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Il cancro alla prostata (PC) è un grave problema di salute pubblica in tutto il mondo, essendo il secondo tumore più comune e la quinta causa di morte per cancro negli uomini. È il cancro più comune negli uomini, in più della metà dei paesi (105 su 185) e la principale causa di morte per cancro negli uomini in 46 paesi. I tassi più alti si osservano nei Caraibi.
La mortalità dovuta a PCI è diminuita in molti paesi grazie allo screening, alla diagnosi precoce e ai progressi nel trattamento nei paesi sviluppati, ma è in aumento in diversi paesi (p. es., America centrale e meridionale, paesi dell’Europa centrale e orientale). Est, molti paesi asiatici) probabilmente a causa di cambiamenti nei fattori di rischio, di uno stile di vita più occidentalizzato e di un accesso limitato alle cure.
| Prove attuali per lo screening del cancro alla prostata |
La CP localizzata è asintomatica . Quando si manifestano i sintomi, la malattia è solitamente troppo avanzata per essere curata.
Infatti, una delle manifestazioni più comuni prima dell’avvento dello screening era la paralisi, correlata alle metastasi del midollo spinale. Pertanto, il concetto di screening è particolarmente attraente per la PC perché offre l’opportunità di identificare la malattia in una fase curabile.
La ricerca su un test in grado di rilevare in anticipo il PCa ha portato allo sviluppo dell’esame del sangue per l’antigene prostatico specifico (PSA), isolato e definito per la prima volta negli anni ’70. Diversi studi di screening condotti tra la fine degli anni ’80 e l’inizio degli anni ’90 hanno dimostrato che il test del PSA poteva identificare più PC confinati in un organo, in stadio clinicamente localizzato rispetto alle valutazioni di tumori palpabili mediante esplorazione rettale digitale, gettando le basi per un’adozione diffusa del test del PSA. che si traduce in un rapido aumento dell’incidenza della CP.
Esistono prove di livello 1 per lo screening del PSA da studi randomizzati e controllati su larga scala, che hanno confrontato i test regolari del PSA su uomini di età compresa tra 50 e 70 anni, ogni 2-4 anni senza screening. Lo studio europeo randomizzato sullo screening del cancro alla prostata (ERSPC) riporta una riduzione della mortalità da PC del 20% in 16 anni di follow-up a favore della diagnosi. In questo follow-up, il numero necessario per invitare allo screening per prevenire la morte di 1 CP è 570 e il numero necessario per la diagnosi è 18.
Le stime corrispondenti dello studio svedese Goteborg-1, con 18 anni di follow-up, indicano una riduzione della mortalità in CP del 35%. Per prevenire la morte di 1 PC all’età di 18 anni, il numero necessario per invitare lo screening era 231 e il numero necessario per la diagnosi era 10.
Al contrario, a 17 anni di follow-up nel trial statunitense di screening del cancro alla prostata, al polmone, al colon-retto e all’ovaio (PLCO) non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nella mortalità del PCa tra il braccio di screening rispetto al braccio di cura abituale. Tuttavia, ciò è stato attribuito a un elevato grado di contaminazione dei test del PSA nel gruppo sottoposto a terapia abituale, con oltre il 50% dei pazienti randomizzati a non effettuare screening ma comunque sottoposti a test del PSA.
Sono stati utilizzati modelli statistici per conciliare le differenze nell’implementazione e nei contesti e hanno riferito che entrambi gli studi forniscono prove coerenti con la riduzione della mortalità per CP, stimata rispettivamente al 25%-31% nell’ERSPC e al 27%-32% nel PLCO. Allo stesso modo, esistono prove ben documentate provenienti da ampi studi osservazionali prospettici riguardanti l’utilità prognostica della misurazione del livello basale di PSA di un uomo nella mezza età per determinare il rischio successivo di PCa pericoloso per la vita in futuro.
I tassi di picco di mortalità da PC specifici per età negli Stati Uniti sono stati ridotti del 50% grazie ai test del PSA e ai miglioramenti nel trattamento, ma recentemente questa tendenza si è appiattita a causa delle raccomandazioni contro lo screening con PSA negli anni precedenti, principalmente dal Preventive Services Task degli Stati Uniti del 2012 Forza. Gli studi ora documentano un recente aumento delle metastasi del PCa.
| Controversie |
Il test del PSA può avere diversi effetti benefici. La maggior parte degli uomini ha un valore PSA “normale” , inferiore al limite per un’ulteriore valutazione, e fino al 97% degli uomini riferisce un certo conforto con i test. Lo screening può ridurre il rischio di un uomo di sviluppare PC metastatico e di morire a causa della malattia.
Per ogni morte evitata da PC, la vita si allunga in media di 8 anni.
Tuttavia, lo screening può anche indurre molti effetti indesiderati, tra cui l’ansia derivante da test PSA falsi positivi e le complicazioni di ulteriori indagini con la biopsia prostatica, compreso il ricovero ospedaliero per complicazioni infettive o prottorragia.
Il danno maggiore del test del PSA è la sovradiagnosi , cioè la diagnosi di PC indolente e a crescita lenta, che altrimenti non verrebbe diagnosticata durante la vita di un uomo. La malattia indolente è definita in termini di grado del cancro. Il punteggio di Gleason 6, chiamato anche gruppo di grado 1, è un cancro di basso grado che non richiede un trattamento immediato .
La malattia di alto grado , per la quale dovrebbe essere presa in considerazione l’azione terapeutica, è definita come un punteggio di Gleason ≥ 7 (gruppo di grado 2). La sovradiagnosi trasforma gli uomini sani in pazienti, il che può influire sul benessere psicologico e sulla qualità della vita. Ancora più importante, negli ultimi due decenni, negli Stati Uniti la maggior parte degli uomini a basso rischio di paralisi cerebrale è stata sottoposta a trattamento chirurgico e radioterapico. Tale trattamento eccessivo non ha alcun beneficio (o quasi) in termini di riduzione della mortalità, ma porta a effetti collaterali significativi e persistenti, in particolare disfunzione urinaria ed erettile.
Negli ultimi anni si è verificato un grande cambiamento nelle tendenze terapeutiche. A più della metà degli uomini con malattia a basso rischio viene ora raccomandata come prima opzione terapeutica la cosiddetta sorveglianza attiva , cioè un attento monitoraggio con test ed esami ripetuti e il passaggio al trattamento curativo in caso di segni di progressione della malattia.
Evitare il trattamento eccessivo del cancro indolente è fondamentale perché il trattamento attivo con chirurgia, radioterapia o terapie ablative focali può avere un impatto significativo sulla qualità della vita. Molti anni dopo il trattamento con prostatectomia radicale o radioterapia per PCa a rischio favorevole, in una percentuale sostanziale di uomini persiste ancora un deterioramento significativo in uno o più domini funzionali: sessuale, urinario (incontinenza) e intestinale.
Modellando gli effetti nel corso della vita del test annuale del PSA tra i 55 e i 69 anni rispetto al test senza rilevamento, Heijnsdijk et al. stimato una perdita del 23% degli anni di vita guadagnati con lo screening, principalmente a causa del deterioramento della qualità della vita dovuto agli effetti collaterali a lungo termine del trattamento.
| Raccomandazioni attuali |
Le linee guida concordano nel raccomandare un processo decisionale condiviso prima di iniziare lo screening e che la fascia di età per lo screening dovrebbe essere compresa tra 45 e 70 anni. C’è poca variazione nell’età di esordio (45-55) e nei criteri per un limite di età superiore. La proposta di eseguire lo screening descritta nelle linee guida cliniche in una discussione successiva si basa sulle raccomandazioni del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ma sono simili a quelle di altri gruppi.
| Punti di assistenza clinica |
In una successiva discussione, gli autori propongono 7 passaggi per i medici di base, basati sui seguenti principi:
1) Le cure primarie hanno poco tempo e non ci si può aspettare che i medici che le prestano abbiano una conoscenza approfondita della sottospecialità. Pertanto, l’obiettivo è quello di rendere relativamente semplice il processo decisionale condiviso e il successivo algoritmo di rilevamento.
2) Garantire che lo screening del PSA, piuttosto che il danno, sia principalmente una questione di assicurarsi che faccia il minor danno possibile. Le raccomandazioni riflettono un approccio di “riduzione del danno”.
3) , poiché esiste una grande variabilità in urologia per quanto riguarda l’aderenza alle linee guida pratiche, gli autori incaricano i medici di base di verificare che gli urologi a cui indirizzano i pazienti stiano partecipando nel miglior modo pratico (descritto ai punti 5, 6 e 7).
1. Ottenere il consenso per lo screening del cancro alla prostata, preferibilmente utilizzando lo “Schema Semplice”
Lo screening del PC è una decisione sensibile alle preferenze con conseguenze importanti. Pertanto, è essenziale ottenere il consenso informato dei pazienti dopo un processo decisionale condiviso. Anche se questo generalmente deve essere fatto solo una volta, è necessario il consenso informato per entrare in un regime di screening, non per ogni singolo test del PSA, ma ci sono valide preoccupazioni riguardo al tempo richiesto date le limitazioni di una pratica di assistenza primaria molto impegnata.
Alcune linee guida raccomandano pratiche difficili da implementare, come quella in cui i pazienti vengono informati di 16 fatti distinti relativi al PSA e vengono poste 12 domande sulle loro preferenze. Gli autori hanno sviluppato quello che è noto come “schema semplice” per i medici di base, che non richiede conoscenze oltre a quelle che ci si aspetterebbe da qualsiasi medico di base, è breve e si concentra sulla riduzione del danno.
| Punti pratici importanti per i medici di base |
Fatti chiave sul cancro alla prostata e sulla sua individuazione
Messaggi chiave da portare a casa
Decisione prudente
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Il passaggio fondamentale è avvertire i pazienti del rischio che il test del PSA identifichi una malattia a basso rischio e della necessità di evitare un trattamento aggressivo in questi casi. È essenziale porre l’accento fin dall’inizio sulla sorveglianza attiva come strategia di gestione ottimale per le malattie a basso rischio.
Una domanda comune tra i medici di base è se dovrebbero sostenere con più forza il test del PSA per gli uomini a rischio più elevato, come gli afroamericani o quelli con una storia familiare o una predisposizione genetica.
In sintesi , non c’è motivo di pensare che il rapporto beneficio-danno del test del PSA vari abbastanza da consentire ai gruppi a rischio più elevato di imporre lo screening. Inoltre, i tentativi di personalizzare lo screening del PSA in base al rischio genomico, noto come “punteggio del rischio poligenico”, non hanno mostrato utilità clinica per lo screening della popolazione.
2. Il test del PSA è riservato solo agli uomini sani di età compresa tra 45 e 70 anni.
È ampiamente noto che l’introduzione del test del PSA ha portato a una diffusa sovradiagnosi. Ciò che è meno riconosciuto è che la sovradiagnosi è fortemente dipendente dall’età. Infatti, quasi la metà delle sovradiagnosi associate all’introduzione del test del PSA si sono verificate in uomini di età superiore ai 70 anni. Fondamentalmente, il test del PSA ha un valore dubbio negli uomini <70 anni: il rapporto di rischio di mortalità da PC in >70 anni riportato dall’ERSPC è 1,18, vale a dire probabilmente nessun beneficio e al massimo una riduzione del 20% circa del rischio di morte per CP. Pertanto, l’interruzione dello screening all’età di 70 anni avrà un grande effetto sulla sovradiagnosi con un effetto minimo o nullo sulla mortalità.
Si noti che l’interruzione dello screening significa che il test del PSA è stato generalmente scoraggiato negli uomini asintomatici di età superiore a 70 anni con livelli di PSA nell’intervallo normale (<3 ng/ml). Il follow-up degli uomini di età >70 anni con livelli di PSA >3 ng/ml dipende da criteri clinici, tenendo conto dell’età e della salute generale, che costituirebbero la “sorveglianza del PSA”.
Si noti inoltre che è ragionevole abbandonare lo screening prima dei 70 anni negli uomini con comorbilità significative o continuare lo screening 1 anno dopo i 70 anni negli uomini con condizioni di salute eccezionali. Tenendo conto che l’età indicata per l’inizio dello screening è di 45 anni, ma non prima, è possibile identificare un sottogruppo di uomini che sono a rischio significativo di morbilità o mortalità per CJP entro 10 anni.
Il risultato è relativamente basso, cioè pochissimi uomini giovani hanno un PSA elevato, e alcuni specialisti hanno quindi suggerito ragionevolmente che lo screening inizi a 50 anni, sulla base del fatto che questa è l’età più bassa inclusa nello studio randomizzato ERSPC.
D’altra parte, poiché gli uomini più giovani hanno un’aspettativa di vita più lunga, perderanno un numero maggiore di anni di vita aggiustati per la qualità a causa di morte correlata al cancro e sono a basso rischio di sovradiagnosi. È stato inoltre dimostrato che, poiché il PSA è un predittore molto più forte della mortalità specifica per CP rispetto alla razza o alla storia familiare, l’età all’inizio dello screening dovrebbe essere la stessa praticamente per tutti gli uomini.
3. Ricordare la frequenza dello screening in base al livello di PSA e interrompere lo screening negli uomini di età >60 anni a meno che il PSA non sia superiore alla media (1 ng/ml).
Il PSA non è solo diagnostico del rischio attuale di PC, ma è anche altamente predittivo del rischio futuro. D’altra parte, poiché la PC è generalmente lenta, gli intervalli di screening possono essere sempre più estesi, in modo sicuro, per gli uomini con PSA basso. Esistono dati chiari secondo cui è molto improbabile che gli uomini con un PSA basso sviluppino una PC aggressiva entro 8-10 anni. Questa scoperta ha portato all’algoritmo del “semaforo” come segue:
- PSA <1 ng/ml: via libera. Ripetere il PSA ad un intervallo di 8-10 anni.
- PSA da 1 a 2,99 ng/ml: luce ambrata: ripetere il PSA ogni 2-4 anni.
- PSA 3 ng/ml: luce rossa. Considera ulteriori studi.
Il 90% dei decessi per PC all’età di 85 anni si verifica in uomini con PSA superiore alla media di 1 ng/ml all’età di 60 anni. È stato inoltre dimostrato che gli uomini con PSA basso che continuano i test corrono un certo rischio di sovradiagnosi ma non ricevono alcun beneficio in termini di mortalità rispetto a quelli con PSA basso che continuano i test. all’interruzione dello screening. Pertanto, gli uomini con PSA <1 ng/ml all’età di 60 anni dovrebbero interrompere lo screening.
4. Per gli uomini con PSA elevato (≥ 3 ng/ml), ripetere il PSA.
Molti uomini sperimenteranno un aumento temporaneo del PSA correlato a una malattia benigna . Ad esempio, in un articolo fondamentale di JAMA, il 44% degli uomini con PSA >4 e il 40% di quelli con PSA >2,5 sono tornati a un PSA normale entro un anno. Una raccomandazione tipica è che il PSA venga ripetuto 4-6 settimane dopo un PSA anormale.
5. Utilizzare test secondari, come marcatori o immagini prima della biopsia, oppure rivolgersi all’urologo che lo esegue
Solo una piccola percentuale di uomini con un PSA moderatamente elevato avrà il tipo di PC di alto grado che è importante identificare. Tipicamente, per ogni 100 uomini con PSA > 3 ng/ml, quasi il 70%, 20% e 10%, rispettivamente, avranno una malattia benigna, PC di basso grado (indolente) e cancro di alto grado.
Oggi è disponibile un’ampia varietà di test secondari per determinare quali uomini con un PSA elevato dovrebbero sottoporsi a una biopsia prostatica. Questi test secondari, che includono biomarcatori e risonanza magnetica multiparametrica, hanno dimostrato di ridurre sia le biopsie non necessarie che la sovradiagnosi della malattia indolente.
Alcuni di questi test possono essere implementati nel contesto delle cure primarie. Ad esempio, BioReference Laboratories offre un test combinato per il PSA, il che significa che quando viene selezionato un test PSA, il campione di sangue viene automaticamente controllato per il punteggio 4K se il PSA è elevato. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, l’urologo prescrive esami secondari, in particolare la risonanza magnetica. In quanto tale, spetta al medico di base essere associato a un urologo che adotti un approccio conservativo alla biopsia, incorporando test secondari ed eseguendo la biopsia solo negli uomini ad alto rischio di PC di alto grado.
6. Rivolgersi solo agli urologi che raccomandano la sorveglianza attiva per quasi tutti i pazienti con cancro a basso grado .
Il danno maggiore del test del PSA è il trattamento eccessivo, con conseguenti disfunzioni urinarie, sessuali e intestinali. Le linee guida suggeriscono che il trattamento dovrebbe essere limitato agli uomini con malattia di alto grado.
Gli uomini con punteggio di Gleason 6 (gruppo di grado 1) dovrebbero essere gestiti in modo conservativo, con un approccio noto come sorveglianza attiva, che prevede il monitoraggio del PSA, biopsie ripetute periodiche e un intervento tardivo per gli uomini che progrediscono verso la malattia di grado 1. ≥2. Tuttavia, i tassi di sorveglianza attiva variano notevolmente tra le diverse pratiche: in 1 studio, la percentuale di uomini a basso rischio sottoposti a sorveglianza attiva variava dal 25% all’80%.
Di conseguenza, l’urologo scelto dal medico di base deve adottare non solo un approccio conservativo alla biopsia, ma anche un approccio conservativo al trattamento. Il medico di base deve assicurarsi che l’urologo consideri la sorveglianza attiva prima della biopsia e raccomandi la sorveglianza attiva per tutti, o quasi tutti, gli uomini con punteggio di Gleason 6 (gruppo di grado 1).
7. Rivolgersi preferibilmente ad urologi dei principali centri accademici.
La relazione volume-risultato è uno dei risultati più replicati nei farmaci antitumorali. In sintesi, sia la possibilità di cura che la possibilità di effetti collaterali sono fortemente correlate al volume dei fornitori. In 1 studio, il rischio di recidiva del PC era quasi la metà per i chirurghi che avevano effettuato 250 prostatectomie radicali rispetto a quelli che avevano avuto esperienza solo di 10 casi precedenti. Pertanto, i medici di base dovrebbero raccomandare che i pazienti che necessitano di trattamento per la loro paralisi cerebrale, pazienti con gruppo di malattie di grado 2 o superiore, siano trattati presso un centro ad alto volume.
