Tra gli aspetti che rendono interessante lo studio della relazione tra dolore cronico e depressione c’è il significativo aumento della sua prevalenza negli ultimi anni, diventando due delle principali cause di consultazione in regime ambulatoriale.
Ad esempio, la prevalenza della lombalgia può raggiungere il 45% nei paesi industrializzati. In Cile, si stima che 5 milioni di persone soffrano di dolore cronico, di cui il 28,8% con intensità di dolore grave. D’altro canto, la depressione è al terzo posto in termini di carico di malattie a livello mondiale.
L’indagine sanitaria nazionale (ENS 2011) ha stabilito che la prevalenza dei “sintomi depressivi” in Cile raggiunge il 17,2% negli uomini e il 25,7% nelle donne. Tuttavia, non disponiamo di dati epidemiologici per entrambe le sindromi insieme.
La componente emotiva del dolore è considerata nella sua stessa definizione.
L’ Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) la definisce come “un’esperienza emotiva e sensoriale spiacevole, associata a danno tissutale reale o potenziale, o descritta in termini di tale danno”.
Nel caso particolare della depressione, l’associazione con i sintomi dolorosi è stata identificata presto in clinica e ha ricevuto nomi diversi, come “equivalenti depressivi” per somiglianza con equivalenti ansiosi, o “depressione mascherata”, il che suggerisce che il dolore sarebbe un sintomo che copre o si sovrappone al disagio emotivo.
L’utilità degli antidepressivi , in particolare dei triciclici, nel trattamento del dolore cronico, anche in pazienti non depressi, è nota fin dagli anni ’60. Questi sono stati valutati con risultati positivi in mal di testa, dolore facciale, neuropatie periferiche, tra molti altri. . L’efficacia di questi farmaci sia sulla depressione che sul dolore ha sollevato la questione sulla natura di questa relazione.
Le prime osservazioni sulla risposta ai triciclici presupponevano come base comune un deficit di neurotrasmettitori; studi successivi hanno scoperto che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina non hanno ottenuto lo stesso effetto, deducendo che ci sono più componenti coinvolti rispetto alla carenza di serotonina.
| Epidemiologia |
Tra i limiti presentati dagli studi di popolazione esistenti, troviamo la disomogeneità dei campioni, il fatto che diversi tipi di dolore potrebbero avere cause diverse legate alla patologia depressiva (ad esempio, le malattie infiammatorie aumentano il rischio di depressione in modo indipendente del dolore), l’ ambiente in cui si trova il paziente (ricoverato in ospedale, centri del dolore, centri di psichiatria, ecc.), l’uso di diverse scale di misurazione del dolore e della depressione, tra gli altri.
Tenendo conto delle limitazioni descritte, abbiamo riscontrato una prevalenza della sintomatologia dolorosa nei pazienti depressi che varia tra il 15% e il 100%. Nei pazienti depressi di assistenza primaria, il dolore riportato più frequentemente sarebbe mal di testa, dolore addominale, artralgia e dolore toracico. Uno studio di coorte con un follow-up di 10 anni ha rilevato che i pazienti depressi sarebbero maggiormente a rischio di lombalgia, dolore alla spalla e al collo e sintomi muscoloscheletrici.
Dal punto di vista del dolore, la prevalenza della depressione in questo gruppo di pazienti in cure primarie raggiunge una media del 27% e può raggiungere il 56,8% se si considera la prevalenza una tantum. Questi risultati suggeriscono che la relazione tra dolore cronico e depressione può non solo essere osservata contemporaneamente, ma può anche verificarsi nel corso degli anni. Considerando l’origine del dolore, la depressione nei pazienti con dolore neuropatico è meno comune che nei pazienti con dolore senza causa nota.
L’associazione tra queste due condizioni si riflette anche nella prognosi.
Nei pazienti depressi che presentano dolore all’inizio della loro condizione, è stato osservato che la maggiore gravità del dolore è associata a esiti peggiori, tra cui: depressione più grave, maggiore limitazione funzionale correlata al dolore, maggiore disoccupazione, peggiore percezione di sé della salute, aumento dell’uso di oppioidi e visite mediche ambulatoriali. Nel frattempo, la lombalgia è il tipo di dolore più studiato ed è stato scoperto che la sua associazione con la depressione si riflette in una prognosi peggiore.
| Fisiologia |
I primi risultati neurobiologici sulla relazione tra dolore e umore sono stati osservati oggettivando l’effetto analgesico degli antidepressivi triciclici, che risulta essere indipendente dal loro effetto sui sintomi depressivi. Tuttavia, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina non avevano lo stesso livello di efficacia dei triciclici.
Questa situazione generò i primi sospetti sul ruolo della norepinefrina (in particolare sul suo equilibrio con la serotonina) nell’effetto analgesico; tuttavia, l’effetto degli inibitori della serotonina e della norepinefrina non raggiunge l’efficacia dei triciclici. Dato questo dilemma, il blocco dei recettori NMDA e dei canali del calcio potrebbe essere responsabile di questa differenza.
Con lo sviluppo di modelli animali di stress cronico, soprattutto per quanto riguarda l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), è stato possibile comprendere e descrivere diversi cambiamenti nella regolazione endocrina, che hanno notevoli coincidenze con i risultati delle alterazioni neuroendocrine negli studi della depressione nell’uomo, ad esempio: aumento dell’attivazione centrale dell’asse HPA, aumento delle concentrazioni basali di glucocorticoidi, alterazione del ritmo circadiano del rilascio di adrenocorticotropina, lenta soppressione della risposta allo stress e ipertrofia surrenale.
È noto che almeno la metà dei pazienti depressi ha un livello elevato di cortisolo.
I cambiamenti disadattivi nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) impediscono la regolazione delle citochine, ed è così che il TNF che si trova normalmente nell’ippocampo aumenta la sua concentrazione.
L’aumento di questa citochina ha un impatto sulla trasmissione noradrenergica, diminuendola attraverso diverse vie. Da un lato inibisce il rilascio di noradrenalina, ma attiva anche i recettori presinaptici della noradrenalina (I2-AR), che ne aumentano l’espressione e la sensibilità all’esposizione prolungata allo stress e al dolore, rallentando il rilascio di noradrenalina.
In condizioni normali, il rilascio di norepinefrina esercita un feedback negativo sul TNFI, quindi la situazione descritta in precedenza favorisce un elevato livello di TNFI nell’ippocampo.
L’aumento del TNFI è stato associato, ad esempio, allo sviluppo di iperalgesia, nonché a comportamenti depressivi dopo microinfusioni nell’ippocampo in modelli animali. L’aumento delle citochine influenza negativamente anche la neurogenesi.
Le citochine attivano il sistema immunitario, compresi i macrofagi che rilasciano ancora più citochine; Ciò si traduce in un’alterazione della relazione neurone-glia, che in condizioni normali si basa su una relazione bidirezionale in cui la glia modula neurotrasmettitori, citochine e fattori neurotrofici e, a sua volta, il neurone risponde con segnali neurotrofici. Quando questa relazione viene alterata, porta all’atrofia neuronale e alla morte. Il fenomeno precedente è condiviso anche con la depressione.
Per i nostri scopi, l’effetto sulle strutture sopraspinali è di particolare importanza. L’esposizione prolungata allo stress e al dolore aumenta l’espressione e la sensibilità dei recettori I2 e l’espressione del trasportatore della norepinefrina nei neuroni del locus ceruleus (LC). È interessante notare che uno studio su un modello animale ha dimostrato che questi cambiamenti sono temporaneamente correlati all’insorgenza di sintomi ansiosi e depressivi.
| Genetica |
La sensibilità al dolore ha un’importante componente genetica; questo è stato osservato sia nei modelli animali che nell’uomo8. Recenti studi sui gemelli hanno collegato alcune condizioni di dolore cronico con ansia e sintomi depressivi, il che potrebbe implicare una base genetica comune.
Un altro dato interessante è che i pazienti con dolore cronico hanno più parenti di primo grado che soffrono di depressione rispetto alla popolazione generale, anche quando non presentano episodi depressivi.
| Conclusioni |
Sia il dolore che la depressione sono disturbi molto diffusi, che possono evolvere verso la cronicità o la recidiva e che incidono gravemente su diverse variabili, sia a livello di salute pubblica, sia a livello di salute individuale di chi soffre contemporaneamente di entrambe le patologie. Nonostante la sua importanza, gli studi che fanno riferimento alla sua comorbilità sono scarsi e presentano importanti limitazioni.
La presenza contemporanea di entrambe le malattie è molto comune e ciò potrebbe essere dovuto in parte al fatto che ciascuna favorisce la comparsa dell’altra e, a maggior ragione, questa comorbilità peggiora il decorso di entrambe le malattie. Come accennato in questa recensione, da un punto di vista clinico, l’associazione tra dolore e depressione è stata osservata per molti anni.
Tuttavia, lo studio della fisiopatologia che potrebbe supportare questa associazione è scarso. Tra i primi fatti da evidenziare c’è la risposta clinica del dolore cronico con l’uso di antidepressivi triciclici, successivamente si è tentato di riprodurre questa con l’Inibitore Selettivo della Ricaptazione della Serotonina (SSRI), il risultato essendo una risposta inferiore, quanto sopra ha dato origine allo studio della noradrenalina come importante neurotrasmettitore coinvolto in questa associazione.
D’altro canto, il modello dello stress cronico ha permesso di sviluppare un’ipotesi in grado di spiegare questa relazione. Questa ipotesi integra diverse disfunzioni descritte in entrambe le patologie, come alterazioni endocrine, infiammatorie e dei neurotrasmettitori. La vulnerabilità a presentare entrambe le condizioni potrebbe anche essere mediata da fattori genetici, come proposto negli studi sulla popolazione.
Alcuni geni candidati sono una mutazione del gene che codifica per BDNF, del gene del trasportatore della serotonina e del gene che codifica per COMT. La revisione presenta le prove disponibili fino ad oggi e, anche se c’è chiarezza sulla stretta relazione che esiste tra entrambe le condizioni, le basi neurobiologiche di questa interazione continuano a svilupparsi. L’approccio clinico ottimale ai pazienti richiede la gestione di entrambe le condizioni contemporaneamente.
