La cirrosi epatica scompensata acuta (ADLC) e l’insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF) sono due condizioni importanti osservate nei pazienti con malattia epatica cronica che scompensano acutamente.
L’ADLC si riferisce allo sviluppo di ascite, encefalopatia, sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi combinazione di questi disturbi in pazienti con cirrosi.
L’ACLF si riferisce a una sindrome associata a un elevato rischio di morte a breve termine (cioè morte meno di 28 giorni dopo il ricovero) nei pazienti con ADLC.
Tre caratteristiche principali caratterizzano questa sindrome:
- Si verifica nel contesto di un’intensa infiammazione sistemica.
- Si sviluppa frequentemente in stretta relazione temporale con eventi proinfiammatori precipitanti (p. es., infezioni o epatite alcolica).
- Sono associati al fallimento di uno o più organi.
Esiste un’ampia letteratura che riconosce l’ACLF come un’entità clinica (ad esempio, 8 studi terapeutici randomizzati stanno attualmente arruolando pazienti con ACLF), ma alcuni dubitano dell’esistenza della sindrome. D’altra parte, le definizioni proposte per ACLF differiscono l’una dall’altra.
| Definizione di insufficienza epatica acuta o cronica |
Sebbene le definizioni di ACLF differiscano, la maggior parte tiene conto del ruolo degli eventi precipitanti epatici ed extraepatici e include le insufficienze d’organo extraepatiche.
La definizione europea, proposta dal Consorzio dell’Associazione Europea per lo studio dell’insufficienza epatica del cromo epatico (EASL-CLIF), che include le insufficienze d’organo extraepatiche, si applica solo ai pazienti con ADLC, con o senza precedente scompenso, e non esclude eventi precipitanti extraepatici.
La definizione si basa su un’indagine prospettica che ha coinvolto 1.343 pazienti consecutivi ricoverati in ospedale per CHADA. I guasti d’organo vengono identificati utilizzando il punteggio modificato Sequential Morgan Failure Assessment (sistema di punti del consorzio EASL-CLIF), che considera la funzionalità epatica, renale e cerebrale, nonché la coagulazione, la circolazione e la respirazione, che consente di stratificare i pazienti in sottogruppi con diversi rischi di morte.
La coagulazione è inclusa nel punteggio perché la coagulazione può non solo riflettere il grado di insufficienza epatica nei pazienti con grave infiammazione sistemica o sepsi.
La definizione europea comprende i pazienti ad alto rischio di morte fino a 28 giorni dopo il ricovero ospedaliero (pazienti con sola insufficienza renale; quelli con sola insufficienza d’organo non renale, se associata a disfunzione renale o cerebrale; e quelli con ≥ 2 insufficienze organiche .
In base al numero di insufficienze d’organo al momento della diagnosi, i pazienti con ADLC sono stati stratificati in 4 gradi prognostici: senza ACLF e con ACLF gradi 1, 2 e 3.
In uno studio che ha coinvolto 1.322 pazienti arruolati in modo prospettico, il gruppo cinese dello studio sull’epatite B grave ha sviluppato una definizione di ACLF dovuta al virus dell’epatite B. Questa definizione è molto simile alla definizione europea di ACLF.
Come la definizione europea, la definizione di ACLF dell’American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease si applica solo ai pazienti con ADLC e non esclude eventi precipitanti extraepatici.
D’altro canto, considera l’insufficienza d’organo (definita da shock, encefalopatia epatica di grado 3 o 4, o necessità di dialisi o ventilazione meccanica) come componenti della sindrome. La definizione si basa su un’indagine di 507 pazienti con cirrosi e infezione in corso.
La definizione di ACLF era basata sulla presenza di ≥2 insufficienze d’organo extraepatiche. Questa definizione è stata convalidata in un’ampia coorte nordamericana di pazienti infetti e non infetti con cirrosi.
A differenza delle altre definizioni, la definizione dell’Associazione asiatica del Pacifico per lo studio del fegato non include l’insufficienza d’organo extraepatica. Piuttosto, la definizione si basa sulle opinioni di esperti che consideravano l’ACLF come un danno epatico acuto (ad esempio, riattivazione del virus dell’epatite B o epatite alcolica acuta), che si manifesta con ittero e coagulopatia ed entro 4 settimane si complica con ascite clinica, encefalopatia, o entrambi.
La definizione si applica solo ai pazienti senza storia di scompenso e a quelli con malattia epatica cronica non cirrotica. Di conseguenza, i pazienti con precedente scompenso e quelli con ADLC non sono inclusi nella definizione.
Le lesioni extraepatiche, come la sepsi o il sanguinamento gastrointestinale, non sono considerate condizioni che precipitano l’ACLF, ma sono considerate complicanze di questa sindrome. Le insufficienze d’organo extraepatiche sono considerate manifestazioni progressive dell’ACLF o complicanze infettive, ma non come componenti della sindrome.
| Caratteristiche cliniche |
In uno studio europeo che ha utilizzato criteri europei e ha incluso pazienti ricoverati con ADLC, l’ACLF era presente nel 22,6% dei pazienti al momento del ricovero e in un altro 8,3% si è sviluppato durante il ricovero.
L’ACLF di nuova concezione si è verificato giorni dopo il ricovero in ospedale (intervallo massimo, 2 settimane), indicando che l’ACLF nei pazienti con cirrosi si verifica contemporaneamente o in seguito a uno scompenso acuto.
L’ACLF era particolarmente prevalente nei pazienti con cirrosi alcolica; Il 60% dei pazienti presentava condizioni epatiche precipitanti (epatite alcolica), condizioni precipitanti extraepatiche (più comunemente infezioni) o entrambe. Il fatto che il 40% dei restanti pazienti non abbia avuto un evento precipitante clinicamente identificabile è coerente con l’idea che l’ACLF possa verificarsi per ragioni ancora sconosciute.
Nei pazienti con ACLF, i tassi di mortalità senza trapianto a 28 e 90 giorni erano rispettivamente del 32,8% e del 51,2%, mentre nei pazienti senza ACLF i tassi erano dell’1,8% e del 9,8%. 8%, rispettivamente. La prevalenza dell’ACLF e il tasso di mortalità associato erano elevati anche negli studi su larga scala condotti al di fuori dell’Europa ma utilizzando criteri europei.
Si è scoperto che in pochi giorni il disturbo può avere un decorso variabile di risoluzione, miglioramento o peggioramento oppure seguire una evoluzione costante. Di conseguenza, la prognosi per i pazienti con ciascun grado di ACLF era meno accurata quando stimata da 3 a 7 giorni dal momento della diagnosi rispetto a quando stimata successivamente.
In uno studio nordamericano che utilizzava la definizione nordamericana di ACLF in pazienti ospedalizzati in modo non selettivo per CHAD, la prevalenza di ACLF era del 10% e il tasso di mortalità a 30 giorni era del 41% (rispetto al 7% di mortalità in assenza di la sindrome). ). Pertanto, la prevalenza differisce a seconda della definizione utilizzata.
In Asia, un comune fattore scatenante dell’ACLF è un’epidemia di infezione da virus dell’epatite B. In uno studio che utilizzava i criteri ACLF dell’Asia Pacifico, il 76% dei pazienti con cirrosi e epatite B ACLF correlata al virus dell’epatite B presentava complicazioni, tra cui infezioni batteriche o fungine (32% dei pazienti), sindrome epatorenale (15%) e sanguinamento gastrointestinale (9%). I tassi di mortalità nei pazienti liberi da trapianto a 28 e 90 giorni sono stati rispettivamente del 27,8% e del 40,0%.
Uno studio della Veterans Health Administration, che ha coinvolto un’ampia serie di pazienti con cirrosi compensata, ha studiato il nuovo ACLF e ha confrontato le definizioni Asia-Pacifico ed Europea.
Il tasso di incidenza dell’ACLF è stato di 5,7 casi/1.000 anni-persona secondo i criteri Asia-Pacifico e di 20,1/1.000 anni-persona con i criteri europei. I tassi di mortalità a 28 e 90 giorni dopo l’ACLF erano rispettivamente del 41,9% e del 56,1% con i criteri dell’Asia Pacifico e rispettivamente del 37,6% e del 50,4% con la definizione europea.
| Fisiopatologia |
La fisiopatologia dell’ACLF è in gran parte sconosciuta, ma si ritiene che sia coinvolta l’infiammazione sistemica.
I pazienti con ACLF presentano un’intensa infiammazione sistemica e stress ossidativo, a differenza dei pazienti che presentano uno scompenso acuto ma senza insufficienza d’organo.
Gli studi ACLF hanno dimostrato che l’infiammazione sistemica è direttamente correlata alla gravità della sindrome; Maggiore è l’intensità dell’infiammazione sistemica, maggiore è il numero di fallimenti d’organo e maggiore è la mortalità a breve termine.
Le infezioni batteriche e l’epatite alcolica acuta sono due fattori precipitanti dell’infiammazione sistemica frequentemente associati all’ACLF. I meccanismi attraverso i quali il sanguinamento gastrointestinale può far precipitare l’ACLF sono meno chiari. Tuttavia, un’emorragia grave può causare un’epatite ischemica, che produce necrosi cellulare e rilascio di stimoli infiammatori.
D’altro canto, il sanguinamento gastrointestinale conferisce una predisposizione allo sviluppo di infezioni batteriche. Nel 40% dei pazienti con cirrosi, che presentano infiammazione sistemica e ACLF senza alcuna condizione precipitante identificabile, può verificarsi la traslocazione dei sottoprodotti batterici dal lume intestinale alla circolazione sistemica.
| Principi terapeutici |
Il punteggio del modello per la malattia epatica allo stadio terminale con l’aggiunta del livello di sodio sierico (MELD-Na), oltre ai punteggi basati sul numero di organi in insufficienza, fornisce la prognosi. accurato per i singoli pazienti con ACLF. Il principale principio terapeutico è diagnosticare e trattare l’evento precipitante e quindi fornire una terapia di supporto.
Il supporto d’organo deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva, con cura supervisionata da epatologi esperti, che può avvantaggiare i pazienti con insufficienza pericolosa per la vita di uno o più organi, che non rispondono alla terapia standard.
Molte raccomandazioni terapeutiche si basano sulla pratica clinica o su studi che coinvolgono pazienti critici senza cirrosi. In futuro potranno essere validate terapie diverse, a seconda dell’evento precipitante (epatico o extraepatico).
| Trattamento dell’evento precipitante |
> Infezione batterica o fungina
La prevalenza delle infezioni, siano esse precipitanti o complicanze della sindrome, è quasi del 50% nei pazienti con ACLF e del 70% nei pazienti con ≥ 3 insufficienze d’organo. I microbi causali più comuni sono i batteri, ma possono verificarsi anche infezioni fungine.
Il trattamento delle infezioni deve essere iniziato il prima possibile. La scelta della terapia antimicrobica. Si basa sul microrganismo isolato (se presente), sul sito sospetto di infezione, sul sito di acquisizione e sui modelli di suscettibilità antimicrobica locale.
> Emorragia varicosa acuta
Il trattamento medico standard prevede la combinazione di un vasocostrittore sicuro (terlipressina, somatostatina o analoghi come octreotide o vapreotide, somministrato dal momento del ricovero e mantenuto per 2-5 giorni) e terapia endoscopica (preferibilmente legatura endoscopica delle vene varicose, eseguita durante l’endoscopia diagnostica, meno di 12 ore dopo il ricovero), insieme alla profilassi antibiotica a breve termine, con ceftriaxone. L’unico vasocostrittore attualmente disponibile negli Stati Uniti è l’octreotide.
> Epatite alcolica
La terapia con prednisolone è indicata per i pazienti con epatite alcolica grave. Il punteggio Lille viene utilizzato per l’identificazione precoce dei pazienti che non rispondono al trattamento. Il punteggio viene calcolato in base all’età, ai valori di bilirubina e albumina, al tempo di protrombina, alla funzionalità renale basale e alla variazione dei livelli di bilirubina tra i giorni 0 e 7 di terapia con prednisolone.
Il punteggio varia da 0 a 1. Un punteggio ≥ 0,45 al settimo giorno di trattamento indica che non vi è alcun miglioramento nella risposta al prednisolone e che la probabilità di sopravvivenza a breve termine è bassa rispetto ai pazienti che rispondono. ; il trattamento deve essere interrotto.
Un punteggio <0,45 indica una risposta positiva al trattamento, che deve essere continuato per 28 giorni. La risposta al prednisolone è negativamente correlata al numero di insufficienze d’organo al basale.
> Riattivazione del virus dell’epatite B
In tutti i pazienti con infezione da virus dell’epatite B al momento della presentazione, la somministrazione di analoghi nucleosidici o nucleotidici deve essere iniziata immediatamente, in attesa della conferma dell’infezione, in base al livello di DNA virale. Dovrebbero essere utilizzati potenziali farmaci antivirali come tenofovir, tenofovir, alafenamide o entecavir.
| Terapia di supporto |
> Supporto cardiovascolare
Nei paesi occidentali, la lesione d’organo acuta più comune è quella del rene.
La gestione dell’ACLF nei pazienti con danno renale acuto comprende la sospensione dei diuretici e l’espansione del volume (con albumina per via endovenosa), nonché l’analisi delle urine per determinare se il danno renale è una necrosi tubulare acuta o una sindrome epatorenale di tipo 1.
Se non c’è risposta all’espansione del volume, deve essere iniziato il trattamento con un vasocostrittore (terlipressina o norepinefrina), in particolare se l’analisi delle urine indica una sindrome epatorenale di tipo 1. La probabilità di una risposta renale alla terapia vasocostrittrice è inversamente correlata. con il numero di organi in insufficienza all’inizio dello studio. Per il trattamento dello shock persistente, l’agente vasopressore di prima linea è la norepinefrina .
> Trattamento dell’encefalopatia
Se non è possibile proteggere le vie aeree, è necessaria l’intubazione.
Il trattamento iniziale è con lattulosio , facendo attenzione a non causare diarrea profusa. Un utile complemento al lattulosio orale è la somministrazione di clisteri per pulire l’intestino. Quando l’encefalopatia epatica grave è refrattaria al lattulosio, può essere utilizzata la dialisi con albumina.
> Supporto epatico extracorporeo
Due ampi studi randomizzati hanno dimostrato che la dialisi con albumina, rispetto al trattamento medico standard, non ha migliorato la sopravvivenza a breve termine dei pazienti con IHA. Più recentemente, il dispositivo di assistenza epatica extracorporea che incorpora epatociti si è rivelato non più efficace delle cure standard.
Sono attualmente in corso studi randomizzati per valutare lo scambio plasmatico (ad esempio, APACHE) e strategie mirate allo scambio di albumina e alla rimozione delle endotossine (studio DIALIVE) in pazienti con ACLF.
> Trapianto di fegato
Il tasso di sopravvivenza a 1 anno dopo il trapianto di fegato nei pazienti con ACLF e insufficienza di 1 o 2 organi non differisce in modo significativo dal tasso nei pazienti senza ACLF.
Per i pazienti con ≥ 3 organi compromessi, il tasso di sopravvivenza post-trapianto a 1 anno può raggiungere l’80%, rispetto a un tasso di sopravvivenza <20% nei pazienti non trapiantati. Questi dati forniscono prove convincenti a favore del trapianto per i pazienti affetti da ACLF.
Conclusioni
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