Eine groß angelegte Studie liefert Beweise dafür, dass ein von der FDA zugelassenes Medikament helfen könnte, Gehirnzellen vor der Alzheimer-Krankheit zu schützen.
Sildenafil als Kandidatenmedikament für die Alzheimer-Krankheit: Analyse von Patientendaten aus der realen Welt und mechanistische Beobachtungen in aus Patienten-induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) abgeleiteten Neuronen
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine chronische neurodegenerative Erkrankung, die dringend wirksame Therapien benötigt. Es wird vermutet, dass Sildenafil, einer der zugelassenen Phosphodiesterase-5-Inhibitoren, potenzielle Effekte auf AD haben könnte.
Wir führten eine Analyse von realen Patientendaten unter Verwendung der Datenbanken MarketScan® Medicare Supplemental und Clinformatics® durch. Wir führten nach dem Anpassen von Störfaktoren (wie Geschlecht, Alter, Rasse und Begleiterkrankungen) propensitäts-stratifizierte Analysen durch. Wir verwendeten Neuronen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von Patienten mit familiärer und sporadischer Alzheimer-Krankheit abgeleitet wurden, um den Wirkmechanismus von Sildenafil zu bewerten.
Wir zeigten, dass die Anwendung von Sildenafil mit einer verringerten Wahrscheinlichkeit für Alzheimer in vier neuen Kohorten zur Wiederverwendung von Medikamenten verbunden ist, darunter Bumetanid, Furosemid, Spironolacton und Nifedipin. Zum Beispiel war die Anwendung von Sildenafil mit einer um 54 % verringerten Inzidenz von AD in der MarketScan®-Kohorte verbunden (Hazard Ratio [HR] = 0,46, 95 % Konfidenzintervall [CI]: 0,32-0,66) und einer um 30 % verringerten Prävalenz von AD in der Clinformatics®-Kohorte (HR = 0,70, 95 % CI 0,49-1,00) im Vergleich zu Spironolacton.
Wir fanden heraus, dass die Behandlung mit Sildenafil die Hyperphosphorylierung von Tau (pTau181 und pTau205) dosisabhängig in iPSC-abgeleiteten Neuronen von Patienten mit familiärer und sporadischer AD reduzierte. Die RNA-Sequenzanalyse von iPSC-abgeleiteten Neuronen von mit Sildenafil behandelten AD-Patienten zeigte, dass Sildenafil spezifisch auf AD-bezogene Gene und pathobiologische Wege abzielt und damit mechanistisch die positiven Effekte von Sildenafil bei AD unterstützt.
Diese Patientendaten aus der realen Welt und die mechanistischen Beobachtungen in iPSC-abgeleiteten Neuronen deuten darauf hin, dass Sildenafil ein potenziell wiederverwendbares Medikament für die Alzheimer-Krankheit sein könnte. Randomisierte klinische Studien sind jedoch erforderlich, um die kausalen Effekte der Sildenafil-Behandlung bei AD zu validieren.
Neue Forschungsergebnisse der Cleveland Clinic deuten auf Sildenafil als potenzielle Behandlung für Alzheimer hin
Die Studie liefert Beweise aus Computermodellen, Versicherungsansprüchen und Beobachtungen von Gehirnzellen bei Alzheimer-Patienten.
Sildenafil ist der Hauptbestandteil von Medikamenten zur Behandlung von erektiler Dysfunktion und pulmonaler arterieller Hypertonie.
„Unsere Ergebnisse unterstützen die Wiederverwendung dieses von der FDA zugelassenen Medikaments als neuartige Behandlung für Alzheimer, eine Erkrankung, die dringend neue Therapien benötigt“, sagte Feixiong Cheng, Ph.D., der die Forschung leitete. „Wir haben künstliche Intelligenz verwendet, um Daten aus mehreren Bereichen zu integrieren, die alle auf das Potenzial von Sildenafil gegen diese verheerende neurologische Erkrankung hinwiesen.“
Alzheimer betrifft derzeit mehr als 6 Millionen Amerikaner, und es wird erwartet, dass die Inzidenz bis 2050 auf das Dreifache ansteigen wird, was den dringenden Bedarf an neuen Strategien zur Prävention und Behandlung unterstreicht. Die Wiederverwendung von Medikamenten (die Verwendung eines bestehenden Medikaments für neue therapeutische Zwecke) bietet eine praktische Alternative zum kostenintensiven und langwierigen herkömmlichen Prozess der Medikamentenentwicklung.
Veröffentlicht im Journal of Alzheimer´s Disease, baut die Studie auf früheren Erkenntnissen der Forscher aus dem Jahr 2021 auf, als sie Sildenafil erstmals als vielversprechendes Kandidatenmedikament zur Prävention und Behandlung von Alzheimer mithilfe von Computermodellen identifizierten.
In der neuen Studie analysierten Dr. Cheng, Direktor des Genomischen Medizinischen Instituts der Cleveland Clinic, und sein Team Millionen von anonymisierten Versicherungsansprüchen aus zwei unabhängigen Patientendatenbanken und fanden eine um 30-54 % reduzierte Prävalenz von Alzheimer-Diagnosen bei Patienten, die Sildenafil einnahmen, im Vergleich zu denen, die es nicht taten, nach Anpassung an verschiedene potenzielle Störfaktoren.
In Gehirnzellen von Alzheimer-Patienten zeigten die Forscher auch, dass Sildenafil die Spiegel neurotoxischer Tau-Proteine senkt, die dafür bekannt sind, dass sie sich bei Alzheimer ansammeln. Sie fanden auch heraus, dass mit Sildenafil behandelte Neuronen Gene exprimierten, die mit Zellwachstum, verbesserter Gehirnfunktion, reduzierter Entzündung und anderen Prozessen in Verbindung stehen, die dafür bekannt sind, vor der neurodegenerativen Wirkung von Alzheimer zu schützen.
Die Ergebnisse von Dr. Cheng zeigen die Machbarkeit der Verwendung von Computermodellen zur schnellen und zuverlässigen Identifizierung potenzieller neuer Medikamentenkandidaten, was einen bedeutenden Fortschritt bei der Alzheimer-Medikamentenentwicklung darstellt.
„Nach der computergestützten Integration dieser großen Datenmenge ist es erfreulich, die Auswirkungen von Sildenafil auf menschliche Neuronen und reale Patientenergebnisse zu sehen“, sagte Dr. Cheng. „Wir glauben, dass unsere Ergebnisse die notwendigen Beweise liefern, um die potenzielle Wirksamkeit von Sildenafil bei Alzheimer-Patienten in klinischen Studien weiter zu untersuchen.“
Zu den Co-Autoren von Dr. Cheng gehören Andrew A. Pieper, MD, Ph.D., vom Louis Stokes Cleveland VA Medical Center, der Case Western Reserve University und dem University Hospitals Cleveland Medical Center; sowie Jeffrey Cummings, MD, Sc.D., emeritierter Direktor des Lou Ruvo Center for Brain Health der Cleveland Clinic in Las Vegas.
Dhruv Gohel, Ph.D., und Amit Gupta, Ph.D., Postdoktoranden in Dr. Chengs Labor, sind ebenfalls Mitautoren. Die Studie wurde hauptsächlich vom National Institute on Aging der National Institutes of Health (NIH) unter den Auszeichnungsnummern R01AG066707, U01AG073323, R01AG076448, R01AG082118, RF1AG082211, R01AG084250, R56AG074001 und R21AG083003 sowie vom NIH National Institute of Neurological Disorders and Stroke unter der Auszeichnungsnummer RF1NS133812 unterstützt.
