I sintomi di ansia sono molto comuni nelle persone con disturbo bipolare (BD) e sono considerati un indicatore indipendente della gravità della malattia.
È probabile che almeno il 50% delle persone affette da disturbo bipolare soddisfi i criteri diagnostici per un disturbo d’ansia nel corso della loro vita. La prevalenza di questi disturbi non differisce significativamente tra i sottotipi di tubercolosi, essendo tre volte superiore a quella della popolazione generale.
Per gli individui affetti da disturbo bipolare, la presenza di disturbi o sintomi d’ansia clinicamente significativi è associata a disturbi dell’umore più frequenti e gravi, a una durata più lunga della malattia, a una maggiore prevalenza dell’uso di sostanze e a un aumento dei tassi di comportamento suicidario. Anche i livelli sub-sindromici di ansia influenzano la risposta al trattamento nel disturbo bipolare.
Poiché l’ansia in comorbidità è associata a un decorso più grave e complicato della malattia, la sua identificazione e il suo trattamento sono di fondamentale importanza.
Il trattamento dei sintomi di ansia nei pazienti affetti da tubercolosi rappresenta una sfida significativa. Mentre i soli disturbi d’ansia possono essere trattati efficacemente con antidepressivi serotoninergici, questa opzione è problematica nel disturbo bipolare dato il rischio associato di destabilizzazione dell’umore.
Le benzodiazepine, un’altra farmacoterapia comunemente usata per l’ansia, comportano un potenziale rischio di abuso e dipendenza, il che è problematico in questi pazienti.
Le attuali linee guida terapeutiche mancano di informazioni sulla gestione di queste condizioni di comorbidità e il gruppo di lavoro della Rete canadese per i trattamenti dell’umore e dell’ansia (CANMAT) ha chiesto ulteriori ricerche in questo settore.
Il presente studio sviluppa una revisione sistematica e una meta-analisi delle prove disponibili sulla farmacoterapia per i sintomi dell’ansia nel disturbo bipolare.
| Risultati |
Dei 4.031 articoli identificati, sono stati revisionati 167 articoli a testo completo. Un totale di 37 studi randomizzati e controllati (RCT) hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità; 36 includevano un comparatore placebo e un RCT utilizzava un altro confronto farmacologico.
Ventisei studi randomizzati si sono concentrati sul trattamento di un episodio depressivo; tre nel trattamento dei sintomi ipomaniacali o maniacali; uno nel trattamento di un campione misto di pazienti maniacali, ipomaniacali e depressi; due in cura durante l’eutimia; e cinque non hanno specificato la presenza o l’assenza di un episodio relativo all’umore.
Tutti i partecipanti avevano una diagnosi formale di tubercolosi; solo quattro RCT sono stati condotti in un campione con una diagnosi formale di comorbilità di disturbo d’ansia generalizzato (GAD) o disturbo di panico (PD).
> Revisione narrativa degli RCT non inclusi nella meta-analisi
Venti dei 37 articoli non fornivano informazioni sufficienti per essere inclusi nella meta-analisi. Di questi, 7 hanno esaminato l’effetto della quetiapina: 5 hanno riportato un miglioramento significativo dei sintomi di ansia e depressione nei partecipanti con un episodio depressivo; uno ha riportato un miglioramento significativo nella comorbilità del PD; e uno non ha riportato alcun effetto. Singoli studi randomizzati su lurasidone e asenapina hanno riportato un miglioramento significativo dei sintomi di ansia e depressione rispetto al placebo, mentre un studio randomizzato su ziprasidone non ha riscontrato differenze tra i gruppi.
Altri studi randomizzati hanno fornito alcune prove degli effetti ansiolitici della paroxetina o dell’escitalopram più celecoxib, mentre l’effetto dell’amitriptilina sull’ansia non differiva significativamente dall’effetto della L-sulpiride.
Due studi randomizzati sulla ketamina e uno sul blu di metilene hanno riportato un miglioramento significativo dei sintomi di ansia e depressione rispetto al placebo. Singoli studi randomizzati con minociclina più aspirina o levotiroxina non hanno riportato differenze nei risultati rispetto al placebo.
Infine, due studi randomizzati su modafinil non hanno riportato alcun miglioramento nell’ansia o nella mania rispetto al placebo.
> Meta-analisi
Diciassette articoli (4.695 partecipanti) hanno fornito dati sufficienti per calcolare le dimensioni dell’effetto comparativo dei farmaci rispetto al placebo, inclusi 13 studi randomizzati per sintomi di ansia, 16 per sintomi di depressione e 10 per sintomi di mania/ipomania.
Nessun RCT con trattamento come al solito (HT) aveva dati disponibili per l’inclusione nella meta-analisi, pertanto tutti gli RCT inclusi erano controllati con placebo.
> Efficacia della farmacoterapia per i sintomi dell’ansia
I 13 RCT inclusi nella meta-analisi hanno coinvolto 2175 pazienti. È stato riscontrato che i farmaci hanno un’efficacia significativamente maggiore rispetto al placebo con una dimensione dell’effetto ridotta.
C’erano poche prove di eterogeneità a livello di studio. Le analisi di follow-up non hanno indicato che l’eterogeneità fosse dovuta alla qualità dello studio o alla durata del trattamento. Tuttavia, le analisi di meta-regressione della gravità basale dei sintomi di ansia nei 6 studi randomizzati utilizzando la scala di valutazione dell’ansia di Hamilton (HAM-A) hanno indicato che una gravità basale più elevata era associata a una maggiore efficacia dei farmaci rispetto al placebo.
La meta-regressione ha inoltre indicato che l’efficacia della farmacoterapia per i sintomi dell’ansia era associata all’efficacia per la depressione.
> Efficacia della farmacoterapia per i sintomi della depressione o della mania/ipomania
La meta-analisi degli effetti casuali sui sintomi della depressione dei 16 studi randomizzati inclusi ha coinvolto 2.511 partecipanti e ha indicato che i farmaci avevano un’efficacia significativamente maggiore rispetto al placebo per la depressione con una dimensione dell’effetto ridotta.
La meta-analisi degli effetti casuali sui sintomi di mania/ipomania dei 10 studi randomizzati inclusi ha coinvolto 1.309 partecipanti e ha indicato una differenza molto piccola e non significativa nell’efficacia dei farmaci e del placebo. C’era evidenza di eterogeneità a livello di studio per i sintomi della depressione, ma era bassa per i sintomi di mania/ipomania.
> Accettabilità della farmacoterapia
I farmaci e il placebo sono stati associati a tassi comparabili di interruzione per tutte le cause sulla base della meta-analisi di 28 studi randomizzati con 7.424 partecipanti. Non c’era evidenza di eterogeneità a livello di studio per tutte le cause di interruzione. Un’analisi separata dei dati di tre studi randomizzati su 350 partecipanti con disturbo d’ansia in comorbilità ha portato a risultati simili.
| Discussione |
I risultati di questa revisione sistematica e meta-analisi suggeriscono che la farmacoterapia migliora i sintomi di ansia nel disturbo bipolare più del placebo. La dimensione dell’effetto era piccola e paragonabile all’effetto antidepressivo dei farmaci.
Nonostante gli alti tassi di prevalenza e il carico di sintomi associati all’ansia in comorbilità nel disturbo bipolare, i sintomi depressivi sono stati l’esito primario nella maggior parte degli studi randomizzati identificati in questa revisione.
Solo cinque dei 37 studi randomizzati si sono concentrati sull’ansia come risultato primario e hanno studiato gli effetti degli antipsicotici atipici. Ciò evidenzia la scarsità della ricerca sulle opzioni farmacoterapeutiche per questo gruppo di pazienti.
Osservando l’analisi a livello di studio individuale per i sintomi di ansia, cariprazina, olanzapina in monoterapia, olanzapina e fluoxetina combinati e quetiapina sono stati associati a una maggiore riduzione dei sintomi di ansia rispetto al placebo. Tuttavia, non ci sono confronti tra questi farmaci. Questi risultati sono in linea con le linee guida più recenti della CANMAT e della Società Internazionale dei Disordini Bipolari, che raccomandano la quetiapina come trattamento di prima linea per la gestione di individui con disturbo bipolare e ansia in comorbidità, mentre altri antipsicotici atipici come olanzapina o la combinazione Olanzapina- la fluoxetina è considerata un approccio di seconda e terza linea.
La modesta entità dell’effetto ansiolitico delle farmacoterapie incluse in questa meta-analisi può essere in parte spiegata da una durata inadeguata del trattamento. La maggior parte degli RCT inclusi è durata solo 6-12 settimane, con una media di 8,9 settimane.
In diversi studi randomizzati sugli ansiolitici, la risposta non si è verificata fino a 12 settimane dopo l’inizio del trattamento ed è addirittura migliorata fino a 6 mesi. Inoltre, un trattamento efficace dei sintomi dell’ansia spesso richiede dosi più elevate di farmaci.
Abbiamo tentato di minimizzare gli effetti della dose considerando solo gli studi randomizzati che includevano i sintomi di ansia come risultato clinico a priori. Tuttavia, nella presente revisione, non è stato possibile tenere conto dell’influenza della dose del farmaco, che variava tra farmaci e studi randomizzati e potrebbe aver contribuito all’eterogeneità.
I medici che trattano pazienti affetti da tubercolosi e ansia in comorbidità, e coloro che sviluppano linee guida terapeutiche, sono interessati non solo all’efficacia dei farmaci ma anche alla loro tollerabilità. Non è stata riscontrata alcuna differenza nell’interruzione per tutte le cause tra i farmaci e il placebo.
Sebbene i tassi di interruzione forniscano alcune informazioni sulla tollerabilità del farmaco, i criteri di ammissibilità della maggior parte degli RCT escludono i partecipanti soggetti a effetti avversi, scarsa aderenza e ritiro dallo studio. Sebbene i tassi di interruzione non differissero in questa analisi, gli antipsicotici
Sono spesso associati a effetti avversi problematici. Sono necessari nuovi studi per esaminare l’uso degli antipsicotici atipici nel trattamento dei sintomi ansiosi in comorbidità del disturbo bipolare e per valutare meglio il loro rischio (tollerabilità) rispetto al beneficio (efficacia).
Diverse limitazioni impediscono di trarre conclusioni da questi risultati. Innanzitutto, la ricerca sul trattamento dei sintomi di ansia nel disturbo bipolare è scarsa. Solo quattro studi randomizzati includevano partecipanti con un disturbo d’ansia in comorbilità e non hanno fornito dati sufficienti per consentire un’analisi di sensibilità dell’efficacia del farmaco in pazienti con disturbo bipolare e una diagnosi di comorbilità di GAD o PD.
La maggior parte degli studi identificati ha valutato i pazienti durante un episodio depressivo. È possibile che i sintomi di ansia sperimentati durante questi episodi fossero associati alla depressione piuttosto che rappresentare una comorbidità con l’ansia. Ciò suggerirebbe che i benefici dei farmaci sui sintomi dell’ansia potrebbero essere il risultato di un miglioramento dei sintomi della depressione. Tuttavia, sebbene sia stata trovata qualche prova di un’associazione tra il miglioramento della depressione e dei sintomi dell’ansia, è rimasto un effetto indipendente dei farmaci sui sintomi dell’ansia.
Sebbene vi sia un carico significativo di ansia in comorbilità nei pazienti eutimici con disturbo bipolare, solo due studi randomizzati si sono concentrati su questi pazienti. L’eterogeneità dei disturbi d’ansia e dei loro fenotipi clinici, aggravata dall’eterogeneità delle misure utilizzate per valutare l’ansia, rendono difficile trarre inferenze cliniche dall’effetto complessivo mostrato nella presente revisione.
| Conclusione |
I sintomi di ansia in comorbilità sono altamente prevalenti nel disturbo bipolare e sono associati a esiti clinici peggiori. Questa revisione evidenzia la scarsità di ricerche relative a questa comorbilità.
Sebbene siano stati osservati alcuni benefici con alcuni antipsicotici atipici, questi risultati non sono sufficienti per concludere che gli antipsicotici atipici siano il trattamento preferito per l’ansia in comorbilità nel disturbo bipolare o per fornire una guida specifica ai medici.
Sono necessari nuovi studi randomizzati su questi e altri farmaci per valutare i risultati a breve e lungo termine sull’ansia in tutte le fasi della tubercolosi.
