille, la présence ou l’absence d’ensemencement du corps vitré, l’âge et la santé de l’enfant ainsi que les préférences familiales sont autant de facteurs qui, ensemble, ont un impact. significative au cours du traitement.(6)(30) Les principes universels du traitement par Rb incluent avant tout la réduction de la mortalité et l’élimination de la tumeur dans son intégralité tout en minimisant les dommages aux autres tissus.
La prévention des métastases ou de la propagation extraoculaire est primordiale, et réduire le risque à long terme de tumeurs secondaires, sauver l’œil et préserver autant de vision que possible sont des considérations critiques supplémentaires.
En général, les yeux du groupe A peuvent nécessiter uniquement des traitements focaux, tels que la cryothérapie ou la thermothérapie transpupillaire, tandis que les yeux des groupes B à D répondent généralement mal aux traitements focaux seuls et nécessitent un traitement systémique et/ou également une chimiothérapie locale (Fig. 4).(10 )(31)
> Énucléation
L’énucléation, l’ablation de l’œil affecté, reste un pilier du traitement depuis le début des soins Rb, même avec l’avènement de traitements plus modernes.
Il s’agit toujours du traitement de choix pour le Rb avancé dans les pays à faible revenu et dans certains pays à revenu intermédiaire. Cependant, depuis la fin des années 1990, les principaux centres de Rb ont pu réduire considérablement leurs taux d’énucléation grâce à de nouvelles techniques permettant de préserver le globe oculaire. (32)
L’énucléation reste un traitement principal pour les yeux du groupe E et de certains yeux du groupe D. C’est également une option pour les cas moins graves, comme le Rb unilatéral qui affecte les familles qui peuvent ne pas être en mesure de gérer l’impact psychologique et économique potentiel des traitements récurrents qui nécessitent beaucoup plus de visites à l’hôpital, d’EBA et de jours d’absence au travail en raison d’autres traitements. . (32)(33)
L’énucléation peut également être la meilleure option pour les yeux présentant une tumeur récurrente après un traitement primaire. Enfin, l’énucléation est une procédure unique qui offre une guérison potentiellement définitive, réduit le fardeau du traitement et évite les anesthésies récurrentes, qui peuvent avoir des implications neurologiques dans la très jeune population pédiatrique.
Pendant l’énucléation, la section du nerf optique est tentée aussi loin que possible pour augmenter les risques d’une marge chirurgicale négative. L’œil entier est retiré avec un traumatisme minimal pour empêcher l’ensemencement de la tumeur dans l’orbite.(34)
L’évaluation histopathologique de l’œil peut identifier des caractéristiques à haut risque telles qu’une invasion de la choroïde, du nerf optique, de la sclère ou de la chambre antérieure. Ces résultats inciteraient à l’administration d’une chimiothérapie systémique adjuvante pour prévenir les métastases, ce qui serait très probable à la lumière de ces résultats.(27)(34)
Après l’énucléation, un implant synthétique peut être inséré dans l’orbite et fixé aux muscles extraoculaires pour une meilleure restauration de la motilité oculaire. Une fois placée une coque sclérale, conçue par un oculariste pour correspondre à l’œil restant, l’esthétique donne un aspect très naturel.
> Chimiothérapie systémique
La chimiothérapie systémique intraveineuse (SIC) a été introduite et popularisée au milieu des années 1990 comme traitement du Rb. Peu de temps après, les résultats du Rb ont commencé à être significativement marqués par de meilleurs taux de survie globale et de sauvetage du globe grâce à la réduction de la charge tumorale intraoculaire et au traitement précoce et efficace des micrométastases systémiques. (6)
Le QIS est également utilisé pour traiter le Rb extraoculaire et trilatéral et est devenu un traitement primaire standard pour la plupart des tumeurs des groupes B, C et D. (35) Le QIS aide non seulement à protéger contre et/ou à traiter les tumeurs non oculaires secondaires, mais permet également chimioréduction de la tumeur sentinelle et, par conséquent, une plus grande efficacité des traitements locaux ultérieurs.(36)
Le QIS est utilisé dans la plupart des cas héréditaires, compte tenu du risque accru de tumeurs secondaires non oculaires, et également comme traitement adjuvant après énucléation s’il existe des signes d’invasion extraoculaire (nerf optique, scléral, chambre antérieure, etc.), comme mentionné ci-dessus. .(6) De plus, le QIS peut être utilisé chez les enfants qui sont trop petits pour une chimiothérapie intra-artérielle en raison de la limitation du calibre de leur petit vaisseau distal (radial ou fémoral).(37)
Les agents chimiothérapeutiques les plus couramment utilisés comprennent le carboplatine, l’étoposide et la vincristine.(6)(36)(38) En moyenne, les patients reçoivent 6 à 9 cycles de traitements intraveineux mensuels.(6) Le QIS présente l’avantage supplémentaire de rendre l’EBRT obsolète. L’EBRT est associée à un profil d’effets secondaires locaux étendu, entraînant des taux significativement plus élevés de tumeurs non oculaires secondaires.
Les événements indésirables possibles liés aux radiations, tels que la déformation orbitaire, les cataractes et les rétinopathies radio-induites, ainsi que les tumeurs locales non oculaires secondaires, ne sont pas observés avec le QIS. Les événements indésirables systémiques ont tendance à être légers et comprennent la fièvre, la perte de cheveux, la cytopénie, les nausées et la constipation. Les effets secondaires plus graves, tels que l’hyponatrémie, la néphrotoxicité, l’ototoxicité, la leucémie secondaire, l’infertilité et l’échec du traitement, sont rares.(6)(36)(39).
> Chimiothérapie intra-artérielle
La chimiothérapie locale pour Rb a été développée dans le but de réduire les effets secondaires systémiques associés au QIS et d’augmenter la récupération du globe pour les yeux présentant une maladie plus avancée au moment du diagnostic.
La chimiothérapie intra-artérielle (IAC) du Rb a été introduite pour la première fois au Japon à la fin des années 1980 pour administrer en toute sécurité du melphalan à l’œil affecté via l’artère carotide sous anesthésie générale.(40)(41) Depuis lors, la QIA est devenue une modalité clé. dans la gestion actuelle du Rb.(42)
Le QIA a été initialement utilisé aux États-Unis par Abramson et al.(37)(40)(41)(42). Les agents chimiothérapeutiques les plus couramment utilisés comprennent le melphalan, le topotécan et le carboplatine, qui sont perfusés par microcathétérisme transfémoral avec une avancée dans le domaine ophtalmique. artère. sous guidage fluoroscopique, ce qui entraîne une concentration locale beaucoup plus élevée que celle du QIS.
Au moins trois traitements mensuels sont généralement nécessaires et le nombre d’agents chimiothérapeutiques requis varie en fonction du scénario tumoral.(40)(41)(42) L’artère fémorale peut être difficile d’accès chez les très jeunes enfants de moins de 3 mois, ce qui limite d’où l’utilisation du QIA.(37)
Le QIA est largement accepté comme traitement primaire pour les yeux présentant une RB unilatérale des groupes B à D.(10)(31)(43) Le QIA est également utilisé comme traitement secondaire pour la récidive tumorale et l’ensemencement sous-rétinien ou vitré. (6)(31) Le QIA peut être utilisé conjointement avec le QIS pour les cas bilatéraux avancés afin de réduire le fardeau du QIS requis et peut également être répété après une première série de QIA.
Le QIA n’est pas idéal pour le traitement primaire chez les patients présentant une dissémination extraoculaire, y compris une invasion du nerf optique ou de la sclérotique, des métastases systémiques ou des signes de maladie avancée tels qu’une cellulite aseptique, une hémorragie vitréenne, un hyphéma ou un glaucome néovasculaire.(31)(43) L’utilisation du QIA dans le Rb unilatéral plus avancé reste controversée ; Cependant, certaines données démontrent des taux de sauvetage par ballon plus élevés avec QIA qu’avec QIS pour le Rb unilatéral.(32)(44)
Des études ont rapporté des taux de régression des tumeurs solides sur 5 ans allant jusqu’à 94 % avec un QIA primaire, ainsi que des taux de récupération du globe supérieurs à 85 %, même pour les yeux avec un groupe Rb avancé D recevant un QIA primaire.(43) Si un patient a un traitement bilatéral avancé maladie, la QIA peut être associée à d’autres thérapies au lieu de l’énucléation bilatérale.
Chez de nombreux patients, le QIA est suivi d’autres traitements focaux pour obtenir une consolidation complète. Dans ces cas, la chimioréduction avec QIA contribue de manière significative au succès des thérapies secondaires.(6)
Les résultats d’une enquête récente ont démontré que pour une grande majorité (> 75 %) des yeux atteints du groupe D RB, la première intention de traitement est l’AIC.(45) Malheureusement, il n’est pas possible de mener des essais cliniques randomisés robustes sur la prise en charge des Rb pour prouver scientifiquement si un traitement primaire est supérieur à un autre.
Le QIA offre l’avantage évident d’éviter la plupart des effets indésirables systémiques associés au QIS tout en délivrant une concentration beaucoup plus élevée de médicament au site tumoral.(31) Malgré ses avantages, des toxicités oculaires locales sont associées au QIS. QIA qui ne peut être ignoré.
Des événements ischémiques vasculaires oculaires, une hémorragie du corps vitré, une myosite, une congestion orbitaire conduisant au syndrome des loges, une atrophie optique, une sténose de l’artère ophtalmique et une perte de vision ont été rapportés.(43)(46)(47)(48). neutropénie transitoire et complications du cathétérisme, telles que l’occlusion de l’artère fémorale avec ischémie distale.(37)(49)
Les complications potentiellement mortelles du cathétérisme, telles que les accidents vasculaires cérébraux et la mort, sont théoriques. Les limitations supplémentaires pour de nombreux patients concernés et leurs familles incluent le besoin de surspécialistes qualifiés (neurochirurgien ou radiologue interventionnel), le coût élevé et l’accès à un centre de traitement qui effectue l’AQ.(31)
> Chimiothérapie intravitréenne
La chimiothérapie intravitréenne (CIV), qui consiste à injecter un médicament directement dans la cavité vitréenne, a été formalisée pour la première fois en tant que traitement au début des années 2000.(50) Le risque de réensemencement potentiel d’une tumeur entraînant des métastases locales a longtemps été le principal obstacle à l’émergence de la VCI. option thérapeutique.
Grâce au perfectionnement de la technique de traitement et aux résultats encourageants concernant le risque réel très faible d’extension extraoculaire associée, la VCI gagne en faveur dans de nombreux centres de traitement Rb pour les yeux des groupes D et E qui auraient autrement nécessité une énucléation. La VCI n’est pas considérée comme un traitement primaire et est réservée au traitement des ensemencements sous-rétiniens et/ou vitrés réfractaires.(51)(52)(53)
La technique perfectionnée actuelle pour administrer le VAQ consiste d’abord à abaisser la pression oculaire avec une paracentèse en chambre antérieure avant l’injection pour aider à prévenir le reflux. Sous anesthésie générale, des agents chimiothérapeutiques sont injectés directement dans le segment postérieur par une approche par la pars plana. Après injection du médicament (melphalan, topotécan ou une combinaison) avec une aiguille de petit calibre (30 ou 32), la cryothérapie est appliquée au site d’injection pour détruire tout ensemencement tumoral résiduel.(52)(53)(54) )
Une revue systématique sur la VCI a démontré qu’avec cette technique, le risque accru de propagation de la tumeur est essentiellement nul, comparé à un risque d’environ 0,4 % avant le raffinement de la procédure.(53)(55)(56)
En moyenne, les patients ont besoin d’au moins 6 injections toutes les 2 à 4 semaines.(51)(52)(53) Comme QIA, IVC évite le risque d’effets secondaires systémiques, bien que des effets secondaires tels que des saignements aient été décrits. atrophie du corps vitré, choriorétinienne, hypotonie oculaire, uvéite antérieure, inflammation du nerf optique, cataracte secondaire, conjonctivite transitoire et ensemencement de tumeurs extraoculaires.(52)(56)(57)(58)
Une toxicité rétinienne reflétée par des amplitudes électrorétinographiques réduites a été démontrée dans des yeux de lapin Rb et d’humains ayant reçu une IVK. (56) Les patients présentant un ensemencement du corps vitré dans toute la cavité vitréenne, un glaucome secondaire ou une invasion antérieure significative sont de mauvais candidats à l’IVK. (54)
> Chimiothérapie intracamérale et chimiothérapie intravitréenne de précision
La chimiothérapie intracamérale et la chimiothérapie intravitréenne de précision sont les 2 évolutions les plus récentes dans l’administration de chimiothérapie locale pour le traitement du Rb, introduites respectivement en 2017 et 2018.(59)(60)
Le premier a été conçu pour aider à sauver les yeux grâce à un ensemencement en chambre antérieure qui aurait auparavant nécessité une énucléation. La chimiothérapie intracamérulaire nécessite une aspiration transcornéenne de l’humeur aqueuse et le remplacement de ce volume par du melphalan ou du topotécan.
La cryothérapie est appliquée au site d’injection.(59) Cette dernière a été utilisée pour traiter l’ensemencement vitré localisé en injectant une chimiothérapie très près de l’ensemencement vitré sous visualisation directe par ophtalmoscopie indirecte(60). Les données sur les deux modalités sont limitées. et aucun n’a encore progressé jusqu’à une utilisation généralisée, mais ils pourraient contribuer à la prochaine vague de progrès dans le traitement du Rb.
> Chimiothérapie périoculaire
Le carboplatine ou le topotécan peuvent être injectés dans l’espace sous-conjonctival ou sous-ténonien pour atteindre des niveaux plus élevés dans le corps vitré que ceux obtenus avec le QIS. La chimiothérapie périoculaire a été utilisée comme traitement adjuvant dans les yeux du groupe D ou E nécessitant une dose locale de chimiothérapie plus élevée. Cependant, en raison de son profil élevé d’effets secondaires et de l’avènement d’options thérapeutiques alternatives, la chimiothérapie périoculaire est rarement utilisée.
En tant que thérapie unique, le traitement périoculaire entraîne des taux d’échec élevés et doit donc être associé à d’autres thérapies. (61) Les complications associées à cette modalité comprennent l’œdème des paupières, les ecchymoses périorbitaires, l’atrophie graisseuse orbitaire, la fibrose des muscles extraoculaires avec strabisme et atrophie postérieurs. du nerf optique. (61)(62)(63)
> Thérapies focales
La cryothérapie, la thermothérapie transpupillaire (TTT), la coagulation au laser et la curiethérapie par plaques sont utilisées comme traitements primaires pour les petites tumeurs isolées des yeux des groupes A et B, comme traitements secondaires après consolidation primaire avec QIS pour les yeux plus avancés ou pour les récidives tumorales.
Parfois, une combinaison de thérapies focales est utilisée pour obtenir une consolidation tumorale suffisante. Il convient d’être prudent en cas d’atteinte maculaire, car les cicatrices choriorétiniennes sont un effet secondaire connu de toutes les thérapies focales.
La cryothérapie délivre de l’azote liquide à la sclère recouvrant la tumeur sous ophtalmoscopie indirecte. Il est généralement utilisé conjointement avec QIS ou QIA et peut être utilisé pour accéder aux tumeurs situées en arrière ou en avant de la rétine.(38) TTT utilise une diode laser de 810 nm pour chauffer et détruire les cellules tumorales.
Il s’agit d’une approche utile pour les petites tumeurs situées postérieurement et, comme la cryothérapie, elle est utilisée en conjonction avec la chimiothérapie. Jusqu’à 6 cycles de TTT mensuels peuvent être nécessaires pour obtenir une calcification ou une guérison complète de la tumeur. Les effets secondaires peuvent inclure des cataractes focales, une fibrose rétinienne ou une occlusion vasculaire et une atrophie sectorielle de l’iris.(32)(64)(65)
La photocoagulation au laser et la curiethérapie par plaques ne sont actuellement que rarement utilisées comme traitements focaux au profit de la cryothérapie et du TTT. La photocoagulation au laser utilise un laser à argon de 520 nm pour interrompre l’apport sanguin à la tumeur. Comme le TTT, il s’agit d’un traitement utile pour les petites tumeurs postérieures.
La photocoagulation peut également être utilisée pour traiter la néovascularisation rétinienne associée au Rb. La curiethérapie par placage est utilisée comme traitement secondaire des tumeurs moyennes et des récidives tumorales après QIS ou QIA. Il s’agit de fixer une plaque radioactive sur la sclère recouvrant la tumeur.
Les rayonnements ionisants (le plus souvent l’iode 125 ou le ruthénium 106) entraînent la mort progressive des cellules tumorales. Les cellules Rb sont sensibles à cette thérapie en raison du taux élevé de réplication des cellules tumorales.(66) La rétinopathie radiologique et la neuropathie optique qui peuvent compromettre la vision, ainsi que les 2 interventions chirurgicales supplémentaires pour implanter et explanter la plaque, ont contribué à la diminution de son utilisation.(64)(66)
| Surveillance post-traitement |
Une fois le traitement initié, les patients sont suivis en moyenne une fois toutes les 3 à 4 semaines. L’IRM du cerveau et des orbites est répétée tous les 6 mois jusqu’à l’âge de 5 ans pour surveiller l’extension locale et le Rb trilatéral.
L’oncologue pédiatrique peut demander une évaluation systémique supplémentaire impliquant des études de laboratoire, une analyse du liquide céphalo-rachidien ou une imagerie corporelle.
Une fois que le patient est complètement traité et « débarrassé du cancer », le suivi doit se poursuivre indéfiniment. Des études ont montré que les récidives sont très rares au-delà de 3 ans après le traitement ; cependant, des rémissions tardives ont été signalées.(67)
La surveillance ophtalmologique régulière se concentre non seulement sur l’optimisation de la récupération visuelle, le traitement de l’amblyopie, la protection de l’œil non affecté et la détection de la récidive tumorale, mais se concentre également sur la gestion des effets secondaires potentiels du traitement par Rb, tels que la cataracte et le glaucome. .
| Orientations futures dans le traitement du RB |
Compte tenu des taux de survie globale et de sauvetage du globe oculaire encore faibles dans le monde, causés par les disparités en matière de soins de santé dans les pays en développement, les efforts actuels en matière de traitement par Rb se concentrent sur l’augmentation de l’abordabilité et de l’accessibilité. aux traitements disponibles, minimisant les effets secondaires et les complications associés et augmentant la longévité de l’efficacité du traitement.
En outre, il existe de nouveaux domaines de recherche sur les agents chimiothérapeutiques alternatifs, tels que les anthracyclines, qui pourraient être efficaces contre le Rb, ainsi que sur la thérapie moléculaire ciblée.(68) Cette dernière n’a pas encore connu un grand succès et repose sur la théorie de que des mutations ou des gènes secondaires spécifiques peuvent être identifiés en plus de RB1 qui peuvent être impliqués dans la tumorigenèse.
Un exemple concerne une petite molécule ciblant la nutiline-3, impliquée dans l’activation de p53. Dans des modèles murins, l’injection sous-conjonctivale de cette petite molécule, qui inhibe p53 et conduit à l’apoptose, a entraîné une diminution de la charge tumorale lorsqu’elle est utilisée avec le topotécan ; Cette modalité est actuellement en phase 1 d’essais.(69)
L’inhibition de la protéine SYK, nécessaire à la survie des cellules Rb, a provoqué la mort des cellules Rb dans des modèles murins.(70) Il a été démontré que les inhibiteurs de l’histone désacétylase (HDAC), également présents dans les études de phase 1, ralentissent la croissance tumorale chez modèles de souris présentant des effets secondaires systémiques limités, ce qui suggère que les inhibiteurs d’HDAC pourraient être spécifiques des cellules Rb.(71)
La thérapie génique est un autre domaine de recherche qui implique l’introduction de matériel génétique viral ou bactérien dans les cellules tumorales, préprogrammé pour tuer les cellules malignes. Une étude de phase 1 sur un vecteur adénoviral pour le traitement des germes vitrés est actuellement en cours(72). L’administration locale de médicaments à l’aide de la nanotechnologie présente un autre domaine potentiel pour des recherches plus approfondies.
Divers matériaux d’administration de médicaments, tels que les liposomes et les nanoparticules d’or, peuvent cibler des cellules spécifiques et être conçus pour libérer le médicament, augmentant ainsi la demi-vie de la chimiothérapie intraoculaire. Des études en cours examinent la nanotechnologie pour le traitement du Rb dans des modèles de lapin et de souris.(73)(74)
Enfin, l’espace suprachoroïdien est étudié en tant que site d’administration du médicament pour Rb, qui évite de pénétrer complètement dans la cavité vitréenne, ce qui le rend théoriquement plus sûr que la VCI, tout en permettant d’obtenir des concentrations suffisamment élevées de chimiothérapie locale. . Des essais de phase 1 utilisant une micro-aiguille pour injecter de la triamcinolone dans l’espace suprachoroïdien pour le traitement de l’uvéite et pour injecter une chimiothérapie dans un modèle de lapin Rb sont en cours.(75)
| Conclusions |
Grâce aux progrès récents dans la gestion du Rb au cours des 30 dernières années, une maladie potentiellement mortelle qui provoque la cécité peut désormais être gérée avec des outils qui réduisent considérablement les niveaux élevés de morbidité et de mortalité.
Avec une multitude d’options et de variations possibles dans les combinaisons de traitements, certains principes fondamentaux ne devraient pas être éclipsés par ce changement passionnant dans le paradigme du traitement Rb. La survie moyenne reste la priorité absolue et ne devrait pas être bouleversée par la perspective de sauver le globe oculaire.
Une approche d’équipe multidisciplinaire est la pierre angulaire d’un succès immédiat et à long terme. Enfin, la meilleure approche thérapeutique pour chaque patient doit être celle qui prend en compte les caractéristiques individuelles de la maladie, ainsi que les besoins financiers et psychologiques de la famille.
En regardant le rythme rapide des découvertes dans le traitement du Rb, il est passionnant de réfléchir à ce que la prochaine décennie de recherche sur cette tumeur révélera.
Tableau 1 . Classification internationale du rétinoblastome(10)(26)(27)
| Classification | Caractéristiques |
| A. Tumeur confinée à la rétine | Épaisseur ≤3 mm, <3 mm de la fovéole et <1,5 mm du nerf optique |
| B. Tumeur confinée à la rétine | Épaisseur > 3 mm, ≤ 3 mm depuis la fovéolaire ou ≤ 1,5 mm jusqu’à la papille optique ou le liquide sous-rétinien associé |
| C. Tumeur avec ensemencements focaux | Tumeur sous-rétinienne ou vitréenne ≤ 3 mm ou liquide sous-rétinien touchant jusqu’à un quart de la rétine |
| C. Tumeur à semis diffus | Ensemencements sous-rétiniens ou vitrés de la tumeur > 3 mm. OU liquide sous-rétinien impliquant > un quart de la rétine jusqu’au décollement total de la rétine |
| E. Maladie disséminée | Tumeur étendue occupant > 50 % du globe oculaire avec ou sans glaucome néovasculaire, hémorragie, extension du nerf optique, atteinte de la chambre antérieure ou du corps ciliaire, cellulite orbitaire aseptique ou rétinoblastome infiltrant diffus |
aLa fovéole est le centre de la macula et est responsable de la vision la plus claire
