Une étude à grande échelle fournit des preuves qu´un médicament approuvé par la FDA pourrait aider à protéger les cellules cérébrales contre la maladie d´Alzheimer.
Sildénafil comme médicament candidat pour la maladie d´Alzheimer : Analyse de données de patients en situation réelle et observations mécanistiques dans des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites par les patients (iPSCs)
La maladie d´Alzheimer (AD) est une maladie neurodégénérative chronique nécessitant d´urgence des thérapies efficaces. Le sildénafil, l´un des inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 approuvés, a été suggéré comme ayant des effets potentiels sur l´AD.
Nous avons effectué une analyse de données de patients en situation réelle en utilisant les bases de données MarketScan® Medicare Supplemental et Clinformatics®. Nous avons réalisé des analyses stratifiées en fonction du score de propension après ajustement des facteurs de confusion (tels que le sexe, l´âge, la race et les comorbidités). Nous avons utilisé des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) de patients atteints d´AD, à la fois familiale et sporadique, pour évaluer le mécanisme d´action du sildénafil.
Nous avons démontré que l´utilisation du sildénafil est associée à une réduction de la probabilité de développer la maladie d´Alzheimer dans quatre nouvelles cohortes de réutilisation de médicaments, y compris la bumétanide, le furosémide, la spironolactone et la nifédipine. Par exemple, l´utilisation du sildénafil est associée à une réduction de 54 % de l´incidence de l´AD dans la cohorte MarketScan® (hazard ratio [HR] = 0,46, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,32-0,66) et à une réduction de 30 % de la prévalence de l´AD dans la cohorte Clinformatics® (HR = 0,70, IC 95 % 0,49-1,00) par rapport à la spironolactone.
Nous avons constaté que le traitement au sildénafil réduisait l´hyperphosphorylation de la protéine tau (pTau181 et pTau205) de manière dose-dépendante dans les neurones dérivés de cellules iPSCs de patients atteints d´AD, tant familiaux que sporadiques. L´analyse du séquençage de l´ARN des neurones dérivés d´iPSCs de patients atteints d´AD traités par sildénafil révèle que le sildénafil cible spécifiquement des gènes liés à l´AD et des voies pathobiologiques, soutenant ainsi mécaniquement les effets bénéfiques du sildénafil sur l´AD.
Ces données réelles des patients et les observations mécanistiques des neurones dérivés d´iPSCs suggèrent que le sildénafil est un médicament potentiellement réutilisable pour la maladie d´Alzheimer. Cependant, des essais cliniques randomisés sont nécessaires pour valider les effets causaux du traitement par sildénafil sur l´AD.
De nouvelles recherches dirigées par la Cleveland Clinic désignent le sildénafil comme un traitement potentiel de la maladie d´Alzheimer
L´étude fournit des preuves à partir de modèles informatiques, de données de demandes d´assurance et d´observations de cellules cérébrales chez des patients atteints d´Alzheimer.
Le sildénafil est le composant principal des médicaments utilisés pour traiter la dysfonction érectile et l´hypertension artérielle pulmonaire.
"Nos découvertes soutiennent davantage la réutilisation de ce médicament approuvé par la FDA comme un traitement novateur pour la maladie d´Alzheimer, une affection nécessitant désespérément de nouvelles thérapies", a déclaré Feixiong Cheng, Ph.D., qui a dirigé la recherche. "Nous avons utilisé l´intelligence artificielle pour intégrer des données provenant de plusieurs domaines, qui pointaient toutes vers le potentiel du sildénafil contre cette maladie neurologique dévastatrice."
La maladie d´Alzheimer affecte actuellement plus de 6 millions d´Américains, et son incidence devrait tripler d´ici 2050, ce qui souligne la nécessité de développer rapidement de nouvelles stratégies de prévention et de traitement. La réutilisation des médicaments (utiliser un médicament existant à des fins thérapeutiques nouvelles) offre une alternative pratique au processus traditionnel de découverte de médicaments, long et coûteux.
Publié dans le Journal of Alzheimer´s Disease, l´étude repose sur les résultats précédents des chercheurs en 2021, lorsqu´ils ont initialement identifié le sildénafil comme un médicament candidat prometteur pour aider à prévenir et traiter la maladie d´Alzheimer en utilisant des modèles informatiques.
Dans la nouvelle étude, le Dr Cheng, directeur de l´Institut de Médecine Génomique de la Cleveland Clinic, et son équipe ont analysé des millions de demandes d´assurance anonymisées provenant de deux bases de données de patients indépendantes, révélant une réduction de 30 à 54 % de la prévalence des diagnostics de maladie d´Alzheimer chez les patients ayant pris du sildénafil, par rapport à ceux qui ne l´avaient pas pris, après ajustement pour divers facteurs de confusion potentiels.
Dans les cellules cérébrales de patients atteints d´Alzheimer, les chercheurs ont également démontré que le sildénafil réduit les niveaux de protéines tau neurotoxiques, connues pour être associées à la maladie d´Alzheimer lorsqu´elles s´accumulent. Ils ont également découvert que les neurones traités par sildénafil exprimaient des gènes liés à la croissance cellulaire, à l´amélioration de la fonction cérébrale, à la réduction de l´inflammation et à d´autres processus connus pour protéger contre la neurodégénérescence associée à la maladie d´Alzheimer.
Les résultats du Dr Cheng montrent la viabilité de l´utilisation de modèles informatiques pour identifier rapidement et de manière fiable de nouveaux candidats médicaments potentiels, ce qui représente une avancée significative dans la découverte de médicaments pour la maladie d´Alzheimer.
"Après avoir intégré informatiquement cette énorme quantité de données, il est gratifiant de voir les effets du sildénafil sur les neurones humains et les résultats des patients dans le monde réel", a déclaré le Dr Cheng. "Nous pensons que nos résultats fournissent les preuves nécessaires pour que des essais cliniques examinent plus en détail le potentiel d´efficacité du sildénafil chez les patients atteints de la maladie d´Alzheimer."
Les co-auteurs du Dr Cheng incluent Andrew A. Pieper, MD, Ph.D., du Louis Stokes Cleveland VA Medical Center, de la Case Western Reserve University et du University Hospitals Cleveland Medical Center, ainsi que Jeffrey Cummings, MD, Sc.D., directeur émérite du Lou Ruvo Center for Brain Health de la Cleveland Clinic à Las Vegas.
Dhruv Gohel, Ph.D., et Amit Gupta, Ph.D., chercheurs postdoctoraux dans le laboratoire du Dr Cheng, sont également co-auteurs. L´étude a été principalement soutenue par le National Institute on Aging des National Institutes of Health (NIH) sous les numéros de prix R01AG066707, U01AG073323, R01AG076448, R01AG082118, RF1AG082211, R01AG084250, R56AG074001 et R21AG083003, ainsi que par le NIH National Institute of Neurological Disorders and Stroke sous le numéro de prix RF1NS133812.
