| Einführung |
Das Retinoblastom (Rb) ist die häufigste bösartige Augenerkrankung bei Kindern und macht 2 % aller Krebserkrankungen im Kindesalter aus. (1)(2)(3) Rb ist definiert als ein abnormales und unkontrolliertes Wachstum von Retinoblasten, Vorläuferzellen der Netzhaut, das durch eine Mutation des RB1- Tumorsuppressorgens auf Chromosom 13 ausgelöst wird. (4) Der Verlust eines RB1 Allel prädisponiert ein Individuum zur Tumorbildung nach Verlust des zweiten Allels.(5)
Rb kommt in zwei Formen vor:
1) unilateral und unifokal, gekennzeichnet durch einen einzelnen Tumor in einem Auge, und
2) multifokal, bilateral oder unilateral Rb, mit mehreren Tumorherden in einem oder beiden Augen.
Rb ist eine Erkrankung kleiner Kinder, wobei zwei Drittel der Fälle vor dem Alter von 2 Jahren und 95 % vor dem Alter von 5 Jahren diagnostiziert werden. (1)(2)(3) Unbehandelt kann eine schnelle Tumorausbreitung zu Sehstörungen sowie systemischer Mortalität aufgrund von Metastasierung und lokaler Invasion durch den Sehnerv führen.
Glücklicherweise haben sich die krankheitsfreien Überlebensraten in den Industrieländern aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit von Gentests und Frühdiagnosen, neuen gezielten Therapien und multimodalen Behandlungsansätzen der 100-Prozent-Marke angenähert, wobei sich die visuelle Prognose dramatisch verbessert hat. (6) Die Gesamtprognose für Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen bleibt jedoch schlecht.
Aktuelle Bemühungen, den Zugang zu neueren Behandlungen zu erweitern, zielen darauf ab, die Rb-Ergebnisse weltweit zu verbessern. In dieser Übersicht werden das klinische Erscheinungsbild, die Diagnose und die Behandlung von Rb zusammengefasst, wobei der Schwerpunkt auf neuen Behandlungsansätzen liegt. Für die Zwecke dieser Übersicht bezieht sich der Begriff „ erblich “ auf bilaterale oder einseitige multifokale Rb und „nicht erblich“ auf einseitige, unifokale Rb.
| Epidemiologie und Pathogenese |
Weltweit beträgt die Inzidenz von Rb 11,8 Fälle pro Million Kinder im Alter von 0 bis 4 Jahren, mit etwa 7.000 bis 8.000 neuen Fällen pro Jahr und 250 bis 300 neuen Fällen pro Jahr allein in den Vereinigten Staaten.(7) (8) Die meisten Rb-Fälle treten auf in Asien, gefolgt von Afrika und Lateinamerika.(7)(8)
Die Rate fortgeschrittener Rb-Erkrankungen ist in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen aufgrund der späten Diagnose, des eingeschränkten Zugangs zur Gesundheitsversorgung und der geringeren Behandlungsmöglichkeiten höher.(9)
Die Mehrzahl der Rb-Fälle (60 %) ist nicht vererbt und erfordert zwei unabhängige somatische RB1- Mutationen für die Tumorentstehung, während die restlichen 40 % der Fälle eine vererbte RB1- Mutation beinhalten. Alle bilateralen Rb-Erkrankungen sind vererbbar, obwohl ein kleiner Teil (15 %) der einseitigen Fälle auch eine RB1- Keimbahnmutation aufweisen kann.(2)(10)(11) Rb ist eine Erkrankung kleiner Kinder, wobei das durchschnittliche Alter bei der Diagnose geschätzt wird weltweit bei 0,46 Jahren bei erblich bedingten Fällen und 1,77 Jahren bei nicht erblich bedingten Fällen.(11)
Das RB1- Gen war der erste Tumorsuppressor, der geklont wurde, und spielte eine zentrale Rolle in Knudsons „Double-Hit-Hypothese“, dass beide rezessiven Allele für eine phänotypische Veränderung inaktiviert werden müssen.(12) Das Produkt des RB1- Gens, pRB, ist ein Schlüsselprotein bei der Regulierung des Zellzyklus. Obwohl dieses Protein in allen zyklischen Zellen vorhanden ist, ist seine Rolle in bestimmten Linien, wie z. B. retinalen Vorläuferzellen, von entscheidenderer Bedeutung, da diese für ihre ordnungsgemäße Differenzierung in reife und funktionsfähige retinale Zellen in hohem Maße auf pRB angewiesen sind.(13)
Spezifische Gen- „Hotspots“ wurden noch nicht identifiziert; Stattdessen sind RB1- Mutationen in der Regel familienspezifisch und werden durch Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation identifiziert. RB1- Mutationen weisen eine hohe Penetranz und Expressivität auf (13). Darüber hinaus gibt es eine kleine Untergruppe nicht erblicher Fälle mit normalem RB1 , aber mit einem mutierten MYCN-Onkogen, die dazu neigen, sehr aggressiv zu sein und bei sehr kleinen Kindern, im Durchschnitt 4,5 Monate alt, auftreten.(14)
Hereditäres Rb unterscheidet sich von nicht-erblichem Rb durch ein jüngeres Alter bei der Diagnose, das Risiko einer trilateralen Erkrankung durch einen damit verbundenen nicht metastasierten Zirbeldrüsentumor, ein höheres Risiko für sekundäre nicht-okuläre Tumoren und eine größere Wahrscheinlichkeit, eine RB1- Mutation an zukünftige Generationen weiterzugeben. (2)(10)
Die 10-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit erblich bedingtem Rb ist niedriger und beträgt 90,3 % im Vergleich zu 96,1 % für Patienten mit nicht erblichem Rb.(15)(16) Daher ist die genetische Beratung für die zukünftige Familienplanung des Patienten von zentraler Bedeutung. Für die Nachkommen von Patienten mit erblich bedingtem Rb besteht ein Rb-Risiko von etwa 45 %, während das Risiko, das mutierte Allel zu erben, bei den Nachkommen von Patienten mit nicht erblich bedingtem Rb nur 7,5 % beträgt.(15)(16)
| Klinische Präsentation und Diagnose |
Die Darstellung von Rb variiert je nach Ausmaß des Tumorwachstums. Das häufigste klinische Erstsymptom ist die Leukokorie, definiert als weiße Pupille, die in der Regel von den Eltern, einem Neonatologen oder Kinderarzt festgestellt wird. Seltener kommt es bei Rb zu Schielen oder vermindertem Sehvermögen aufgrund einer Makulabeteiligung.(10)(16)
Fälle, die einer orbitalen Cellulitis ähneln, die durch ausgedehnte Tumornekrose, signifikante Proptosis, Glaukom oder spontanes Hyphäm verursacht wird, treten nur in den am weitesten fortgeschrittenen Fällen und typischerweise in Entwicklungsländern auf, in denen es an einem umfassenden routinemäßigen visuellen Screening für Säuglinge und Kinder mangelt.(10)(10) 16)( 17)
Der anfängliche Tumor erscheint normalerweise als erhabene weiße Masse, die mit zunehmender Größe vaskularisiert und undurchsichtig wird. Es kann ein endophytisches Wachstum in der Glaskörperhöhle, ein exophytisches Wachstum im subretinalen Raum oder ein gemischtes Wachstumsmuster aufweisen. Seltener kann Rb diffus infiltrierend sein, was aufgrund des Fehlens einer diskreten Läsion schwieriger zu diagnostizieren ist.(17)(18)(19)
Der spontan zurückbildende Tumor, auch Retinom oder Retinozytom genannt , ist selten und erscheint als gräuliche Läsion mit Verkalkung und Atrophie. Retinome können sich zu aktivem Rb entwickeln und müssen überwacht werden. (20) Eine unbehandelte aktive Rb-Läsion wächst weiter und führt zu einer vollständigen Netzhautablösung, einer intraokularen Blutung und/oder einem neovaskulären Glaukom. (17)(18)(19) Metastatisches Rb oder eine lokale Ausbreitung über den Augapfel hinaus können bei dem betroffenen Kind zu Überlebensraten von weniger als einem Jahr führen.(10)(16)
Manchmal bestätigt die erste augenärztliche Untersuchung die Diagnose Rb. Meistens erfordert eine vollständige Beurteilung jedoch eine Untersuchung unter Narkose (EBA), um das gesamte hintere Segment mit Skleraldepression sorgfältig zu untersuchen, alle Tumorherde zu identifizieren und Rb innerhalb oder außerhalb definitiv auszuschließen.(10)
Zusätzliche bildgebende Verfahren während einer EBA helfen bei der Diagnose, wie z. B. B-Scan (zweidimensionaler) Ultraschall, der zur Messung der Tumorgröße und Invasionstiefe sowie zur Identifizierung von Verkalkungen verwendet wird, die die Diagnose von Rb unterstützen.(21) Fotodokumentation mit Auch Weitwinkelaufnahmen werden häufig durchgeführt.
Mithilfe der Fluoreszenzangiographie kann die Gefäßversorgung des Tumors sowohl bei der ersten Beurteilung als auch im Verlauf der Behandlung beurteilt werden.(21) Die optische Kohärenztomographie (OCT) liefert strukturelle Informationen über die Netzhaut- und Nervenbeteiligung. optisch. OCT kann auch kleine Tumoren erkennen, die bei der indirekten Ophthalmoskopie übersehen werden.(21)(22)
Die Diagnosebestätigung und das Tumorstadium während einer EBA sind für die Behandlungsplanung und -prognose von entscheidender Bedeutung.
Sobald die Diagnose von Rb bestätigt ist, ist die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und der Augenhöhlen ein entscheidender Teil der Erstbeurteilung, um eine Beteiligung des Sehnervs, extraokulare Ausbreitung oder trilaterales Rb als Folge eines Hirntumors zu beurteilen. die Zirbeldrüse.(21)(22)
| Vorführung |
Die Rb-Screening-Richtlinien wurden für eine hohe Empfindlichkeit optimiert, um Rb-Fälle so früh wie möglich korrekt zu identifizieren. Das Grundrisiko der Bevölkerung, an Rb zu erkranken, beträgt 0,007 %.(23) Kinder von Eltern mit nicht erblichem Rb haben ein Risiko von 7,5 %, an Rb zu erkranken, und Kinder von Eltern mit erblichem Rb haben ein Risiko von 45 %. %.(15)(16)
Alle Kinder, die mit Rb-Patienten verwandt sind, sollten sich einem Gentest und einer vollständigen augenärztlichen Grunduntersuchung unterziehen. Die Risikostratifizierung erfolgt dann auf der Grundlage der familiären Vorgeschichte von Rb (d. h. welche Verwandten wie viele davon betroffen sind) und der Ergebnisse der Gentests.(23) Solche Faktoren helfen dabei, den Zeitpunkt und die Dauer der Tests zu bestimmen. Serien-Ophthalmologie.
Aktuelle Richtlinien schlagen vor, Risikopatienten von der Geburt bis zum Alter von 7 Jahren zu untersuchen. Wenn nach 7 Jahren kein klinischer Nachweis von Rb vorliegt und der Patient keine RB1- Mutation aufweist, ist keine weitere augenärztliche Nachuntersuchung erforderlich.(23) Wenn jedoch eine RB1 -Mutation vorliegt, sollte jedes Jahr ein augenärztliches Screening durchgeführt werden und zwar auf unbestimmte Zeit.(23)
Darüber hinaus besteht bei Kindern mit einer Familienanamnese von Rb und einer bekannten RB1- Mutation bei einem oder beiden Elternteilen ein deutlich erhöhtes Risiko, an Rb zu erkranken, wofür derzeit pränatale Tests durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese durchgeführt werden können. um eine RB1- Mutation im Fötus zu bestätigen.(22)(24)
Die pränatale Bestätigung einer RB1- Mutation mit engmaschiger Nachsorge und frühen Serientests ermöglicht bei Bedarf eine frühere Behandlung, verringert die Morbidität und verbessert die Ergebnisse bei diesen Patienten, die zur höchsten Risikokategorie gehören.(22)(24)
| Klassifizierung und Behandlung |
Spezialisierte Zentren mit multidisziplinären Teams (Augenärzte, pädiatrische Onkologen, interventionelle Radiologen und Genetiker) und etablierten Behandlungsprotokollen bilden die operative Grundlage für eine erweiterte Rb-Versorgung. Es wurden Behandlungsprotokolle mit dem vorrangigen Ziel erstellt, Morbidität und Mortalität zu minimieren. Jüngste Fortschritte in der Behandlung von Rb haben die visuelle Morbidität deutlich reduziert, ohne sich negativ auf das Gesamtüberleben auszuwirken.(22)
Neuere Therapien, die sich auf die lokale Arzneimittelabgabe konzentrieren, haben zu einer erhöhten intraokularen Konzentration therapeutischer Wirkstoffe, einer verringerten systemischen Exposition und einer verbesserten Gesamtverträglichkeit geführt.(6) Leider kommt es in Entwicklungsländern, in denen der Zugang zu Behandlung und/oder therapeutischen Optionen eingeschränkter ist, zu Blindheit und sogar der Tod kommt immer noch vor.
Mehrere neue Klassifizierungssysteme wurden entwickelt, um die ursprüngliche Reese-Ellsworth-Klassifikation zu ersetzen, die entwickelt wurde, um die Rettung des Globus nach externer Strahlentherapie (EBRT) vorherzusagen.(25)
Neuere Behandlungsmodalitäten haben RHE weitgehend ersetzt, was dazu geführt hat, dass das Reese-Ellsworth-Klassifizierungssystem obsolet geworden ist. Die Internationale Klassifikation des Retinoblastoms (CIRB) wurde Anfang der 2000er Jahre eingeführt, um die Ergebnisse nach einer systemischen Chemotherapie besser vorhersagen zu können (Tabelle 1). (26)(27)
Die Klassifizierung des Rb-Schweregrades mithilfe der CIRB-Stufeneinstufung ist für die Behandlung im aktuellen Zeitalter der systemischen Chemotherapie in Kombination mit lokalen Therapien von wesentlicher Bedeutung. Tumoren werden in die Gruppen A bis E eingeteilt, basierend auf der abnehmenden Wahrscheinlichkeit einer Ballonrettung nach der Behandlung. Tumoren der Gruppen A und B sind auf die Netzhaut beschränkt, während in Gruppe C eine lokale Ausbreitung und in Gruppe D eine diffuse Ausbreitung zu beobachten ist.
Schließlich handelt es sich bei den Augen der Gruppe E um diejenigen, die durch den Tumor zerstört wurden und bei denen die Wahrscheinlichkeit einer Rettung am geringsten ist.(10)(26)(27) Es ist zu beachten, dass die Tumorkategorisierung, insbesondere bei den schwersten Fällen, leicht variieren kann Behandlungszentren. Mit dem zunehmenden Einsatz lokaler Chemotherapie könnte die CIRB-Stufeneinstufung bald durch ein relevanteres Klassifizierungsschema ersetzt werden.
Das Staging-System des American Joint Committee on Cancer ist eine alternative Rubrik, die die TGM-Kriterien (Tumor, Knoten, Metastasierung) verwendet, um das Überleben und die Erhaltung des Bulbus unter Berücksichtigung klinischer und histologischer Risikofaktoren sowie des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins einer Genmutation abzuschätzen. der Keimbahn und das Vorhandensein einer Lymphknotenbeteiligung oder Fernmetastasierung.(28)(29)
Letztendlich sind Tumorklassifizierung, Lateralität, Anzahl der Herde, Lage und Größe, Vorhandensein oder Fehlen von Glaskörperaussaat, Alter und Gesundheitszustand des Kindes sowie familiäre Vorlieben allesamt Faktoren, die zusammen einen Einfluss haben. (6)(30) Zu den universellen Prinzipien der Rb-Behandlung gehören vor allem die Reduzierung der Mortalität und die vollständige Beseitigung des Tumors bei gleichzeitiger Minimierung der Schädigung anderer Gewebe.
Die Verhinderung von Metastasierung oder extraokularer Ausbreitung ist von größter Bedeutung. Darüber hinaus sind die Verringerung des langfristigen Risikos von Sekundärtumoren, die Rettung des Auges und die größtmögliche Erhaltung der Sehkraft wichtige Aspekte.
Im Allgemeinen erfordern Augen der Gruppen A möglicherweise nur fokale Behandlungen wie Kryotherapie oder transpupilläre Thermotherapie, während Augen der Gruppen B bis D typischerweise schlecht auf fokale Behandlungen allein ansprechen und eine systemische Behandlung und/oder auch eine lokale Chemotherapie erfordern (Abb. 4).(10 )(31)
> Enukleation
Die Enukleation, die Entfernung des betroffenen Auges, bleibt seit Beginn der Rb-Behandlung eine Hauptbehandlungsmethode, auch mit dem Aufkommen modernerer Behandlungen.
In Ländern mit niedrigem Einkommen und einigen Ländern mit mittlerem Einkommen ist es immer noch die Behandlung der Wahl für fortgeschrittenes Rb. Seit Ende der 1990er Jahre konnten große Rb-Zentren jedoch ihre Enukleationsraten zugunsten neuer augapfelschonender Techniken deutlich reduzieren. (32)
Die Enukleation bleibt eine primäre Behandlung für Augen der Gruppe E und einiger Augen der Gruppe D. Es ist auch eine Option für weniger schwerwiegende Fälle, wie z. B. einseitiges Rb, das Familien betrifft, die möglicherweise nicht in der Lage sind, die potenziellen psychologischen und wirtschaftlichen Auswirkungen wiederkehrender Behandlungen zu bewältigen, die viel mehr Krankenhausbesuche, EBA und Arbeitsausfälle aufgrund anderer Behandlungen erfordern . (32)(33)
Die Enukleation kann auch die beste Option für Augen mit wiederkehrenden Tumoren nach der Erstbehandlung sein. Schließlich ist die Enukleation ein einzigartiges Verfahren, das eine potenziell endgültige Heilung bietet, den Behandlungsaufwand reduziert und wiederkehrende Anästhetika vermeidet, die bei sehr jungen Kindern neurologische Auswirkungen haben können.
Bei der Enukleation wird versucht, den Sehnerv so weit wie möglich nach hinten zu durchtrennen, um die Wahrscheinlichkeit eines negativen Operationsrandes zu erhöhen. Das gesamte Auge wird mit minimalem Trauma entfernt, um eine Ausbreitung des Tumors in der Augenhöhle zu verhindern.(34)
Die histopathologische Untersuchung des Auges kann Hochrisikomerkmale wie eine Invasion der Aderhaut, des Sehnervs, der Sklera oder der Vorderkammer identifizieren. Diese Ergebnisse würden die Verabreichung einer adjuvanten systemischen Chemotherapie zur Verhinderung von Metastasen veranlassen, was angesichts dieser Ergebnisse sehr wahrscheinlich wäre.(27)(34)
Nach der Enukleation kann ein synthetisches Implantat in die Augenhöhle eingeführt und an den Augenmuskeln befestigt werden, um die Augenmotilität besser wiederherzustellen. Sobald eine Skleralschale angebracht wurde, die von einem Augenarzt passend zum verbleibenden Auge entworfen wurde, ergibt sich ein sehr natürliches Erscheinungsbild.
> Systemische Chemotherapie
Die systemische intravenöse Chemotherapie (SIC) wurde Mitte der 1990er Jahre zur Behandlung von Rb eingeführt und populär gemacht. Kurz darauf zeichneten sich die Ergebnisse der Rb-Therapie aufgrund der Verringerung der intraokularen Tumorlast und einer frühzeitigen wirksamen Behandlung systemischer Mikrometastasen deutlich durch bessere Gesamtüberlebens- und Bulbusrettungsraten aus.(6)
QIS wird auch zur Behandlung von extraokularem und trilateralem Rb eingesetzt und hat sich zur Standard-Primärbehandlung für die meisten Tumoren der Gruppen B, C und D entwickelt.(35) QIS trägt nicht nur zum Schutz vor und/oder zur Behandlung sekundärer nicht-okulärer Tumoren bei, sondern ermöglicht auch die Behandlung von sekundären nicht-okulären Tumoren Chemoreduktion des Sentinel-Tumors und damit höhere Wirksamkeit nachfolgender lokaler Behandlungen.(36)
QIS wird in den meisten erblichen Fällen eingesetzt, da das Risiko sekundärer nicht-okulärer Tumoren erhöht ist, und auch als adjuvante Behandlung nach der Enukleation, wenn Hinweise auf eine extraokulare Invasion (Sehnerv, Sklera, Vorderkammer usw.) vorliegen, wie oben erwähnt .(6) Darüber hinaus kann QIS bei Kindern eingesetzt werden, die aufgrund der Einschränkung ihres kleinen distalen Gefäßkalibers (radial oder femoral) zu klein für eine intraarterielle Chemotherapie sind.(37)
Zu den am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika gehören Carboplatin, Etoposid und Vincristin.(6)(36)(38) Im Durchschnitt erhalten Patienten 6 bis 9 Zyklen monatlicher intravenöser Behandlungen.(6) QIS hat den zusätzlichen Vorteil, dass EBRT überflüssig wird. EBRT ist mit einem umfangreichen lokalen Nebenwirkungsprofil verbunden, was zu deutlich höheren Raten sekundärer nicht-okulärer Tumoren führt.
Mögliche strahlenbedingte unerwünschte Ereignisse wie Augenhöhlendeformation, Katarakte und strahleninduzierte Retinopathien sowie sekundäre nicht-okuläre lokale Tumoren werden bei QIS nicht beobachtet. Systemische Nebenwirkungen sind in der Regel mild und umfassen Fieber, Haarausfall, Zytopenie, Übelkeit und Verstopfung. Schwerwiegendere Nebenwirkungen wie Hyponatriämie, Nephrotoxizität, Ototoxizität, sekundäre Leukämie, Unfruchtbarkeit und Behandlungsversagen sind selten.(6)(36)(39)
> Intraarterielle Chemotherapie
Die lokale Chemotherapie für Rb wurde mit dem Ziel entwickelt, systemische Nebenwirkungen im Zusammenhang mit QIS zu reduzieren und die Augapfelrettung für Augen mit fortgeschrittener Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose zu erhöhen.
Die intraarterielle Chemotherapie (IAC) für Rb wurde erstmals Ende der 1980er Jahre in Japan eingeführt, um Melphalan unter Vollnarkose über die Halsschlagader sicher an das betroffene Auge zu verabreichen.(40)(41) Seitdem ist die QIA zu einer Schlüsselmodalität geworden in der aktuellen Leitung des Rb.(42)
QIA wurde ursprünglich in den Vereinigten Staaten von Abramson et al. (37)(40)(41)(42) eingesetzt. Zu den am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika gehören Melphalan, Topotecan und Carboplatin, die durch transfemorale Mikrokatheterisierung in den Augenbereich infundiert werden Arterie. unter fluoroskopischer Kontrolle, was zu einer viel höheren lokalen Konzentration im Vergleich zu QIS führt.
Im Allgemeinen sind mindestens drei monatliche Behandlungen erforderlich, und die Anzahl der erforderlichen Chemotherapeutika variiert je nach Tumorszenario.(40)(41)(42) Die Oberschenkelarterie kann bei sehr kleinen Kindern unter 3 Monaten schwer zugänglich sein, was eine Einschränkung darstellt daher die Verwendung des QIA.(37)
QIA wird weithin als primäre Behandlung für Augen mit einseitiger RB der Gruppen B bis D akzeptiert.(10)(31)(43) QIA wird auch als Sekundärtherapie bei Tumorrezidiven und subretinaler oder glasiger Aussaat eingesetzt. (6)(31) QIA kann in Verbindung mit QIS für fortgeschrittene bilaterale Fälle verwendet werden, um die erforderliche QIS-Belastung zu reduzieren, und kann auch nach einer ersten QIA-Runde wiederholt werden.
QIA ist nicht ideal für die Primärbehandlung bei Patienten mit extraokularer Ausbreitung, einschließlich Invasion des Sehnervs oder der Sklera, systemischen Metastasen oder Anzeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung wie aseptischer Zellulitis, Glaskörperblutung, Hyphema oder neovaskulärem Glaukom.(31)(43) Der Einsatz von QIA bei fortgeschrittener unilateraler Rb bleibt umstritten; Es gibt jedoch Daten, die bei einseitigem Rb höhere Ballonrettungsraten mit QIA als mit QIS belegen.(32)(44)
In Studien wurden 5-Jahres-Regressionsraten bei soliden Tumoren von bis zu 94 % mit primärer QIA sowie Bulbusrettungsraten von mehr als 85 % berichtet, selbst bei Augen mit fortgeschrittenem Rb der Gruppe D, die primäre QIA erhielten.(43) Wenn ein Patient bilateral fortgeschritten ist Bei einer Erkrankung kann die QIA anstelle der bilateralen Enukleation mit anderen Therapien kombiniert werden.
Bei vielen Patienten folgen auf die QIA weitere fokale Behandlungen, um eine vollständige Heilung zu erreichen. In diesen Fällen trägt die Chemoreduktion mit QIA erheblich zum Erfolg sekundärer Therapien bei.(6)
Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten Umfrage zeigten, dass für eine große Mehrheit (>75 %) der Augen mit RB der Gruppe D die AIC die erste Behandlungslinie ist.(45) Leider ist es nicht möglich, robuste randomisierte klinische Studien zur Behandlung von durchzuführen Rb, um wissenschaftlich zu beweisen, ob eine Primärbehandlung einer anderen überlegen ist.
QIA bietet den klaren Vorteil, dass die meisten mit QIS verbundenen systemischen Nebenwirkungen vermieden werden und gleichzeitig eine viel höhere Konzentration des Arzneimittels an die Tumorstelle abgegeben wird. (31) Trotz seiner Vorteile sind mit QIS lokale Augentoxizitäten verbunden. QIA, das nicht ignoriert werden kann.
Über okuläre vaskuläre ischämische Ereignisse, Glaskörperblutungen, Myositis, Augenhöhlenstauung, die zum Kompartmentsyndrom, Optikusatrophie, Augenarterienstenose und Sehverlust führt, wurde berichtet.(43)(46)(47)(48) Darüber hinaus wurde über Beobachtungen berichtet vorübergehende Neutropenie und Komplikationen der Katheterisierung, wie z. B. Verschluss der Oberschenkelarterie mit distaler Ischämie.(37)(49)
Lebensbedrohliche Komplikationen einer Katheterisierung wie Schlaganfall und Tod sind theoretisch. Zu den weiteren Einschränkungen für viele betroffene Patienten und ihre Familien zählen der Bedarf an ausgebildeten Subspezialisten (Neurochirurgen oder interventionellen Radiologen), hohe Kosten und der Zugang zu einem Behandlungszentrum, das QIA durchführt.(31)
> Intravitreale Chemotherapie
Die intravitreale Chemotherapie (IVC), bei der Medikamente direkt in die Glaskörperhöhle injiziert werden, wurde erstmals in den frühen 2000er Jahren als Behandlungsform eingeführt.(50) Das Risiko einer potenziellen Neuaussaat des Tumors, die zu lokalen Metastasen führt, war lange Zeit das Haupthindernis für die Entwicklung der IVC therapeutische Option.
Durch die Verfeinerung der Verfahrenstechnik und ermutigende Ergebnisse hinsichtlich des sehr geringen tatsächlichen Risikos einer damit verbundenen extraokularen Ausdehnung gewinnt die IVC in vielen Rb-Behandlungszentren für Augen der Gruppen D und E, bei denen sonst möglicherweise eine Enukleation erforderlich gewesen wäre, an Beliebtheit. IVC gilt nicht als primäre Behandlung und ist der Behandlung refraktärer subretinaler und/oder glasiger Aussaaten vorbehalten.(51)(52)(53)
Die derzeit verfeinerte Technik zur Verabreichung von QIV besteht darin, vor der Injektion zunächst den Augendruck durch eine Vorderkammerparazentese zu senken, um einen Reflux zu verhindern. Unter Vollnarkose werden Chemotherapeutika über einen Pars-plana-Zugang direkt in den hinteren Augenabschnitt injiziert. Nach der Injektion des Medikaments (Melphalan, Topotecan oder eine Kombination) mit einer Nadel mit kleiner Stärke (30 oder 32) wird an der Injektionsstelle eine Kryotherapie angewendet, um etwaige verbleibende Tumoraussaat zu zerstören.(52)(53)(54) )
Eine systematische Überprüfung der IVC zeigte, dass bei dieser Technik das erhöhte Risiko einer Tumorausbreitung im Wesentlichen Null ist, verglichen mit einem Risiko von etwa 0,4 % vor der Verfeinerung des Verfahrens.(53)(55)(56)
Im Durchschnitt benötigen Patienten alle 2 bis 4 Wochen mindestens 6 Injektionen.(51)(52)(53) Wie QIA vermeidet IVC das Risiko systemischer Nebenwirkungen, obwohl Nebenwirkungen wie Blutungen beschrieben wurden. Glaskörper, chorioretinale Atrophie, Augenhypotonie, Uveitis anterior, Entzündung des Sehnervs, sekundärer Katarakt, vorübergehende Konjunktivitis und extraokulare Tumoraussaat.(52)(56)(57)(58)
Eine Netzhauttoxizität, die sich in reduzierten elektroretinographischen Amplituden widerspiegelt, wurde in Rb-Kaninchen- und Menschenaugen nachgewiesen, die IVK erhielten. (56) Patienten mit Glaskörperaussaat in der gesamten Glaskörperhöhle, sekundärem Glaukom oder erheblicher vorderer Invasion sind schlechte Kandidaten für IVK. (54)
> Intrakamerale Chemotherapie und präzise intravitreale Chemotherapie
Die intrakamerale Chemotherapie und die präzise intravitreale Chemotherapie sind die beiden jüngsten Entwicklungen bei der Verabreichung lokaler Chemotherapie zur Behandlung von Rb, die 2017 bzw. 2018 eingeführt wurden.(59)(60)
Das erste Ziel war es, Augen vor einer Aussaat in der Vorderkammer zu retten, die zuvor eine Enukleation erfordert hätte. Eine intrakamerale Chemotherapie erfordert eine transkorneale Aspiration des Kammerwassers und den Ersatz dieses Volumens durch Melphalan oder Topotecan.
An der Injektionsstelle wird Kryotherapie angewendet.(59) Letztere wurde zur Behandlung lokalisierter Glaskörperaussaat durch Injektion einer Chemotherapie sehr nahe an der Glaskörperaussaat unter direkter Sichtbarmachung mittels indirekter Ophthalmoskopie eingesetzt (60). Zu beiden Modalitäten liegen nur begrenzte Daten vor. und keines davon hat bisher eine breite Anwendung gefunden, aber sie könnten zur nächsten Welle von Fortschritten in der Rb-Behandlung beitragen.
> Periokulare Chemotherapie
Carboplatin oder Topotecan können in den Subkonjunktival- oder Subtenonraum injiziert werden, um höhere Spiegel im Glaskörper zu erreichen, als mit QIS erreicht werden können. Periokulare Chemotherapie wurde als adjuvante Behandlung bei Augen der Gruppen D oder E eingesetzt, die eine höhere lokale Chemotherapiedosis erforderten. Aufgrund des hohen Nebenwirkungsprofils und des Aufkommens alternativer Behandlungsmöglichkeiten wird die periokulare Chemotherapie jedoch selten eingesetzt.
Als Einzeltherapie führt die periokulare Behandlung zu hohen Ausfallraten und sollte daher mit anderen Therapien kombiniert werden.(61) Zu den mit dieser Modalität verbundenen Komplikationen gehören Augenlidödeme, periorbitale Ekchymose, orbitale Fettatrophie, Fibrose der extraokularen Muskeln mit hinterem Schielen und Atrophie des Sehnervs. (61)(62)(63)
> Fokustherapien
Kryotherapie, transpupilläre Thermotherapie (TTT), Laserkoagulation und Plattenbrachytherapie werden als primäre Behandlungen für kleine, isolierte Tumoren in Augen der Gruppen A und B, als sekundäre Behandlungen nach primärer Konsolidierung mit QIS für fortgeschrittenere Augen oder bei Tumorrezidiven eingesetzt.
Manchmal wird eine Kombination fokaler Therapien eingesetzt, um eine ausreichende Tumorkonsolidierung zu erreichen. Bei einer Makulabeteiligung ist Vorsicht geboten, da chorioretinale Narbenbildung bei allen fokalen Therapien eine bekannte Nebenwirkung ist.
Bei der Kryotherapie wird mittels indirekter Ophthalmoskopie flüssiger Stickstoff in die über dem Tumor liegende Sklera abgegeben. Es wird typischerweise in Verbindung mit QIS oder QIA verwendet und kann für den Zugang zu Tumoren verwendet werden, die sich posterior oder anterior in der Netzhaut befinden.(38) TTT verwendet einen 810-nm-Diodenlaser, um Tumorzellen zu erhitzen und zu zerstören.
Es ist ein sinnvoller Ansatz für kleine, posterior gelegene Tumoren und wird wie die Kryotherapie in Verbindung mit einer Chemotherapie eingesetzt. Bis zu 6 Zyklen monatlicher TTT können erforderlich sein, um eine Verkalkung oder vollständige Heilung des Tumors zu erreichen. Zu den Nebenwirkungen können fokale Katarakte, Netzhautfibrose oder Gefäßverschlüsse sowie sektorale Irisatrophie gehören.(32)(64)(65)
Laserphotokoagulation und Plattenbrachytherapie werden derzeit nur selten als fokale Behandlungen zugunsten von Kryotherapie und TTT eingesetzt. Bei der Laserphotokoagulation wird mit einem 520-nm-Argonlaser die Blutversorgung des Tumors unterbrochen. Wie TTT ist dies eine nützliche Behandlung für kleine hintere Tumoren.
Die Photokoagulation kann auch zur Behandlung einer Rb-assoziierten retinalen Neovaskularisation eingesetzt werden. Die Platten-Brachytherapie wird als Sekundärbehandlung bei mittleren Tumoren und bei Tumorrezidiven nach QIS oder QIA eingesetzt. Dabei wird eine radioaktive Platte an der Sklera über dem Tumor befestigt.
Ionisierende Strahlung (am häufigsten Jod-125 oder Ruthenium-106) führt zum allmählichen Absterben von Tumorzellen. Rb-Zellen reagieren aufgrund der hohen Tumorzellreplikationsrate empfindlich auf diese Therapie.(66) Strahlenretinopathie und Optikusneuropathie, die das Sehvermögen beeinträchtigen können, sowie die beiden zusätzlichen Operationen zur Implantation und Explantation der Plaque haben zum Rückgang beigetragen seine Verwendung.(64)(66)
| Überwachung nach der Behandlung |
Sobald die Behandlung begonnen hat, werden die Patienten im Durchschnitt alle 3 bis 4 Wochen nachuntersucht. Die MRT des Gehirns und der Augenhöhlen wird alle 6 Monate bis zum Alter von 5 Jahren wiederholt, um die lokale Ausdehnung und das trilaterale Rb zu überwachen.
Der pädiatrische Onkologe kann eine zusätzliche systemische Untersuchung anfordern, einschließlich Laboruntersuchungen, Analyse der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit oder Bildgebung des Körpers.
Sobald der Patient vollständig behandelt und „krebsfrei“ ist, sollte die Nachsorge auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden. Studien haben gezeigt, dass Rückfälle länger als 3 Jahre nach der Behandlung sehr selten sind; es wurde jedoch über späte Remissionen berichtet.(67)
Die regelmäßige augenärztliche Überwachung konzentriert sich nicht nur auf die Optimierung der Sehwiederherstellung, die Behandlung von Amblyopie, den Schutz des nicht betroffenen Auges und die Erkennung von Tumorrezidiven, sondern konzentriert sich auch auf die Behandlung möglicher Nebenwirkungen der Rb-Behandlung wie Katarakte und Glaukom. .
| Zukünftige Richtungen bei der Behandlung von RB |
Angesichts der immer noch niedrigen Gesamtüberlebens- und Augapfelrettungsraten weltweit, die auf die Ungleichheiten in der Gesundheitsversorgung in Entwicklungsländern zurückzuführen sind, konzentrieren sich die aktuellen Bemühungen bei der Rb-Behandlung auf die Verbesserung der Erschwinglichkeit und Zugänglichkeit. auf verfügbare Behandlungen, minimiert damit verbundene Nebenwirkungen und Komplikationen und erhöht die Langlebigkeit der Behandlungswirksamkeit.
Darüber hinaus gibt es neue Forschungsbereiche zu alternativen Chemotherapeutika wie Anthrazyklinen, die bei Rb wirksam sein könnten, sowie zu molekular gezielter Therapie.(68) Letztere hatte noch keinen großen Erfolg und basiert auf der Theorie von dass neben RB1 auch Mutationen oder spezifische Sekundärgene identifiziert werden können , die möglicherweise an der Tumorentstehung beteiligt sind.
Ein Beispiel hierfür ist ein kleines Molekül, das auf Nutilin-3 abzielt, das an der p53-Aktivierung beteiligt ist. In Mausmodellen führte die subkonjunktivale Injektion dieses kleinen Moleküls, das p53 hemmt und zur Apoptose führt, bei gleichzeitiger Anwendung mit Topotecan zu einer Verringerung der Tumorlast; Diese Modalität befindet sich derzeit in Phase-1-Studien.(69)
Die Hemmung des SYK-Proteins, das für das Überleben von Rb-Zellen erforderlich ist, führte in Mausmodellen zum Tod von Rb-Zellen.(70) Es wurde gezeigt, dass Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren, die auch in Phase-1-Studien gefunden werden, das Tumorwachstum verlangsamen Mausmodelle mit begrenzten systemischen Nebenwirkungen, was darauf hindeutet, dass HDAC-Inhibitoren spezifisch für Rb-Zellen sein könnten.(71)
Ein weiterer Forschungsbereich ist die Gentherapie, bei der virales oder bakterielles genetisches Material in Tumorzellen eingebracht wird, das darauf programmiert ist, bösartige Zellen abzutöten. Derzeit läuft eine Phase-1-Studie zu einem Adenovirus-Vektor zur Behandlung von Glaskörperkeimen.(72) Die lokale Arzneimittelabgabe mittels Nanotechnologie stellt einen weiteren potenziellen Bereich für weitere Untersuchungen dar.
Verschiedene Materialien zur Arzneimittelabgabe wie Liposomen und Goldnanopartikel können auf bestimmte Zellen abzielen und so konzipiert sein, dass sie das Arzneimittel freisetzen, wodurch die Halbwertszeit der intraokularen Chemotherapie verlängert wird. Laufende Studien untersuchen Nanotechnologie zur Behandlung von Rb in Kaninchen- und Mausmodellen.(73)(74)
Schließlich wird der suprachoroidale Raum als Ort für die Arzneimittelabgabe von Rb untersucht, der das Eindringen in die Glaskörperhöhle vollständig vermeidet, was ihn theoretisch sicherer als IVC macht und dennoch ausreichend hohe Konzentrationen der lokalen Chemotherapie erreicht. . Phase-1-Studien mit einer Mikronadel zur Injektion von Triamcinolon in den suprachoroidalen Raum zur Behandlung von Uveitis und zur Injektion einer Chemotherapie in einem Rb-Kaninchenmodell laufen derzeit.(75)
| Schlussfolgerungen |
Aufgrund der jüngsten Fortschritte bei der Behandlung von Rb in den letzten 30 Jahren kann eine lebensbedrohliche Krankheit, die zur Erblindung führt, nun mit Instrumenten behandelt werden, die die zuvor hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten deutlich reduzieren.
Angesichts der Vielzahl an Optionen und möglichen Variationen bei den Behandlungskombinationen sollten bestimmte Grundprinzipien nicht durch diesen spannenden Paradigmenwechsel bei der Rb-Behandlung in den Schatten gestellt werden. Die durchschnittliche Überlebensrate bleibt die oberste Priorität und sollte nicht durch die Aussicht auf eine Augapfelrettung untergraben werden.
Ein multidisziplinärer Teamansatz ist der Grundstein für den sofortigen und langfristigen Erfolg. Schließlich sollte der beste Behandlungsansatz für jeden Patienten der sein, der die individuellen Merkmale der Krankheit sowie die finanziellen und psychologischen Bedürfnisse der Familie berücksichtigt.
Wenn man auf die rasante Entdeckungsrate in der Rb-Behandlung zurückblickt, ist es spannend zu überlegen, was das nächste Jahrzehnt der Forschung zu diesem Tumor bringen wird.
Tabelle 1 . Internationale Klassifikation des Retinoblastoms(10)(26)(27)
| Einstufung | Eigenschaften |
| A. Auf die Netzhaut beschränkter Tumor | Dicke ≤3 mm, <3 mm von den Foveolen und <1,5 mm vom Sehnerv |
| B. Auf die Netzhaut beschränkter Tumor | Dicke > 3 mm, ≤ 3 mm vom Foveolar oder ≤ 1,5 mm bis zur Papille oder damit verbundener subretinaler Flüssigkeit |
| C. Tumor mit fokaler Aussaat | Subretinale oder glasartige Tumoraussaat ≤3 mm oder subretinale Flüssigkeit, die bis zu einem Viertel der Netzhaut befällt |
| C. Tumor mit diffuser Aussaat | Subretinale oder glasartige Aussaat des Tumors >3 mm. ODER subretinale Flüssigkeit, die mehr als ein Viertel der Netzhaut befällt, bis hin zur vollständigen Netzhautablösung |
| E. Disseminierte Krankheit | Ausgedehnter Tumor, der mehr als 50 % des Augapfels einnimmt, mit oder ohne neovaskulärem Glaukom, Blutung, Erweiterung des Sehnervs, Beteiligung der Vorderkammer oder des Ziliarkörpers, aseptischer orbitaler Cellulitis oder diffus infiltrierendem Retinoblastom |
aDie Foveola ist das Zentrum der Makula und verantwortlich für das klarste Sehen
