| Einführung |
Angstsymptome kommen bei Menschen mit bipolarer Störung (BD) sehr häufig vor und gelten als unabhängiger Marker für die Schwere der Erkrankung.
Mindestens 50 % der Menschen mit BD erfüllen wahrscheinlich im Laufe ihres Lebens die diagnostischen Kriterien für eine Angststörung. Die Prävalenz dieser Erkrankungen unterscheidet sich nicht wesentlich zwischen den Tuberkulose-Subtypen und ist dreimal höher als die der Allgemeinbevölkerung.
Bei Personen mit BD ist das Vorhandensein klinisch signifikanter Angststörungen oder -symptome mit häufigeren und schwerwiegenderen Stimmungsstörungen, einer längeren Krankheitsdauer, einer höheren Prävalenz des Substanzkonsums und einer erhöhten Rate an suizidalem Verhalten verbunden. Sogar subsyndromale Angstzustände beeinflussen das Ansprechen auf die Behandlung bei BD.
Da komorbide Angstzustände mit einem schwereren und komplizierteren Krankheitsverlauf einhergehen, sind ihre Erkennung und Behandlung von entscheidender Bedeutung.
Die Behandlung von Angstsymptomen bei Patienten mit Tuberkulose stellt eine große Herausforderung dar. Während Angststörungen allein mit serotonergen Antidepressiva wirksam behandelt werden können, ist diese Option bei BD aufgrund des damit verbundenen Risikos einer Stimmungsdestabilisierung problematisch.
Benzodiazepine, eine weitere häufig eingesetzte Pharmakotherapie bei Angstzuständen, bergen ein potenzielles Risiko für Missbrauch und Abhängigkeit, was bei diesen Patienten problematisch ist.
In den aktuellen Behandlungsrichtlinien fehlen Informationen zur Behandlung dieser komorbiden Erkrankungen, und die Arbeitsgruppe des Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) hat mehr Forschung in diesem Bereich gefordert.
Die vorliegende Studie entwickelt eine systematische Überprüfung und Metaanalyse der verfügbaren Erkenntnisse zur Pharmakotherapie bei Angstsymptomen bei BD.
| Ergebnisse |
Von den 4031 identifizierten Artikeln wurden 167 Volltextartikel überprüft. Insgesamt 37 randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) erfüllten die Zulassungskriterien; 36 enthielten ein Placebo-Vergleichspräparat und ein RCT verwendete einen anderen pharmakologischen Vergleich.
26 RCTs konzentrierten sich auf die Behandlung einer depressiven Episode; drei bei der Behandlung hypomanischer oder manischer Symptome; eines bei der Behandlung einer gemischten Gruppe manischer, hypomanischer und depressiver Patienten; zwei in Behandlung während der Euthymie; und fünf gaben nicht an, ob eine Stimmungsepisode vorhanden oder nicht vorhanden war.
Alle Teilnehmer hatten eine formelle Tuberkulosediagnose; Es wurden nur vier RCTs in einer Stichprobe mit der formalen komorbiden Diagnose einer generalisierten Angststörung (GAD) oder einer Panikstörung (PD) durchgeführt.
> Narrative Überprüfung von RCTs, die nicht in der Metaanalyse enthalten sind
Zwanzig der 37 Artikel lieferten nicht genügend Informationen, um in die Metaanalyse einbezogen zu werden. Von diesen untersuchten 7 die Wirkung von Quetiapin: 5 berichteten über eine signifikante Verbesserung der Angst- und Depressionssymptome bei Teilnehmern mit einer depressiven Episode; einer berichtete über eine signifikante Verbesserung der komorbiden Parkinson-Krankheit; und einer berichtete über keine Wirkung. Einzelne RCTs zu Lurasidon und Asenapin berichteten über eine signifikante Verbesserung der Angst- und Depressionssymptome im Vergleich zu Placebo, während ein RCT zu Ziprasidon keinen Unterschied zwischen den Gruppen feststellte.
Andere RCTs lieferten einige Belege für die anxiolytische Wirkung von Paroxetin oder Escitalopram plus Celecoxib, während sich die Wirkung von Amitriptylin auf Angstzustände nicht signifikant von der Wirkung von L-Sulpirid unterschied.
Zwei RCTs zu Ketamin und eine zu Methylenblau berichteten über eine signifikante Verbesserung der Angst- und Depressionssymptome im Vergleich zu Placebo. Einzelne RCTs mit Minocyclin plus Aspirin oder Levothyroxin berichteten über keine Unterschiede in den Ergebnissen im Vergleich zu Placebo.
Schließlich berichteten zwei RCTs zu Modafinil über keine Verbesserung der Angstzustände oder Manie im Vergleich zu Placebo.
> Metaanalyse
Siebzehn Artikel (4695 Teilnehmer) lieferten ausreichende Daten, um vergleichende Effektgrößen für Medikamente vs. Placebo zu berechnen, darunter 13 RCTs für Angstsymptome, 16 für Depressionssymptome und 10 für Manie-/Hypomaniesymptome.
Für keine RCTs zur Behandlung wie gewohnt (HT) standen Daten zur Einbeziehung in die Metaanalyse zur Verfügung, daher waren alle eingeschlossenen RCTs placebokontrolliert.
> Wirksamkeit der Pharmakotherapie bei Angstsymptomen
Die 13 in die Metaanalyse einbezogenen RCTs umfassten 2175 Patienten. Es wurde festgestellt, dass die Medikamente bei geringer Wirkungsgröße eine deutlich höhere Wirksamkeit als Placebo hatten.
Auf Studienebene gab es kaum Hinweise auf Heterogenität. Follow-up-Analysen ergaben keinen Hinweis darauf, dass die Heterogenität auf die Studienqualität oder die Behandlungsdauer zurückzuführen war. Meta-Regressionsanalysen des Ausgangsschweregrads der Angstsymptome in den 6 RCTs unter Verwendung der Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) zeigten jedoch, dass ein höherer Ausgangsschweregrad mit einer größeren Wirksamkeit von Medikamenten im Vergleich zu Placebo verbunden war.
Die Meta-Regression zeigte auch, dass die Wirksamkeit der Pharmakotherapie bei Angstsymptomen mit der Wirksamkeit bei Depressionen zusammenhängt.
> Wirksamkeit der Pharmakotherapie bei Symptomen einer Depression oder Manie/Hypomanie
Die Metaanalyse zu zufälligen Effekten auf Depressionssymptome aus den 16 eingeschlossenen RCTs umfasste 2511 Teilnehmer und zeigte, dass die Medikamente bei Depressionen eine deutlich größere Wirksamkeit als Placebo hatten und eine geringe Wirkungsgröße hatten.
Die Metaanalyse zu zufälligen Effekten auf Manie-/Hypomanie-Symptome der 10 eingeschlossenen RCTs umfasste 1309 Teilnehmer und zeigte einen sehr kleinen und nicht signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit von Medikamenten und Placebo. Es gab Hinweise auf eine Heterogenität auf Studienebene bei Depressionssymptomen, bei Manie-/Hypomaniesymptomen war sie jedoch gering.
> Akzeptanz der Pharmakotherapie
Basierend auf einer Metaanalyse von 28 RCTs mit 7424 Teilnehmern waren Medikamente und Placebo mit vergleichbaren Abbruchraten aus allen Gründen verbunden. Es gab keine Hinweise auf eine Heterogenität auf Studienebene für alle Abbruchgründe. Eine separate Analyse der Daten aus drei RCTs bei 350 Teilnehmern mit komorbider Angststörung führte zu ähnlichen Ergebnissen.
| Diskussion |
Die Ergebnisse dieser systematischen Überprüfung und Metaanalyse legen nahe, dass die Pharmakotherapie die Angstsymptome bei BD stärker lindert als Placebo. Die Wirkungsgröße war gering und vergleichbar mit der antidepressiven Wirkung der Medikamente.
Trotz der hohen Prävalenzraten und der Symptomlast, die mit komorbider Angst bei BD einhergehen, waren depressive Symptome das primäre Ergebnis in der Mehrzahl der in diesem Review identifizierten RCTs.
Nur fünf der 37 RCTs konzentrierten sich auf Angst als primären Endpunkt und untersuchten die Auswirkungen atypischer Antipsychotika. Dies verdeutlicht den Mangel an Forschung zu Pharmakotherapieoptionen für diese Patientengruppe.
Betrachtet man die Analyse der Angstsymptome auf der Ebene der einzelnen Studien, waren Cariprazin, Olanzapin-Monotherapie, Olanzapin und Fluoxetin in Kombination sowie Quetiapin mit einer stärkeren Verringerung der Angstsymptome verbunden als Placebo. Es gibt jedoch keine Vergleiche dieser Medikamente. Diese Ergebnisse stimmen mit den neuesten Leitlinien von CANMAT und der International Society of Bipolar Disorders überein, die Quetiapin als Erstbehandlung für die Behandlung von Personen mit BD und komorbider Angst empfehlen, während andere atypische Antipsychotika wie Olanzapin oder die Kombination Olanzapin- Fluoxetin gelten als Zweit- und Drittlinientherapie.
Das bescheidene Ausmaß der anxiolytischen Wirkung der in dieser Metaanalyse berücksichtigten Pharmakotherapien kann teilweise durch eine unzureichende Behandlungsdauer erklärt werden. Die meisten der eingeschlossenen RCTs dauerten nur 6–12 Wochen, im Mittel 8,9 Wochen.
In mehreren RCTs zu Anxiolytika trat das Ansprechen erst 12 Wochen nach Beginn der Behandlung auf und besserte sich sogar innerhalb von bis zu 6 Monaten. Darüber hinaus erfordert eine wirksame Behandlung von Angstsymptomen häufig höhere Medikamentendosen.
Wir haben versucht, Dosiseffekte zu minimieren, indem wir nur RCTs berücksichtigten, die Angstsymptome als a priori klinisches Ergebnis berücksichtigten. Allerdings war es im aktuellen Review nicht möglich, den Einfluss der Medikamentendosis zu berücksichtigen, der zwischen Medikamenten und RCTs variierte und möglicherweise zur Heterogenität beigetragen hat.
Ärzte, die Patienten mit Tuberkulose und komorbider Angst behandeln, und diejenigen, die Behandlungsrichtlinien entwickeln, sind nicht nur an der Wirksamkeit von Medikamenten interessiert, sondern auch an ihrer Verträglichkeit. Beim Absetzen aus allen Gründen wurde kein Unterschied zwischen Medikamenten und Placebo festgestellt.
Während die Abbruchraten einige Informationen über die Arzneimittelverträglichkeit liefern, schließen die Zulassungskriterien der meisten RCTs Teilnehmer aus, die anfällig für Nebenwirkungen, schlechte Therapietreue und Studienabbruch sind. Obwohl sich die Abbruchraten in dieser Analyse nicht unterschieden, wurden Antipsychotika eingesetzt
Sie gehen oft mit problematischen Nebenwirkungen einher. Es sind neue Studien erforderlich, um den Einsatz atypischer Antipsychotika bei der Behandlung komorbider Angstsymptome von BD zu untersuchen und deren Risiko (Verträglichkeit) vs. Nutzen (Wirksamkeit) besser einzuschätzen.
Mehrere Einschränkungen verhindern, dass aus diesen Ergebnissen Schlussfolgerungen gezogen werden können. Erstens gibt es nur wenige Forschungsergebnisse zur Behandlung von Angstsymptomen bei BD. Nur vier RCTs umfassten Teilnehmer mit einer komorbiden Angststörung und lieferten keine ausreichenden Daten, um eine Sensitivitätsanalyse der Arzneimittelwirksamkeit bei Patienten mit BD und einer komorbiden Diagnose von GAD oder PD zu ermöglichen.
In der Mehrzahl der identifizierten Studien wurden Patienten während einer depressiven Episode untersucht. Es ist möglich, dass die während dieser Episoden auftretenden Angstsymptome eher mit einer Depression in Zusammenhang standen als dass sie eine komorbide Angst darstellten. Dies würde darauf hindeuten, dass der Nutzen der Medikamente bei Angstsymptomen das Ergebnis einer Verbesserung der Depressionssymptome sein könnte. Obwohl einige Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verbesserung der Depression und Angstsymptomen gefunden wurden, blieb eine unabhängige Wirkung von Medikamenten auf Angstsymptome bestehen.
Obwohl bei euthymischen Patienten mit BD eine erhebliche Belastung durch komorbide Angstzustände besteht, konzentrierten sich nur zwei RCTs auf diese Patienten. Die Heterogenität von Angststörungen und ihren klinischen Phänotypen sowie die Heterogenität der zur Beurteilung von Angstzuständen verwendeten Maßnahmen erschweren es, klinische Schlussfolgerungen aus der in der aktuellen Übersicht gezeigten Gesamtwirkung zu ziehen.
| Abschluss |
Komorbide Angstsymptome sind bei BD weit verbreitet und gehen mit schlechteren klinischen Ergebnissen einher. Diese Übersicht verdeutlicht den Mangel an relevanter Forschung zu dieser Komorbidität.
Während bei einigen atypischen Antipsychotika gewisse Vorteile beobachtet wurden, reichen diese Ergebnisse nicht aus, um den Schluss zu ziehen, dass atypische Antipsychotika die bevorzugte Behandlung für komorbide Angstzustände bei BD sind, oder um spezifische Leitlinien für Ärzte bereitzustellen.
Neue RCTs dieser und anderer Medikamente sind erforderlich, um die kurz- und langfristigen Ergebnisse bei Angstzuständen in allen Phasen der Tuberkulose zu bewerten.
