Il retinoblastoma (Rb) è la neoplasia oculare pediatrica più comune e rappresenta il 2% di tutti i tumori infantili. (1)(2)(3) Rb è definita come una crescita anomala e incontrollata dei retinoblasti, cellule progenitrici della retina, iniziata da una mutazione del gene soppressore del tumore RB1 situato sul cromosoma 13. (4) La perdita di un RB1 l’allele predispone un individuo alla formazione di tumori dopo la perdita del secondo allele.(5)
Rb si presenta in 2 forme:
1) unilaterale e unifocale, caratterizzato da un singolo tumore in 1 occhio, e
2) multifocale, bilaterale o unilaterale, con focolai tumorali multipli in 1 o entrambi gli occhi.
La Rb è una malattia dei bambini piccoli, con due terzi dei casi diagnosticati prima dei 2 anni e il 95% prima dei 5 anni. (1)(2)(3) Se non trattata, la rapida espansione del tumore può provocare morbilità visiva e mortalità sistemica a causa di metastasi e invasione locale attraverso il nervo ottico.
Fortunatamente, grazie alla maggiore disponibilità di test genetici e diagnosi precoci, di nuove terapie mirate e di approcci terapeutici multimodali, i tassi di sopravvivenza libera da malattia nei paesi sviluppati si sono avvicinati al 100%, con notevoli miglioramenti nella prognosi visiva. (6) Tuttavia, la prognosi complessiva nei paesi a basso e medio reddito rimane sfavorevole.
Gli attuali sforzi per espandere l’accessibilità ai trattamenti più recenti mirano a migliorare i risultati dell’Rb a livello globale. In questa revisione vengono riassunti la presentazione clinica, la diagnosi e la gestione di Rb, con un focus sui nuovi approcci terapeutici. Ai fini di questa revisione, il termine ereditario si riferirà a Rb multifocale bilaterale o unilaterale e non ereditario si riferirà a Rb unilaterale e unifocale.
| Epidemiologia e patogenesi |
L’incidenza di Rb nel mondo è di 11,8 casi per milione di bambini di età compresa tra 0 e 4 anni, con circa 7.000-8.000 nuovi casi all’anno e da 250 a 300 nuovi casi all’anno solo negli Stati Uniti.(7) (8) La maggior parte dei casi di Rb si manifesta in Asia, seguita da Africa e America Latina.(7)(8)
Il tasso di Rb più avanzato è più elevato nei paesi a basso e medio reddito a causa della diagnosi tardiva, dell’accesso limitato alle cure e delle minori opzioni terapeutiche.(9)
La maggior parte dei casi di Rb (60%) non sono ereditari e richiedono 2 mutazioni somatiche indipendenti di RB1 per l’inizio del tumore, mentre il restante 40% dei casi coinvolge una mutazione ereditaria di RB1 . Tutta la Rb bilaterale è ereditaria, sebbene una piccola parte (15%) dei casi unilaterali possa anche presentare una mutazione germinale RB1.(2)(10)(11) Rb è una malattia dei bambini piccoli, con una media di Età alla diagnosi stimata in tutto il mondo a 0,46 anni nei casi ereditari e 1,77 anni nei casi non ereditari.(11)
Il gene RB1 è stato il primo oncosoppressore ad essere clonato ed è stato fondamentale per la "ipotesi del doppio colpo" di Knudson secondo cui entrambi gli alleli recessivi richiedono l’inattivazione per un cambiamento fenotipico.(12) Il prodotto del gene RB1 , pRB, è una proteina chiave nella regolazione del ciclo cellulare. Sebbene questa proteina sia presente in tutte le cellule ciclistiche, il suo ruolo è più critico in alcune linee, come le cellule progenitrici della retina, che dipendono fortemente dal pRB per la loro corretta differenziazione in cellule retiniche mature e funzionali.(13)
Gli “hotspot” genetici specifici non sono ancora stati identificati; Invece, le mutazioni RB1 tendono ad essere specifiche della famiglia e vengono identificate attraverso la tecnologia di sequenziamento di prossima generazione. Le mutazioni di RB1 dimostrano elevata penetranza ed espressività (13). Inoltre, esiste un piccolo sottoinsieme di casi non ereditari con RB1 normale , ma con un oncogene MYCN mutato, che tendono ad essere molto aggressivi e presenti nei bambini molto piccoli, in media di 4,5 mesi.(14)
L’Rb ereditario si differenzia dall’Rb non ereditario per l’età più giovane alla diagnosi, il rischio di malattia trilaterale da un tumore associato della ghiandola pineale non metastatica, un rischio più elevato di tumori secondari non oculari e una maggiore probabilità di trasmettere una mutazione RB1 alle generazioni future. (2)(10)
Il tasso di sopravvivenza a 10 anni per i soggetti con Rb ereditaria è inferiore, pari al 90,3% rispetto al 96,1% per i soggetti con Rb non ereditaria.(15)(16) Pertanto, la consulenza genetica è centrale per la futura pianificazione familiare del paziente. Esiste un rischio di circa il 45% di Rb per la prole di pazienti con Rb ereditaria, mentre il rischio di ereditare l’allele mutante è solo del 7,5% nella prole di pazienti con Rb non ereditaria.(15)(16)
| Presentazione clinica e diagnosi |
La presentazione di Rb varia a seconda dell’entità della crescita del tumore. Il segno clinico iniziale più comune è la leucocoria, definita come pupilla bianca, che viene solitamente rilevata dai genitori, dal neonatologo o dal pediatra. Meno comunemente, Rb si presenta con strabismo o visione ridotta a causa del coinvolgimento maculare.(10)(16)
Casi che mimano la cellulite orbitaria causata da estesa necrosi tumorale, proptosi significativa, glaucoma o ifema spontaneo si verificano solo nei casi più avanzati e tipicamente nei paesi in via di sviluppo in cui non esiste un diffuso screening visivo di routine per neonati e bambini.(10)(10) 16)( 17)
Il tumore iniziale si presenta solitamente come una massa bianca in rilievo, che diventa vascolarizzata e opaca man mano che aumenta di dimensioni. Può mostrare una crescita endofitica nella cavità vitrea, una crescita esofitica nello spazio sottoretinico o un modello di crescita misto. Meno comunemente, Rb può essere diffusamente infiltrativo, il che è più difficile da diagnosticare data l’assenza di una lesione discreta.(17)(18)(19)
Il tumore che regredisce spontaneamente, noto come retinoma o retinocitoma , è raro e si presenta come una lesione grigiastra con calcificazione e atrofia. I retinomi possono progredire fino a diventare Rb attivo e richiedono monitoraggio.(20) Una lesione Rb attiva non trattata continuerà a crescere, portando al completo distacco della retina, emorragia intraoculare e/o glaucoma neovascolare. (17)(18)(19) La metastasi Rb o l’estensione locale oltre il bulbo oculare possono comportare tassi di sopravvivenza inferiori a 1 anno nel bambino affetto.(10)(16)
Talvolta l’esame oftalmologico iniziale conferma la diagnosi di Rb. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, una valutazione completa richiede un esame in anestesia (EBA) per visualizzare attentamente l’intero segmento posteriore con depressione sclerale per identificare tutti i focolai tumorali ed escludere definitivamente l’Rb interno o esterno.(10)
Ulteriori tecniche di imaging durante un EBA aiutano con la diagnosi, come l’ecografia B-scan (bidimensionale), che viene utilizzata per misurare le dimensioni del tumore e la profondità dell’invasione e identificare le calcificazioni che supportano la diagnosi di Rb.(21) Documentazione fotografica con spesso vengono eseguite anche immagini grandangolari.
L’angiografia con fluoresceina può essere utilizzata per valutare l’apporto vascolare del tumore sia al momento della valutazione iniziale che durante il corso del trattamento.(21) La tomografia a coerenza ottica (OCT) fornisce informazioni strutturali sul coinvolgimento della retina e dei nervi. ottico. L’OCT può anche rilevare piccoli tumori non rilevati dall’oftalmoscopia indiretta.(21)(22)
La conferma diagnostica e la stadiazione del tumore durante un EBA sono fondamentali per la pianificazione e la prognosi del trattamento.
Una volta confermata la diagnosi di Rb, la risonanza magnetica (MRI) del cervello e delle orbite è una parte fondamentale della valutazione iniziale per valutare il coinvolgimento del nervo ottico, la diffusione extraoculare o il Rb trilaterale secondario a un tumore al cervello. la ghiandola pineale.(21)(22)
| Selezione |
Le linee guida per lo screening di Rb sono state ottimizzate per un’elevata sensibilità per identificare correttamente i casi Rb il più presto possibile. Il rischio di base della popolazione di sviluppare Rb è dello 0,007%.(23) I figli di genitori con Rb non ereditario hanno un rischio del 7,5% di avere Rb, mentre i figli di genitori con Rb ereditario hanno un rischio del 45%. %.(15)(16)
Tutti i bambini parenti di pazienti Rb dovrebbero essere sottoposti a test genetici e ricevere un esame oftalmologico di base completo. La stratificazione del rischio viene poi completata sulla base dell’anamnesi familiare di Rb (vale a dire, quali parenti sono affetti e quanti) e dei risultati dei test genetici.(23) Tali fattori aiutano a determinare i tempi e la longevità dei test. oftalmologia seriale.
Le attuali linee guida suggeriscono lo screening dei pazienti a rischio dalla nascita ai 7 anni di età. Dopo 7 anni, se non vi è evidenza clinica di Rb e se il paziente non presenta una mutazione RB1 , non è richiesto alcun ulteriore follow-up oftalmologico.(23) Tuttavia, se esiste una mutazione RB1 , lo screening oftalmologico dovrebbe essere eseguito ogni anno e per un periodo indeterminato.(23)
Inoltre, i bambini con una storia familiare di Rb e una mutazione nota di RB1 in uno o entrambi i genitori hanno un rischio significativamente maggiore di sviluppare Rb, per il quale i test prenatali possono attualmente essere eseguiti attraverso il prelievo dei villi coriali o l’amniocentesi. per confermare una mutazione RB1 nel feto.(22)(24)
La conferma prenatale di una mutazione RB1 con un follow-up attento e test seriali precoci consente un trattamento precoce quando necessario, diminuisce la morbilità e migliora i risultati in questi pazienti che rientrano nella categoria a rischio più elevato.(22)(24)
| Classificazione e trattamento |
Centri specializzati con team multidisciplinari (oftalmologi, oncologi pediatrici, radiologi interventisti e genetisti) e protocolli di trattamento consolidati costituiscono la base operativa per la cura estesa dell’Rb. I protocolli di trattamento sono stati stabiliti con l’obiettivo primario di ridurre al minimo la morbilità e la mortalità. I recenti progressi nel trattamento della Rb hanno ridotto significativamente la morbilità visiva senza avere un impatto negativo sulla sopravvivenza globale.(22)
Le terapie più recenti che si concentrano sulla somministrazione locale di farmaci hanno comportato un aumento della concentrazione intraoculare di agenti terapeutici, una diminuzione dell’esposizione sistemica e una migliore tollerabilità complessiva.(6) Sfortunatamente, nei paesi in via di sviluppo dove l’accesso al trattamento e/o alle opzioni terapeutiche è più limitato, cecità e anche la morte continua a verificarsi.
Diversi nuovi sistemi di classificazione si sono evoluti per sostituire la classificazione originale di Reese-Ellsworth, che è stata sviluppata per prevedere il recupero del globo dopo radioterapia a fasci esterni (EBRT).(25)
Le modalità di trattamento più recenti hanno ampiamente sostituito l’RHE, rendendo obsoleto il sistema di classificazione Reese-Ellsworth. La classificazione internazionale del retinoblastoma (CIRB) è stata introdotta all’inizio degli anni 2000 per prevedere meglio gli esiti dopo la chemioterapia sistemica (Tabella 1). (26)(27)
La classificazione della gravità di Rb utilizzando la stadiazione CIRB è essenziale per guidare il trattamento nell’attuale era della chemioterapia sistemica combinata con terapie locali. I tumori sono classificati dai gruppi da A a E, in base alla diminuzione della probabilità di salvataggio con palloncino dopo il trattamento. I tumori dei gruppi A e B sono limitati alla retina, mentre la diffusione locale è osservata nel gruppo C e la diffusione diffusa nel gruppo D.
Infine, gli occhi del gruppo E sono quelli che sono stati distrutti dal tumore e hanno la minore probabilità di salvataggio.(10)(26)(27) Va notato che la categorizzazione del tumore, soprattutto per i casi più gravi, può variare leggermente tra centri di trattamento. Con il crescente utilizzo della chemioterapia locale, la stadiazione CIRB potrebbe presto essere sostituita da uno schema di classificazione più rilevante.
Il sistema di stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer è una rubrica alternativa che utilizza i criteri TGM (tumore, linfonodo, metastasi) per stimare la sopravvivenza e la conservazione del globo, considerando fattori di rischio clinici e istologici, presenza o assenza di una mutazione genetica. la linea germinale e la presenza di coinvolgimento linfonodale o metastasi a distanza.(28)(29)
In definitiva, la classificazione del tumore, la lateralità, il numero di focolai, la posizione e le dimensioni, la presenza o l’assenza di semina vitreale, l’età e la salute del bambino e le preferenze familiari sono tutti fattori che insieme hanno un impatto. significativo nel corso del trattamento.(6)(30) Tra i principi universali del trattamento Rb figurano soprattutto la riduzione della mortalità e l’eliminazione completa del tumore, minimizzando al contempo i danni agli altri tessuti.
La prevenzione delle metastasi o della diffusione extraoculare è fondamentale e ridurre il rischio a lungo termine di tumori secondari, salvare l’occhio e preservare quanta più vista possibile sono ulteriori considerazioni critiche.
In generale, gli occhi del gruppo A possono richiedere solo trattamenti focali, come la crioterapia o la termoterapia transpupillare, mentre gli occhi dei gruppi da B a D tipicamente rispondono scarsamente ai soli trattamenti focali e richiedono un trattamento sistemico e/o anche chemioterapia locale (Fig. 4).(10) )(31)
> Enucleazione
L’enucleazione, ovvero la rimozione dell’occhio affetto, rimane un pilastro del trattamento sin dall’inizio della cura Rb, anche con l’avvento di trattamenti più moderni.
È ancora il trattamento di scelta per l’Rb avanzato nei paesi a basso reddito e in alcuni a medio reddito. Tuttavia, dalla fine degli anni ’90, i principali centri Rb sono stati in grado di ridurre significativamente i tassi di enucleazione a favore di nuove tecniche di salvataggio del bulbo oculare. (32)
L’enucleazione rimane un trattamento primario per gli occhi del gruppo E e per alcuni gruppi D. È anche un’opzione per i casi meno gravi, come l’Rb unilaterale che colpisce famiglie che potrebbero non essere in grado di gestire il potenziale impatto psicologico ed economico di trattamenti ricorrenti che richiedono molte più visite ospedaliere, EBA e giorni persi dal lavoro a causa di altri trattamenti . (32)(33)
L’enucleazione può anche essere l’opzione migliore per gli occhi con tumore ricorrente dopo il trattamento primario. Infine, l’enucleazione è una procedura unica che offre una cura potenzialmente definitiva, riduce il carico di trattamento ed evita l’anestesia ricorrente, che può avere implicazioni neurologiche nella popolazione pediatrica molto giovane.
Durante l’enucleazione, si tenta di recidere il nervo ottico il più indietro possibile per aumentare le possibilità di un margine chirurgico negativo. L’intero occhio viene rimosso con un trauma minimo per prevenire la semina del tumore nell’orbita.(34)
La valutazione istopatologica dell’occhio può identificare caratteristiche ad alto rischio come l’invasione della coroide, del nervo ottico, della sclera o della camera anteriore. Questi risultati indurrebbero alla somministrazione di chemioterapia sistemica adiuvante per prevenire le metastasi, cosa molto probabile alla luce di tali risultati.(27)(34)
Dopo l’enucleazione, un impianto sintetico può essere inserito nell’orbita e fissato ai muscoli extraoculari per un migliore ripristino della motilità oculare. Una volta posizionata la conchiglia sclerale, progettata da un oculista per abbinarla all’occhio rimanente, l’estetica conferisce un aspetto molto naturale.
> Chemioterapia sistemica
La chemioterapia sistemica endovenosa (SIC) è stata introdotta e resa popolare a metà degli anni ’90 come trattamento per l’Rb. Poco dopo, i risultati del trattamento Rb iniziarono ad essere significativamente contrassegnati da una migliore sopravvivenza globale e da migliori tassi di salvataggio del globo grazie alla riduzione del carico tumorale intraoculare e al trattamento precoce ed efficace delle micrometastasi sistemiche.(6)
Il QIS è utilizzato anche per il trattamento del Rb extraoculare e trilaterale ed è diventato un trattamento primario standard per la maggior parte dei tumori dei gruppi B, C e D.(35) Il QIS non solo aiuta a proteggere e/o a trattare i tumori secondari non oculari, ma consente anche chemioriduzione del tumore sentinella e, quindi, maggiore efficacia dei successivi trattamenti locali.(36)
Il QIS viene utilizzato nella maggior parte dei casi ereditari, dato l’aumento del rischio di tumori secondari non oculari, e anche come trattamento adiuvante dopo l’enucleazione se vi è evidenza di invasione extraoculare (nervo ottico, sclera, camera anteriore, ecc.), come menzionato sopra .(6) Inoltre, il QIS può essere utilizzato nei bambini troppo piccoli per la chemioterapia intraarteriosa a causa della limitazione del calibro dei piccoli vasi distali (radiale o femorale).(37)
Gli agenti chemioterapici più comunemente utilizzati includono carboplatino, etoposide e vincristina.(6)(36)(38) In media, i pazienti ricevono da 6 a 9 cicli mensili di trattamenti endovenosi.(6) Il QIS ha l’ulteriore vantaggio di rendere l’EBRT obsoleto. L’EBRT è associato a un ampio profilo di effetti collaterali locali, che determinano tassi significativamente più elevati di tumori secondari non oculari.
Con il QIS non si osservano possibili eventi avversi correlati alle radiazioni, quali deformità orbitali, cataratta e retinopatie indotte da radiazioni e tumori locali secondari non oculari. Gli eventi avversi sistemici tendono ad essere lievi e comprendono febbre, perdita di capelli, citopenia, nausea e costipazione. Effetti collaterali più gravi, come iponatremia, nefrotossicità, ototossicità, leucemia secondaria, infertilità e fallimento del trattamento sono rari.(6)(36)(39)
> Chemioterapia intraarteriosa
La chemioterapia locale per Rb è stata sviluppata con l’obiettivo di ridurre gli effetti collaterali sistemici associati al QIS e aumentare il salvataggio globale per gli occhi con malattia più avanzata al momento della diagnosi.
La chemioterapia intra-arteriosa (IAC) per l’Rb è stata introdotta per la prima volta in Giappone alla fine degli anni ’80 per somministrare in modo sicuro il melfalan all’occhio affetto attraverso l’arteria carotide in anestesia generale.(40)(41) Da allora, la QIA è diventata una modalità chiave nell’attuale gestione della Rb.(42)
Il QIA è stato inizialmente utilizzato negli Stati Uniti da Abramson et al.(37)(40)(41)(42) Gli agenti chemioterapici più comunemente utilizzati includono melfalan, topotecan e carboplatino, che vengono infusi mediante microcateterismo transfemorale con avanzamento nella cavità oftalmica arteria. sotto guida fluoroscopica, determinando una concentrazione locale molto più elevata rispetto al QIS.
Generalmente sono necessari almeno 3 trattamenti mensili e il numero di agenti chemioterapici necessari varierà a seconda dello scenario tumorale.(40)(41)(42) L’accesso all’arteria femorale può essere difficile nei bambini molto piccoli di età inferiore a 3 mesi, limitando da qui l’utilizzo del QIA.(37)
La QIA è ampiamente accettata come trattamento primario per gli occhi con RB unilaterale dei gruppi da B a D.(10)(31)(43) La QIA è utilizzata anche come terapia secondaria per la recidiva tumorale e la semina sottoretinica o vitreale. (6)(31) Il QIA può essere utilizzato insieme al QIS per i casi bilaterali avanzati per ridurre l’onere del QIS richiesto e può anche essere ripetuto dopo un ciclo iniziale di QIA.
La QIA non è ideale per il trattamento primario in pazienti con disseminazione extraoculare, inclusa l’invasione del nervo ottico o della sclera, metastasi sistemiche o segni di malattia avanzata come cellulite asettica, emorragia vitreale, ifema o glaucoma neovascolare.(31)(43) L’uso del QIA nell’Rb unilaterale più avanzato rimane controverso; Tuttavia, esistono dati che dimostrano tassi di salvataggio con palloncino più elevati con QIA rispetto a QIS per Rb unilaterale.(32)(44)
Gli studi hanno riportato tassi di regressione di tumori solidi a 5 anni fino al 94% con QIA primario, nonché tassi di salvataggio del globo superiori all’85% anche per occhi con Rb avanzato gruppo D che ricevono QIA primario.(43) Se un paziente ha una malattia bilaterale avanzata malattia, la QIA può essere combinata con altre terapie invece dell’enucleazione bilaterale.
In molti pazienti, la QIA è seguita da altri trattamenti focali per ottenere la completa guarigione. In questi casi, la chemioriduzione con QIA aiuta significativamente il successo delle terapie secondarie.(6)
I risultati di un recente sondaggio hanno dimostrato che per un’ampia maggioranza (>75%) degli occhi con RB del gruppo D, la prima linea di trattamento è l’AIC.(45) Sfortunatamente, non è possibile condurre robusti studi clinici randomizzati sulla gestione dei Rb per dimostrare scientificamente se un trattamento primario è superiore ad un altro.
La QIA offre gli evidenti vantaggi di evitare la maggior parte degli effetti avversi sistemici associati al QIS fornendo al tempo stesso una concentrazione molto più elevata di farmaco nel sito del tumore.(31) Nonostante i suoi vantaggi, ci sono tossicità oculari locali associate al QIS. QIA che non può essere ignorata.
Sono stati segnalati eventi ischemici vascolari oculari, emorragia vitreale, miosite, congestione orbitale che porta alla sindrome compartimentale, atrofia ottica, stenosi dell’arteria oftalmica e perdita della vista.(43)(46)(47)(48) Inoltre, è stato osservato neutropenia transitoria e complicanze del cateterismo, come l’occlusione dell’arteria femorale con ischemia distale.(37)(49)
Le complicanze potenzialmente letali del cateterismo, come ictus e morte, sono teoriche. Ulteriori limitazioni per molti pazienti affetti e le loro famiglie includono la necessità di subspecialisti formati (neurochirurgo o radiologo interventista), costi elevati e accesso a un centro di trattamento che esegue la QIA.(31)
> Chemioterapia intravitreale
La chemioterapia intravitreale (IVC), che prevede l’iniezione di farmaci direttamente nella cavità vitrea, è stata formalizzata per la prima volta come trattamento all’inizio degli anni 2000.(50) Il rischio di una potenziale riseminazione del tumore con conseguente metastasi locale è stato a lungo l’ostacolo principale al fatto che la IVC diventasse una terapia efficace. opzione terapeutica.
Con il perfezionamento della tecnica di processo e i risultati incoraggianti riguardo al rischio effettivo molto basso di estensione extraoculare associata, l’IVC sta guadagnando favore in molti centri di trattamento Rb per occhi di gruppo D ed E che altrimenti avrebbero richiesto l’enucleazione. L’IVC non è considerato un trattamento primario ed è riservato al trattamento delle seminagioni sottoretiniche e/o vitreali refrattarie.(51)(52)(53)
L’attuale tecnica raffinata per la somministrazione della QIV prevede innanzitutto l’abbassamento della pressione oculare con una paracentesi della camera anteriore prima dell’iniezione per aiutare a prevenire il reflusso. In anestesia generale, gli agenti chemioterapici vengono iniettati direttamente nel segmento posteriore attraverso un approccio pars plana. Dopo l’iniezione del farmaco (melfalan, topotecan o una combinazione) con un ago di piccolo calibro (30 o 32), viene applicata la crioterapia al sito di iniezione per distruggere eventuali residui di semina del tumore.(52)(53)(54)
Una revisione sistematica dell’IVC ha dimostrato che con questa tecnica l’aumento del rischio di diffusione del tumore è sostanzialmente pari a zero, rispetto a un rischio di circa lo 0,4% prima del perfezionamento della procedura.(53)(55)(56)
In media, i pazienti necessitano di almeno 6 iniezioni una volta ogni 2-4 settimane.(51)(52)(53) Come il QIA, l’IVC evita il rischio di effetti collaterali sistemici, sebbene siano stati descritti effetti collaterali come il sanguinamento. vitreo, atrofia corioretinica, ipotonia oculare, uveite anteriore, infiammazione del nervo ottico, cataratta secondaria, congiuntivite transitoria e semina tumorale extraoculare.(52)(56)(57)(58)
La tossicità retinica riflessa da ampiezze elettroretinografiche ridotte è stata dimostrata in conigli Rb e occhi umani che hanno ricevuto IVK.(56) I pazienti con disseminazione vitreale in tutta la cavità vitrea, glaucoma secondario o significativa invasione anteriore sono scarsi candidati per IVK. (54)
> Chemioterapia intracamerale e chemioterapia intravitreale di precisione
La chemioterapia intracamerale e la chemioterapia intravitreale di precisione sono le 2 evoluzioni più recenti nella somministrazione della chemioterapia locale per il trattamento dell’Rb, introdotte rispettivamente nel 2017 e nel 2018.(59)(60)
Il primo è stato progettato per aiutare a salvare gli occhi con la semina della camera anteriore che in precedenza avrebbe richiesto l’enucleazione. La chemioterapia intracamerale richiede l’aspirazione transcorneale dell’umor acqueo e la sostituzione di tale volume con melfalan o topotecan.
La crioterapia viene applicata nel sito di iniezione.(59) Quest’ultima è stata utilizzata per trattare la semina vitreale localizzata iniettando la chemioterapia molto vicino alla semina vitreale sotto visualizzazione diretta mediante oftalmoscopia indiretta(60). I dati su entrambe le modalità sono limitati. e nessuno ha ancora raggiunto un uso diffuso, ma potrebbero contribuire alla prossima ondata di progressi nel trattamento dell’Rb.
> Chemioterapia perioculare
Il carboplatino o il topotecan possono essere iniettati nello spazio sottocongiuntivale o subtenonico per raggiungere livelli più elevati nel vitreo rispetto a quelli ottenibili con il QIS. La chemioterapia perioculare è stata utilizzata come trattamento adiuvante negli occhi del gruppo D o E che richiedono una dose locale di chemioterapia più elevata. Tuttavia, a causa dell’elevato profilo di effetti collaterali e dell’avvento di opzioni terapeutiche alternative, la chemioterapia perioculare viene utilizzata raramente.
Come terapia singola, il trattamento perioculare provoca alti tassi di fallimento e pertanto dovrebbe essere combinato con altre terapie.(61) Le complicanze associate a questa modalità includono edema palpebrale, ecchimosi periorbitale, atrofia del grasso orbitale, fibrosi dei muscoli extraoculari con strabismo posteriore e atrofia. del nervo ottico. (61)(62)(63)
> Terapie focali
La crioterapia, la termoterapia transpupillare (TTT), la coagulazione laser e la brachiterapia a piastre sono utilizzate come trattamenti primari per piccoli tumori isolati negli occhi dei gruppi A e B, come trattamenti secondari dopo il consolidamento primario con QIS per gli occhi più avanzati o per la recidiva del tumore.
A volte viene utilizzata una combinazione di terapie focali per ottenere un sufficiente consolidamento del tumore. È necessario prestare cautela nei casi di coinvolgimento maculare, poiché la cicatrizzazione corioretinica è un effetto collaterale noto con tutte le terapie focali.
La crioterapia fornisce azoto liquido alla sclera sovrastante il tumore sotto oftalmoscopia indiretta. Viene generalmente utilizzato insieme a QIS o QIA e può essere utilizzato per accedere a tumori situati posteriormente o anteriormente nella retina.(38) TTT utilizza un laser a diodi da 810 nm per riscaldare e distruggere le cellule tumorali.
È un approccio utile per i tumori piccoli localizzati posteriormente e, come la crioterapia, viene utilizzato insieme alla chemioterapia. Possono essere necessari fino a 6 cicli di TTT mensile per ottenere la calcificazione o la completa guarigione del tumore. Gli effetti collaterali possono includere cataratta focale, fibrosi retinica o occlusione vascolare e atrofia settoriale dell’iride.(32)(64)(65)
La fotocoagulazione laser e la brachiterapia a piastre sono attualmente utilizzate solo raramente come trattamenti focali a favore della crioterapia e del TTT. La fotocoagulazione laser utilizza un laser ad argon da 520 nm per interrompere l’afflusso di sangue al tumore. Come il TTT, questo è un trattamento utile per i piccoli tumori posteriori.
La fotocoagulazione può essere utilizzata anche per trattare la neovascolarizzazione retinica associata a Rb. La brachiterapia con placcatura viene utilizzata come trattamento secondario per i tumori medi e per la recidiva del tumore dopo QIS o QIA. Si tratta di fissare una placca radioattiva alla sclera sovrastante il tumore.
Le radiazioni ionizzanti (più comunemente iodio-125 o rutenio-106) provocano la morte graduale delle cellule tumorali. Le cellule Rb sono sensibili a questa terapia a causa dell’elevato tasso di replicazione delle cellule tumorali.(66) La retinopatia da radiazioni e la neuropatia ottica che possono compromettere la vista, così come i 2 ulteriori interventi chirurgici per impiantare ed espiantare la placca, hanno contribuito alla diminuzione dei il suo utilizzo.(64)(66)
| Sorveglianza post-trattamento |
Una volta iniziato il trattamento, i pazienti vengono seguiti in media una volta ogni 3-4 settimane. La RM del cervello e delle orbite viene ripetuta ogni 6 mesi fino ai 5 anni di età per monitorare l’estensione locale e l’Rb trilaterale.
L’oncologo pediatrico può richiedere una valutazione sistemica aggiuntiva che comprenda studi di laboratorio, analisi del liquido cerebrospinale o imaging corporeo.
Una volta che il paziente è completamente trattato e “libero dal cancro”, il follow-up dovrebbe continuare indefinitamente. Gli studi hanno dimostrato che le recidive sono molto rare oltre i 3 anni dopo il trattamento; tuttavia, sono state segnalate remissioni tardive.(67)
La sorveglianza oftalmica regolare non si concentra solo sull’ottimizzazione del recupero visivo, sul trattamento dell’ambliopia, sulla protezione dell’occhio non affetto e sull’individuazione di recidive del tumore, ma si concentra anche sulla gestione di eventuali effetti collaterali del trattamento con Rb come cataratta e glaucoma. .
| Direzioni future nel trattamento dell’RB |
Dato il tasso di sopravvivenza globale e di recupero del bulbo oculare ancora basso in tutto il mondo causato dalle disparità sanitarie nei paesi in via di sviluppo, gli attuali sforzi nel trattamento dell’Rb si concentrano sull’aumento della convenienza e dell’accessibilità. ai trattamenti disponibili, riducendo al minimo gli effetti collaterali e le complicanze associati e aumentando la longevità dell’efficacia del trattamento.
Inoltre, ci sono nuove aree di ricerca sugli agenti chemioterapici alternativi, come le antracicline, che potrebbero essere efficaci contro l’Rb, così come sulla terapia a bersaglio molecolare.(68) Quest’ultima non ha ancora avuto grande successo e si basa sulla teoria del che possono essere identificate mutazioni o specifici geni secondari oltre a RB1 che potrebbero essere coinvolti nella tumorigenesi.
Un esempio riguarda una piccola molecola che prende di mira la nutilin-3, coinvolta nell’attivazione di p53. Nei modelli murini, l’iniezione sottocongiuntivale di questa piccola molecola, che inibisce p53 e porta all’apoptosi, ha comportato una diminuzione del carico tumorale quando usata insieme a topotecan; Questa modalità è ora in fase di sperimentazione 1.(69)
L’inibizione della proteina SYK, necessaria per la sopravvivenza delle cellule Rb, ha causato la morte delle cellule Rb in modelli murini.(70) È stato dimostrato che gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC), riscontrati anche negli studi di fase 1, rallentano la crescita del tumore nei modelli murini con effetti collaterali sistemici limitati, suggerendo che gli inibitori dell’HDAC potrebbero essere specifici per le cellule Rb.(71)
La terapia genica è un’altra area di ricerca, che prevede l’introduzione di materiale genetico virale o batterico nelle cellule tumorali preprogrammato per uccidere le cellule maligne. È attualmente in corso uno studio di Fase 1 su un vettore di adenovirus per il trattamento delle insediamenti vitreali.(72) La somministrazione locale di farmaci utilizzando la nanotecnologia presenta un’altra potenziale area per ulteriori indagini.
Vari materiali per la somministrazione di farmaci, come liposomi e nanoparticelle d’oro, possono colpire cellule specifiche ed essere progettati per rilasciare il farmaco, aumentando l’emivita della chemioterapia intraoculare. Studi in corso stanno esaminando la nanotecnologia per il trattamento dell’Rb in modelli di coniglio e topo.(73)(74)
Infine, lo spazio sopracoroideale viene studiato come sito per il rilascio del farmaco per l’Rb, che evita di entrare completamente nella cavità vitrea, rendendolo teoricamente più sicuro dell’IVC, pur ottenendo concentrazioni sufficientemente elevate di chemioterapia locale. . Sono in corso studi di fase 1 che utilizzano un microago per iniettare il triamcinolone nello spazio sovracoroideale per il trattamento dell’uveite e per iniettare la chemioterapia in un modello di coniglio Rb.(75)
| Conclusioni |
Grazie ai recenti progressi nella gestione dell’Rb negli ultimi 30 anni, una malattia mortale che causa cecità può ora essere gestita con strumenti che riducono notevolmente i precedenti elevati livelli di morbilità e mortalità.
Con una moltitudine di opzioni e possibili variazioni nelle combinazioni di trattamento, alcuni principi fondamentali non dovrebbero essere messi in ombra da questo entusiasmante cambiamento nel paradigma del trattamento Rb. La sopravvivenza media rimane la massima priorità e non dovrebbe essere sovvertita dalla prospettiva del salvataggio del bulbo oculare.
Un approccio di squadra multidisciplinare è la pietra angolare per ottenere un successo immediato e a lungo termine. Infine, il miglior approccio terapeutico per ciascun paziente dovrebbe essere quello che considera le caratteristiche individuali della malattia, nonché i bisogni finanziari e psicologici della famiglia.
Guardando indietro al rapido ritmo di scoperta nel trattamento dell’Rb, è interessante considerare cosa rivelerà il prossimo decennio di ricerca su questo tumore.
Tabella 1 . Classificazione internazionale del retinoblastoma(10)(26)(27)
| Classificazione | Caratteristiche |
| A. Tumore confinato alla retina | Spessore ≤3 mm, <3 mm dalle foveole e <1,5 mm dal nervo ottico |
| B. Tumore confinato alla retina | Spessore >3 mm, ≤3 mm dalla foveolare o ≤1,5 mm al disco ottico o liquido sottoretinico associato |
| C. Tumore con semina focale | Semina tumorale sottoretinica o vitreale ≤3 mm o liquido sottoretinico che coinvolge fino a un quarto della retina |
| C. Tumore con semina diffusa | Seminazioni sottoretiniche o vitreali del tumore >3 mm. OPPURE liquido sottoretinico che coinvolge > un quarto della retina fino al distacco totale della retina |
| E. Malattia diffusa | Tumore esteso che occupa >50% del bulbo oculare con o senza glaucoma neovascolare, emorragia, estensione del nervo ottico, coinvolgimento della camera anteriore o del corpo ciliare, cellulite orbitaria asettica o retinoblastoma infiltrante diffuso |
aLa foveola è il centro della macula ed è responsabile della visione più chiara
