Uno studio su larga scala fornisce prove che un farmaco approvato dalla FDA potrebbe aiutare a proteggere le cellule cerebrali dalla malattia di Alzheimer.
Sildenafil come farmaco candidato per la malattia di Alzheimer: analisi dei dati dei pazienti reali e osservazioni meccanicistiche nei neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte dai pazienti (iPSC)
La malattia di Alzheimer (AD) è una condizione neurodegenerativa cronica che necessita urgentemente di terapie efficaci. Il sildenafil, uno degli inibitori della fosfodiesterasi-5 approvati, è stato suggerito per avere effetti potenziali sull´AD.
Abbiamo condotto un´analisi dei dati reali dei pazienti utilizzando i database MarketScan® Medicare Supplemental e Clinformatics®. Abbiamo effettuato analisi stratificate per punteggio di propensione dopo aver corretto i fattori di confusione (come sesso, età, razza e comorbilità). Abbiamo utilizzato neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) da pazienti con Alzheimer familiare e sporadico per valutare il meccanismo d´azione del sildenafil.
Abbiamo dimostrato che l´uso del sildenafil è associato a una riduzione della probabilità di malattia di Alzheimer in quattro nuove coorti di riutilizzo di farmaci, inclusi bumetanide, furosemide, spironolattone e nifedipina. Ad esempio, l´uso del sildenafil è stato associato a una riduzione del 54% dell´incidenza di AD nella coorte MarketScan® (hazard ratio [HR] = 0,46, intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,32-0,66) e a una riduzione del 30% della prevalenza di AD nella coorte Clinformatics® (HR = 0,70, IC 95% 0,49-1,00) rispetto allo spironolattone.
Abbiamo scoperto che il trattamento con sildenafil riduceva l´iperfosforilazione della proteina tau (pTau181 e pTau205) in modo dose-dipendente nei neuroni derivati da iPSC di pazienti con AD sia familiari che sporadici. L´analisi del sequenziamento dell´RNA dei neuroni derivati da iPSC da pazienti con AD trattati con sildenafil ha rivelato che il sildenafil prende di mira specificamente i geni correlati all´AD e le vie patobiologiche, supportando meccanicamente gli effetti benefici del sildenafil nell´AD.
Questi dati reali dei pazienti e le osservazioni meccanicistiche nei neuroni derivati da iPSC suggeriscono ulteriormente che il sildenafil potrebbe essere un farmaco riutilizzabile per il trattamento dell´Alzheimer. Tuttavia, sono necessari studi clinici randomizzati per validare gli effetti causali del trattamento con sildenafil nell´AD.
Nuove ricerche condotte dalla Cleveland Clinic indicano il sildenafil come potenziale trattamento per la malattia di Alzheimer
Lo studio fornisce prove da modelli computazionali, dati di richieste di risarcimento assicurativo e osservazioni su cellule cerebrali di pazienti con Alzheimer.
Il sildenafil è il principale componente dei farmaci utilizzati per trattare la disfunzione erettile e l´ipertensione arteriosa polmonare.
"I nostri risultati supportano ulteriormente il riutilizzo di questo farmaco approvato dalla FDA come nuovo trattamento per l´Alzheimer, una condizione che ha urgente bisogno di nuove terapie", ha affermato Feixiong Cheng, Ph.D., che ha guidato la ricerca. "Abbiamo utilizzato l´intelligenza artificiale per integrare dati provenienti da più domini, tutti i quali hanno indicato il potenziale del sildenafil contro questa devastante malattia neurologica".
Attualmente, l´Alzheimer colpisce più di 6 milioni di americani, e si prevede che l´incidenza triplichi entro il 2050, evidenziando la necessità di sviluppare rapidamente nuove strategie di prevenzione e trattamento. Il riutilizzo di farmaci (l´uso di un farmaco esistente per nuovi scopi terapeutici) offre un´alternativa pratica al processo tradizionale di scoperta di farmaci, costoso e lungo.
Pubblicato nel Journal of Alzheimer´s Disease, lo studio si basa su precedenti scoperte dei ricercatori nel 2021, quando hanno inizialmente identificato il sildenafil come un promettente candidato farmaco per aiutare a prevenire e trattare l´Alzheimer utilizzando modelli computazionali.
Nel nuovo studio, il Dr. Cheng, direttore dell´Istituto di Medicina Genomica della Cleveland Clinic, e il suo team hanno analizzato milioni di richieste di risarcimento assicurative de-identificate provenienti da due database indipendenti di pazienti, rivelando una riduzione del 30-54% nella prevalenza di diagnosi di Alzheimer tra i pazienti che hanno assunto sildenafil rispetto a quelli che non lo hanno fatto, dopo aver aggiustato per vari potenziali fattori di confusione.
Nelle cellule cerebrali dei pazienti con Alzheimer, i ricercatori hanno anche dimostrato che il sildenafil riduce i livelli di proteine tau neurotossiche, note per essere associate all´Alzheimer quando si accumulano. Hanno inoltre scoperto che i neuroni trattati con sildenafil esprimevano geni correlati alla crescita cellulare, a una migliore funzione cerebrale, a una riduzione dell´infiammazione e ad altri processi noti per proteggere dalla degenerazione neuronale associata all´Alzheimer.
Le scoperte del Dr. Cheng dimostrano la fattibilità dell´uso di modelli computazionali per identificare rapidamente e in modo affidabile nuovi candidati farmaci, rappresentando un passo significativo avanti nella scoperta di farmaci per l´Alzheimer.
"Dopo aver integrato computazionalmente questa vasta quantità di dati, è gratificante vedere gli effetti del sildenafil sui neuroni umani e sui risultati reali dei pazienti", ha affermato il Dr. Cheng. "Crediamo che i nostri risultati forniscano le prove necessarie affinché gli studi clinici esaminino più a fondo l´efficacia potenziale del sildenafil nei pazienti con Alzheimer".
I coautori del Dr. Cheng includono Andrew A. Pieper, MD, Ph.D., del Louis Stokes Cleveland VA Medical Center, della Case Western Reserve University e del University Hospitals Cleveland Medical Center; e Jeffrey Cummings, MD, Sc.D., direttore emerito del Lou Ruvo Center for Brain Health della Cleveland Clinic a Las Vegas.
Dhruv Gohel, Ph.D., e Amit Gupta, Ph.D., ricercatori post-dottorato associati nel laboratorio del Dr. Cheng, sono coautori. Lo studio è stato principalmente supportato dall´Istituto Nazionale sull´Invecchiamento dei National Institutes of Health (NIH) con i numeri di premio R01AG066707, U01AG073323, R01AG076448, R01AG082118, RF1AG082211, R01AG084250, R56AG074001 e R21AG083003, e dall´Istituto Nazionale di Disturbi Neurologici e Ictus dei NIH con il numero di assegnazione RF1NS133812.
