| Einführung |
Akute dekompensierte Leberzirrhose (ADLC) und akutes chronisches Leberversagen (ACLF) sind zwei wichtige Erkrankungen, die bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung auftreten, die akut dekompensieren.
ADLC bezieht sich auf die Entwicklung von Aszites, Enzephalopathie, gastrointestinalen Blutungen oder einer Kombination dieser Erkrankungen bei Patienten mit Leberzirrhose.
ACLF bezieht sich auf ein Syndrom, das mit einem erhöhten kurzfristigen Todesrisiko (d. h. Tod weniger als 28 Tage nach Krankenhausaufenthalt) bei Patienten mit ADLC einhergeht.
Drei Hauptmerkmale charakterisieren dieses Syndrom:
- Sie tritt im Rahmen einer intensiven systemischen Entzündung auf.
- Sie entwickelt sich häufig in engem zeitlichen Zusammenhang mit auslösenden proinflammatorischen Ereignissen (z. B. Infektionen oder alkoholischer Hepatitis).
- Sie gehen mit dem Versagen eines oder mehrerer Organe einher.
Es gibt umfangreiche Literatur, die ACLF als klinische Einheit anerkennt (z. B. nehmen derzeit 8 randomisierte Therapiestudien Patienten mit ACLF auf), einige bezweifeln jedoch die Existenz des Syndroms. Andererseits unterscheiden sich die für ACLF vorgeschlagenen Definitionen voneinander.
| Definition von akutem-chronischem Leberversagen |
Obwohl die Definitionen von ACLF unterschiedlich sind, berücksichtigen die meisten die Rolle von hepatischen und extrahepatischen auslösenden Ereignissen und schließen extrahepatische Organversagen ein.
Die vom Konsortium der European Association for the Study of the Liver-Chrome Liver Failure (EASL-CLIF) vorgeschlagene europäische Definition, die extrahepatisches Organversagen umfasst, gilt nur für Patienten mit ADLC, mit oder ohne vorherige Dekompensation, und gilt nicht schließt extrahepatische auslösende Ereignisse aus.
Die Definition basiert auf einer prospektiven Untersuchung mit 1.343 aufeinanderfolgenden Patienten, die wegen CHADA ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Organversagen werden anhand des modifizierten Sequential Morgan Failure Assessment Scores (EASL-CLIF Consortium-Punktesystem) identifiziert, das die Leber-, Nieren- und Gehirnfunktion sowie Gerinnung, Kreislauf und Atmung berücksichtigt und so die Einteilung der Patienten in Untergruppen ermöglicht mit unterschiedlichen Sterberisiken.
Die Gerinnung wird in den Score einbezogen, da die Gerinnung möglicherweise nicht nur den Grad des Leberversagens bei Patienten mit schwerer systemischer Entzündung oder Sepsis widerspiegelt.
Die europäische Definition umfasst Patienten mit einem hohen Sterberisiko bis zu 28 Tage nach der Krankenhauseinweisung (Patienten mit alleinigem Nierenversagen; Patienten mit alleinigem nicht-renalen Organversagen, wenn diese mit einer Nieren- oder Hirnfunktionsstörung einhergehen; und Patienten mit ≥ 2 organischen Ausfällen). .
Entsprechend der Anzahl der Organversagen zum Zeitpunkt der Diagnose wurden Patienten mit ADLC in 4 Prognosegrade eingeteilt: ohne ACLF und mit ACLF-Grad 1, 2 und 3.
In einer Studie mit 1.322 prospektiv eingeschlossenen Patienten entwickelte die chinesische Gruppe zur Untersuchung schwerer Hepatitis B eine Definition für ACLF aufgrund des Hepatitis-B-Virus. Diese Definition ist der europäischen Definition von ACLF sehr ähnlich.
Wie die europäische Definition gilt auch die Definition des American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease für ACLF nur für Patienten mit ADLC und schließt extrahepatische auslösende Ereignisse nicht aus.
Andererseits betrachtet es Organversagen (definiert durch Schock, hepatische Enzephalopathie Grad 3 oder 4 oder die Notwendigkeit einer Dialyse oder mechanischen Beatmung) als Komponenten des Syndroms. Die Definition basiert auf einer Untersuchung von 507 Patienten mit Leberzirrhose und bestehender Infektion.
Die Definition von ACLF basierte auf dem Vorliegen von ≥2 extrahepatischen Organversagen. Diese Definition wurde in einer großen nordamerikanischen Kohorte infizierter und nicht infizierter Patienten mit Zirrhose validiert.
Im Gegensatz zu den anderen Definitionen umfasst die Definition der Asian Pacific Association for the Study of the Liver kein extrahepatisches Organversagen. Vielmehr basiert die Definition auf den Meinungen von Experten, die ACLF als akuten Leberschaden (z. B. Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus oder akute alkoholische Hepatitis) betrachteten, der sich mit Gelbsucht und Koagulopathie manifestierte und innerhalb von 4 Wochen durch klinischen Aszites, Enzephalopathie, oder beides.
Die Definition gilt nur für Patienten ohne Dekompensation in der Vorgeschichte und für Patienten mit chronischer, nicht zirrhotischer Lebererkrankung. Folglich sind Patienten mit vorangegangener Dekompensation und Patienten mit ADLC nicht in der Definition enthalten.
Extrahepatische Verletzungen wie Sepsis oder Magen-Darm-Blutungen gelten nicht als Zustände, die ACLF auslösen, gelten aber als Komplikationen dieses Syndroms. Extrahepatisches Organversagen gilt als fortschreitende Manifestation von ACLF oder infektiösen Komplikationen, jedoch nicht als Bestandteil des Syndroms.
| Klinische Merkmale |
In einer europäischen Studie, die europäische Kriterien verwendete und Patienten einschloss, die mit ADLC ins Krankenhaus eingeliefert wurden, war ACLF bei 22,6 % der Patienten bei der Aufnahme vorhanden und bei weiteren 8,3 % entwickelte es sich während des Krankenhausaufenthalts.
Ein neu entwickeltes ACLF trat Tage nach dem Krankenhausaufenthalt auf (maximales Intervall 2 Wochen), was darauf hindeutet, dass ACLF bei Patienten mit Leberzirrhose gleichzeitig mit oder nach einer akuten Dekompensation auftritt.
ACLF war besonders häufig bei Patienten mit alkoholischer Zirrhose; 60 % der Patienten hatten auslösende Lebererkrankungen (alkoholische Hepatitis), extrahepatische auslösende Erkrankungen (am häufigsten Infektionen) oder beides. Die Tatsache, dass bei 40 % der übrigen Patienten kein klinisch identifizierbares auslösendes Ereignis auftrat, stimmt mit der Annahme überein, dass ACLF aus noch unbekannten Gründen auftreten könnte.
Bei Patienten mit ACLF betrug die 28-Tage- und 90-Tage-Sterblichkeitsrate ohne Transplantation 32,8 % bzw. 51,2 %, und bei Patienten ohne ACLF lagen die Raten bei 1,8 % bzw. 9,8 %. 8 % bzw. Die Prävalenz von ACLF und die damit verbundene Sterblichkeitsrate waren auch in groß angelegten Studien, die außerhalb Europas durchgeführt wurden, aber nach europäischen Kriterien durchgeführt wurden, hoch.
Es wurde festgestellt, dass die Störung innerhalb weniger Tage einen unterschiedlichen Verlauf der Auflösung, Besserung oder Verschlechterung haben oder einer ständigen Entwicklung folgen kann. Folglich war die Prognose für Patienten mit jedem Grad von ACLF weniger genau, wenn sie 3 bis 7 Tage nach dem Zeitpunkt der Diagnose geschätzt wurde, als wenn sie später geschätzt wurde.
In einer nordamerikanischen Studie, in der die nordamerikanische Definition von ACLF bei Patienten verwendet wurde, die nicht selektiv wegen CHAD ins Krankenhaus eingeliefert wurden, betrug die Prävalenz von ACLF 10 % und die 30-Tage-Mortalitätsrate 41 % (gegenüber 7 % Mortalität ohne das Syndrom). ). Daher unterscheidet sich die Prävalenz je nach verwendeter Definition.
In Asien ist ein häufiger Auslöser von ACLF der Ausbruch einer Hepatitis-B-Virusinfektion. In einer Studie, die die ACLF-Kriterien für den asiatisch-pazifischen Raum verwendete, hatten 76 % der Patienten mit Leberzirrhose und Hepatitis-B-Virus-bedingter ACLF-Hepatitis B Komplikationen, darunter bakterielle oder Pilzinfektionen (32 % der Patienten), hepatorenales Syndrom (15 %) und gastrointestinale Blutungen (9 %). Die Sterblichkeitsraten bei transplantationsfreien Patienten nach 28 und 90 Tagen betrugen 27,8 % bzw. 40,0 %.
In einer Studie der Veterans Health Administration mit einer großen Gruppe von Patienten mit kompensierter Zirrhose wurde der neu entwickelte ACLF untersucht und die Definitionen für den asiatisch-pazifischen Raum und Europa verglichen.
Die Inzidenzrate von ACLF betrug 5,7 Fälle/1000 Personenjahre gemäß den Asien-Pazifik-Kriterien und 20,1/1000 Personenjahre gemäß den europäischen Kriterien. Die Sterblichkeitsraten 28 und 90 Tage nach ACLF betrugen 41,9 % bzw. 56,1 % nach den Asien-Pazifik-Kriterien und 37,6 % bzw. 50,4 % nach der europäischen Definition.
| Pathophysiologie |
Die Pathophysiologie von ACLF ist weitgehend unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass eine systemische Entzündung beteiligt ist.
Patienten mit ACLF leiden im Gegensatz zu Patienten mit akuter Dekompensation, aber ohne Organversagen unter starker systemischer Entzündung und oxidativem Stress.
ACLF-Studien haben gezeigt, dass systemische Entzündungen direkt mit der Schwere des Syndroms korrelieren; Je größer die Intensität systemischer Entzündungen ist, desto häufiger kommt es zu Organversagen und desto höher ist die kurzfristige Mortalität.
Bakterielle Infektionen und akute alkoholische Hepatitis sind zwei Auslöser systemischer Entzündungen, die häufig mit ACLF einhergehen. Die Mechanismen, durch die gastrointestinale Blutungen ACLF auslösen können, sind weniger klar. Eine schwere Blutung kann jedoch eine ischämische Hepatitis verursachen, die zu Zellnekrose und der Freisetzung von Entzündungsreizen führt.
Andererseits begünstigen Magen-Darm-Blutungen die Entwicklung bakterieller Infektionen. Bei 40 % der Patienten mit Leberzirrhose, die an einer systemischen Entzündung und ACLF ohne erkennbare auslösende Erkrankung leiden, kann es zu einer Translokation bakterieller Nebenprodukte aus dem Darmlumen in den systemischen Kreislauf kommen.
| Therapeutische Prinzipien |
Der Modell-Score für Lebererkrankungen im Endstadium mit Zusatz des Serumnatriumspiegels (MELD-Na) liefert zusätzlich zu den Scores, die auf der Anzahl der versagenden Organe basieren, eine Prognose. genau für einzelne Patienten mit ACLF. Das wichtigste therapeutische Prinzip besteht darin, das auslösende Ereignis zu diagnostizieren und zu behandeln und anschließend eine unterstützende Therapie anzubieten.
Die Organunterstützung sollte auf einer Intensivstation unter der Aufsicht erfahrener Hepatologen erfolgen. Dies kann Patienten mit lebensbedrohlichem Versagen eines oder mehrerer Organe zugute kommen, die auf die Standardtherapie nicht ansprechen.
Viele Therapieempfehlungen basieren auf der klinischen Praxis oder Studien mit kritisch kranken Patienten ohne Leberzirrhose. In Zukunft können je nach auslösendem Ereignis (hepatisch oder extrahepatisch) unterschiedliche Therapien validiert werden.
| Behandlung des auslösenden Ereignisses |
> Bakterien- oder Pilzinfektion
Die Prävalenz von Infektionen, unabhängig davon, ob sie das Syndrom auslösen oder Komplikationen verursachen, beträgt bei Patienten mit ACLF fast 50 % und bei Patienten mit ≥3 Organversagen 70 %. Die häufigsten Erreger sind Bakterien, es kann aber auch eine Pilzinfektion auftreten.
Die Behandlung von Infektionen sollte so schnell wie möglich begonnen werden. Die Wahl der antimikrobiellen Therapie. Sie basiert auf dem isolierten Organismus (falls vorhanden), der vermuteten Infektionsstelle, der Ansteckungsstelle und lokalen antimikrobiellen Empfindlichkeitsmustern.
> Akute Krampfaderblutung
Die medizinische Standardbehandlung umfasst die Kombination eines sicheren Vasokonstriktors (Terlipressin, Somatostatin oder Analoga wie Octreotid oder Vapreotid, verabreicht ab dem Zeitpunkt der Aufnahme und 2 bis 5 Tage lang aufrechterhalten) und einer endoskopischen Therapie (vorzugsweise endoskopische Unterbindung der Krampfadern). während der diagnostischen Endoskopie, weniger als 12 Stunden nach der Aufnahme), zusammen mit einer kurzfristigen Antibiotikaprophylaxe mit Ceftriaxon. Der einzige derzeit in den USA erhältliche Vasokonstriktor ist Octreotid.
> Alkoholische Hepatitis
Bei Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis ist eine Prednisolon-Therapie angezeigt. Der Lille-Score dient der Früherkennung von Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen. Der Score wird auf der Grundlage des Alters, der Bilirubin- und Albuminwerte, der Prothrombinzeit, der Nierenfunktion zu Studienbeginn und der Veränderung des Bilirubinspiegels zwischen Tag 0 und 7 der Prednisolon-Therapie berechnet.
Der Wert reicht von 0 bis 1. Ein Wert von ≥ 0,45 am siebten Tag der Behandlung zeigt an, dass es keine Verbesserung der Reaktion auf Prednisolon gibt und dass die Wahrscheinlichkeit eines kurzfristigen Überlebens im Vergleich zu Patienten, die darauf ansprechen, gering ist. ; Die Behandlung sollte abgebrochen werden.
Ein Wert <0,45 weist auf ein positives Ansprechen auf die Behandlung hin, die 28 Tage lang fortgesetzt werden sollte. Die Reaktion auf Prednisolon korreliert negativ mit der Anzahl der Organversagen zu Studienbeginn.
> Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Bei allen Patienten mit einer Hepatitis-B-Virus-Infektion zum Zeitpunkt der Vorstellung sollte sofort mit der Verabreichung von Nukleosiden oder Nukleotidanaloga begonnen werden, während die Bestätigung der Infektion auf der Grundlage des Gehalts an viraler DNA abgewartet wird. Potenzielle antivirale Medikamente wie Tenofovir, Tenofovir, Alafenamid oder Entecavir sollten verwendet werden.
| Unterstützende Therapie |
> Herz-Kreislauf-Unterstützung
In westlichen Ländern ist die häufigste akute Organschädigung die Niere.
Die Behandlung von ACLF bei Patienten mit akuter Nierenschädigung umfasst den Entzug von Diuretika und die Volumenexpansion (mit intravenösem Albumin) sowie eine Urinanalyse, um festzustellen, ob es sich bei der Nierenschädigung um eine akute tubuläre Nekrose oder ein hepatorenales Syndrom vom Typ 1 handelt.
Wenn auf die Volumenexpansion keine Reaktion erfolgt, sollte eine Behandlung mit einem Vasokonstriktor (Terlipressin oder Noradrenalin) eingeleitet werden, insbesondere wenn die Urinanalyse auf ein hepatorenales Syndrom Typ 1 hinweist. Die Wahrscheinlichkeit einer renalen Reaktion auf eine Vasokonstriktor-Therapie ist umgekehrt proportional. mit der Anzahl der versagenden Organe zu Beginn der Studie. Zur Behandlung eines anhaltenden Schocks ist Noradrenalin das Vasopressormittel der ersten Wahl .
> Behandlung von Enzephalopathie
Wenn die Atemwege nicht geschützt werden können, ist eine Intubation erforderlich.
Die anfängliche Behandlung erfolgt mit Lactulose , wobei darauf zu achten ist, dass es nicht zu starkem Durchfall kommt. Eine sinnvolle Ergänzung zu oraler Lactulose ist die Gabe von Einläufen zur Darmreinigung. Wenn eine schwere hepatische Enzephalopathie laktuloserefraktär ist, kann eine Albumindialyse eingesetzt werden.
> Extrakorporale Leberunterstützung
Zwei große randomisierte Studien zeigten, dass die Albumindialyse im Vergleich zur medizinischen Standardbehandlung das kurzfristige Überleben von Patienten mit IHA nicht verbesserte. Kürzlich wurde festgestellt, dass das extrakorporale Leberunterstützungsgerät mit Hepatozyten nicht wirksamer ist als die Standardversorgung.
Derzeit laufen randomisierte Studien zur Bewertung des Plasmaaustauschs (z. B. APACHE) und von Strategien zum Albuminaustausch und zur Endotoxinentfernung (DIALIVE-Studie) bei Patienten mit ACLF.
> Lebertransplantation
Die 1-Jahres-Überlebensrate nach Lebertransplantation bei Patienten mit ACLF und 1 oder 2 Organversagen unterscheidet sich nicht signifikant von der Rate bei Patienten ohne ACLF.
Bei Patienten mit ≥3 versagenden Organen kann die Überlebensrate ein Jahr nach der Transplantation 80 % erreichen, verglichen mit einer Überlebensrate von <20 % bei nicht transplantierten Patienten. Diese Daten liefern überzeugende Beweise für eine Transplantation bei Patienten mit ACLF.
Schlussfolgerungen
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