Architecture génétique de 11 troubles psychiatriques majeurs aux niveaux d’analyse biocomportementale, génomique fonctionnelle et génétique moléculaire Résumé Nous avons interrogé l’architecture génétique commune de 11 troubles psychiatriques majeurs au niveau de l’analyse génétique biocomportementale, génomique fonctionnelle et moléculaire. Nous avons identifié quatre grands facteurs (neurodéveloppementaux, compulsifs, psychotiques et internalisants) qui sous-tendent les corrélations génétiques entre les troubles et testé si ces facteurs expliquaient de manière adéquate leurs corrélations génétiques avec les traits biocomportementaux. Nous présentons des modèles d’équations structurelles génomiques stratifiés, que nous utilisons pour identifier des ensembles de gènes qui contribuent de manière disproportionnée au partage des risques génétiques. Cela inclut les gènes intolérants aux variantes de troncature des protéines exprimées dans les cellules cérébrales excitatrices et GABAergiques qui sont enrichies pour un chevauchement génétique dans les troubles présentant des caractéristiques psychotiques. Les analyses d’association multivariées détectent 152 (20 nouveaux) loci indépendants agissant sur des facteurs individuels et identifient neuf loci agissant de manière hétérogène sur des troubles au sein d’un facteur. Malgré des corrélations génétiques modérées à élevées entre les 11 troubles, nous avons constaté peu d’utilité d’une seule dimension du risque génétique dans les troubles psychiatriques, que ce soit au niveau des corrélats biocomportementaux ou au niveau des variantes individuelles. |
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Les diagnostics multiples sont la norme en matière de maladie mentale ; Une nouvelle analyse génétique aide à expliquer pourquoi. L’étude de 11 troubles psychiatriques courants montre que des sous-ensembles partagent la même architecture génétique. Cela peut rendre le traitement difficile et faire en sorte que les patients se sentent malchanceux et découragés.
Mais une nouvelle analyse approfondie de 11 troubles psychiatriques majeurs offre un nouvel aperçu des raisons pour lesquelles les comorbidités sont la norme plutôt que l’exception en matière de maladie mentale. L’étude, publiée cette semaine dans la revue Nature Genetics, a révélé que même s’il n’existe pas de gène ou d’ensemble de gènes à l’origine du risque de chacun d’eux, des sous-ensembles de troubles, notamment le trouble bipolaire et la schizophrénie ; anorexie mentale et trouble obsessionnel compulsif ; et la dépression majeure et l’anxiété partagent une architecture génétique commune.
"Nos résultats confirment qu’une comorbidité élevée dans certains troubles reflète en partie des voies de risque génétiques qui se chevauchent", a déclaré l’auteur principal Andrew Grotzinger, professeur adjoint au Département de psychologie et de neurosciences.
En fin de compte, cette découverte pourrait ouvrir la porte à des traitements qui traitent simultanément plusieurs troubles psychiatriques et contribuer à remodeler la manière dont les diagnostics sont posés, a-t-il déclaré.
"Si vous aviez un rhume, vous ne voudriez pas qu’on vous diagnostique un trouble de la toux, un trouble des éternuements ou un trouble des douleurs articulaires", a déclaré Grotzinger. "Cette étude est un tremplin vers la création d’un manuel de diagnostic qui cartographie mieux ce qui se passe réellement biologiquement."
Recherche de modèles génétiques
Pour l’étude, Grotzinger et ses collègues de l’Université du Texas à Austin, de la Vrije Universiteit Amsterdam et d’autres institutions collaboratrices ont analysé les données d’association pangénomique (GWAS) accessibles au public provenant de centaines de milliers de personnes ayant soumis du matériel génétique à des ensembles de données. à grande échelle, comme la UK Biobank et le Psychiatric Genomics Consortium.
Ils ont analysé les gènes associés à 11 troubles, dont : la schizophrénie, le trouble bipolaire, le trouble dépressif majeur, le trouble anxieux, l’anorexie mentale, le trouble obsessionnel-compulsif, le syndrome de Tourette, le trouble de stress post-traumatique, la consommation problématique d’alcool, le TDAH et l’autisme.
De plus, ils ont analysé les données collectées via des dispositifs de suivi de mouvement portables et des données d’enquête documentant les traits physiques et comportementaux. Ils ont ensuite appliqué de nouvelles méthodes génétiques statistiques pour identifier des modèles communs à tous les troubles.
Ils ont découvert que 70 % du signal génétique associé à la schizophrénie est également associé au trouble bipolaire.
Cette découverte était surprenante puisque, selon les lignes directrices actuelles en matière de diagnostic, les médecins ne diagnostiquent généralement pas les deux chez un individu.
Ils ont également constaté que l’anorexie mentale et le trouble obsessionnel-compulsif ont une forte architecture génétique commune et que les personnes ayant une prédisposition génétique à avoir un type de corps plus petit ou un faible IMC (indice de masse corporelle) ont également tendance à avoir une prédisposition génétique à ces troubles. .
Sans surprise, étant donné que les deux diagnostics vont souvent de pair, l’étude a révélé un important chevauchement génétique entre le trouble anxieux et le trouble dépressif majeur.
En analysant les données de l’accéléromètre, les chercheurs ont découvert que les troubles qui ont tendance à se regrouper ont également tendance à partager des gènes qui influencent la manière et le moment où nous bougeons pendant la journée.
Par exemple, les personnes souffrant de troubles d’intériorisation , tels que l’anxiété et la dépression, ont tendance à avoir une architecture génétique associée à peu de mouvements tout au long de la journée. Les troubles compulsifs (TOC, anorexie) ont tendance à être corrélés à des gènes associés à une augmentation des mouvements tout au long de la journée, et les troubles psychotiques (schizophrénie et trouble bipolaire) ont tendance à être génétiquement corrélés à des mouvements excessifs tôt le matin. .
"Quand on y pense, cela a du sens", a déclaré Grotzinger, notant que les personnes déprimées présentent souvent de la fatigue ou un manque d’énergie, tandis que les personnes souffrant de troubles compulsifs peuvent avoir des difficultés à rester assises.
Une thérapie pour de multiples troubles
Au total, l’étude identifie 152 variantes génétiques partagées par plusieurs troubles, y compris celles déjà connues pour influencer certains types de cellules cérébrales.
Par exemple, les variantes génétiques qui influencent les neurones cérébraux excitateurs et GABAergiques, impliqués dans les voies de signalisation critiques du cerveau, semblent être à la base du signal génétique partagé entre la schizophrénie et le trouble bipolaire.
Bien qu’il reste encore beaucoup à faire pour déterminer exactement ce que font les gènes identifiés, Grotzinger considère la recherche comme une première étape vers le développement de thérapies capables de traiter plusieurs troubles avec un seul traitement.
"Aujourd’hui, les gens sont plus susceptibles de se voir prescrire plusieurs médicaments destinés à traiter plusieurs diagnostics et, dans certains cas, ces médicaments peuvent avoir des effets secondaires", a-t-il déclaré. "En identifiant ce qui est commun à ces problèmes, nous espérons pouvoir trouver des moyens de les résoudre d’une manière différente qui ne nécessite pas quatre pilules distinctes ou quatre interventions psychothérapeutiques distinctes."
En attendant, le simple fait de comprendre la génétique qui sous-tend leurs troubles peut apporter du réconfort à certains.
"Il est important que les gens sachent qu’ils n’ont pas seulement eu un terrible lancer de dés dans la vie, qu’ils ne sont pas confrontés à de multiples problèmes différents, mais plutôt à un ensemble de facteurs de risque qui les affectent tous."
