Punti chiave Chiedere Esiste un profilo lipidico nel sangue robusto e riproducibile caratteristico dei disturbi mentali gravi? Risultati In questo studio diagnostico comprendente 1552 individui, sono state identificate alterazioni significative dei lipidi nel plasma sanguigno che separavano in modo riproducibile e accurato gli individui con schizofrenia dai controlli in 3 distinte coorti di popolazione provenienti da Cina, Europa occidentale e Russia. L’analisi parallela delle alterazioni lipidiche presenti nel plasma sanguigno di persone con disturbo depressivo maggiore e disturbo bipolare ha ulteriormente rivelato una significativa sovrapposizione transdiagnostica . Senso I risultati dello studio suggeriscono che un profilo condiviso di alterazioni quantitative dei lipidi plasmatici è caratteristico di individui di diverse popolazioni affetti da gravi disturbi mentali. |
Vi è un crescente interesse nell’uso dei lipidi come potenziali biomarcatori di processi fisiopatologici, in particolare dei disturbi psichiatrici, dove attualmente, a nostra conoscenza, non esistono test diagnostici clinicamente utili. Tuttavia, cambiamenti nei profili lipidici sierici e plasmatici sono stati ripetutamente osservati in pazienti con diagnosi psichiatriche, principalmente in studi su piccola scala. Le misurazioni cliniche dei lipidi hanno rivelato un aumento dei livelli di trigliceridi negli individui con schizofrenia (SCZ) che stavano ricevendo farmaci, in quelli naïve al trattamento, in quelli con un primo episodio di psicosi e negli individui con precedente disturbo depressivo maggiore (MDD). del trattamento.
Studi preclinici di lipidomica che hanno esaminato un ambito più ampio di classi di lipidi hanno prodotto osservazioni ripetute di diminuzione dei fosfolipidi eterei in pazienti con SCZ e alterazioni meno consistenti delle acilcarnitine. Gli studi sulla MDD hanno anche riportato livelli ridotti di fosfolipidi eterei e livelli ridotti di acilcarnitine. Inoltre, livelli aumentati di ceramide sono stati mostrati in modo riproducibile sia nel MDD che nel disturbo bipolare (BPD) con specifiche specie di ceramide proposte come potenziali marcatori di depressione.
Sebbene questi risultati dimostrino il potenziale dei lipidi come marcatori biologici periferici di disturbi psichiatrici, l’esistenza di una firma affidabile e specifica di questi disturbi, sufficientemente indipendente dalle variabili demografiche e ambientali, rimane poco chiara.
Importanza
Non esiste un test diagnostico clinicamente applicabile per i disturbi mentali gravi. I lipidi possono fungere da marcatori di malattie.
Scopo
Definire un profilo riproducibile delle alterazioni lipidiche nel plasma sanguigno di pazienti con schizofrenia (SCZ) indipendentemente da variabili demografiche e ambientali e indagare la sua specificità in associazione con altri disturbi psichiatrici, cioè disturbo depressivo maggiore (MDD) e disturbo bipolare. (DBP).
Design, ambiente e partecipanti
Si trattava di un’analisi diagnostica caso-controllo multi-coorte che coinvolgeva campioni di plasma di pazienti psichiatrici e individui di controllo raccolti tra il 17 luglio 2009 e il 18 maggio 2018. I partecipanti allo studio sono stati reclutati come campioni consecutivi e volontari in diversi ospedali di salute mentale ospedalieri e ambulatoriali in Europa occidentale (Germania e Austria [DE-AT]), Cina (CN) e Russia (Regno Unito).
Si trattava di un’analisi diagnostica caso-controllo multi-coorte che coinvolgeva campioni di plasma di pazienti psichiatrici e individui di controllo raccolti tra il 17 luglio 2009 e il 18 maggio 2018. I partecipanti allo studio sono stati reclutati come campioni consecutivi e volontari in diversi ospedali di salute mentale ospedalieri e ambulatoriali in Europa (Germania e Austria [DE-AT]), Cina (CN) e Russia (Regno Unito). Campioni e dati sono stati analizzati da gennaio 2018 a settembre 2020.
Principali risultati e misure
La composizione dei lipidi plasmatici è stata valutata mediante cromatografia liquida accoppiata con spettrometria di massa non mirata.
Risultati
I livelli di lipidi nel sangue sono stati valutati in 980 individui (età media [DS], 36 [DS] anni; 510 uomini [52%]) con diagnosi di SCZ, BPD, MDD o quelli con un primo episodio psicotico e in 572 controlli (età media [SD], 34 [13] anni; 323 individui di sesso maschile [56%]).
Un totale di 77 lipidi sono risultati significativamente alterati tra quelli con SCZ (n = 436) e i controlli (n = 478) nelle 3 coorti campione. Le alterazioni erano coerenti tra le coorti (CN e RU: [correlazione di Pearson] r = 0,75; DE-AT e CN: r = 0,78; DE-AT e RU: r = 0,82; P < 10 −38).
Un modello predittivo basato sui lipidi ha separato i pazienti con SCZ dai controlli con elevata capacità diagnostica (area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore = 0,86-0,95).
Le alterazioni lipidiche nel BPD e nel MDD, valutate rispettivamente in 184 e 256 individui, sono risultate simili a quelle nel SCZ (BPD: r = 0,89; MDD: r = 0,92; P < 10 −79).
La valutazione delle alterazioni rilevate nei soggetti con un primo episodio psicotico, così come nei pazienti con SCZ che non assumevano farmaci, ha dimostrato solo un’associazione limitata con farmaci limitati a particolari lipidi.
Figura: Confronto delle alterazioni dei lipidi nel plasma sanguigno tra 3 disturbi psichiatrici. A, Numero di lipidi associati alla malattia che sono comuni (+ +) o diversi (− +, + −) per i disturbi e confronti a coppie dei rapporti logaritmici dell’abbondanza media dei lipidi (cambiamento di volte log2) tra i diversi disturbi e i controlli. Le variazioni log2 sono state calcolate in media per 3 coorti (per la schizofrenia [SCZ]) o 2 (per il disturbo bipolare [BPD] e il disturbo depressivo maggiore [MDD]). I cerchi rappresentano le caratteristiche lipidiche associate a SCZ, BPD e MDD, nonché la loro intersezione. La linea diagonale indica y = x. B, Intersezione di geni associati a SCZ, BPD e MDD, considerando solo il sottoinsieme di 84 geni correlati alla variazione del livello dei lipidi nel plasma sanguigno. I colori corrispondono all’arricchimento delle pieghe, calcolato per ciascun gruppo sottocampionando gruppi casuali di geni della stessa dimensione 1000 volte .
Conclusioni e rilevanza
In questo studio, la SCZ era accompagnata da un profilo riproducibile di alterazioni dei lipidi plasmatici, non associati alla gravità dei sintomi, ai farmaci e alle variabili demografiche e ambientali, e ampiamente condivisi con BPD e MDD.
Questa firma di alterazione lipidica può rappresentare un indicatore caratteristico di gravi disturbi psichiatrici, indicando il suo potenziale per essere trasformato in una procedura di test clinicamente applicabile.
Discussione
Sfruttando il disegno multi-coorte di questo studio diagnostico, abbiamo cercato alterazioni lipidiche riproducibili nel plasma sanguigno di pazienti con SCZ e abbiamo cercato di valutare la loro specificità rispetto a MDD e BPD, aprendo la strada verso uno studio lipidico clinicamente applicabile test basato per la diagnosi psichiatrica. disturbi Abbiamo identificato una serie di 77 lipidi associati in modo significativo e riproducibile a SCZ nelle 3 coorti culturalmente e demograficamente diverse.
Inoltre, abbiamo dimostrato che un modello multivariato basato su sottoinsiemi lipidici annotati separava SCZ dagli individui di controllo con una prestazione predittiva (AUROC) maggiore di 0,9. La performance del modello non è diminuita quando applicata a una coorte indipendente di psicotici al primo episodio, dimostrando la sua buona generalizzazione. Inoltre, il modello ha dimostrato un AUROC maggiore di 0,9 utilizzando da 20 a circa 150 lipidi come input, consentendo una selezione flessibile delle caratteristiche per future applicazioni cliniche.
La nostra indagine su MDD e BPD, eseguita in parallelo con le misurazioni SCZ, ha rivelato sostanziali somiglianze nelle alterazioni lipidiche tra i 3 disturbi . Questo risultato è in linea con le somiglianze dell’alterazione dei lipidi tra i disturbi riportati per particolari classi di lipidi e i disturbi individuali. Inoltre, le alterazioni associate a SCZ identificate nel nostro studio erano correlate positivamente e significativamente con le alterazioni lipidiche riportate non solo per SCZ ma anche per i pazienti con MDD e BPD.
Oltre alle somiglianze nell’effetto lipidico, i 3 disturbi mostrano una consolidata sovrapposizione di manifestazioni cliniche e fattori genetici sottostanti. La nostra rianalisi delle associazioni genomiche SCZ, MDD e BPD ha riprodotto questa sovrapposizione e ha rivelato un significativo arricchimento degli enzimi corrispondenti alle classi lipidiche associate al disturbo, in linea con recenti scoperte. Inoltre, i geni associati alla variazione dei lipidi plasmatici si sovrapponevano fortemente ai marcatori genetici condivisi da SCZ, MDD e BPD, suggerendo un collegamento tra aspetti comuni dei disturbi sia nella genetica che nei fenotipi lipidici.
Conclusioni In questa analisi diagnostica dei lipidi nel plasma sanguigno eseguita in 3 coorti indipendenti di pazienti con SCZ, i risultati suggeriscono alterazioni significative e riproducibili dell’abbondanza di 77 lipidi. Ulteriori analisi hanno suggerito che queste alterazioni sono presenti in individui con psicosi al primo episodio , non associate ai farmaci e alla gravità dei sintomi, e ampiamente condivise dai pazienti con disturbo depressivo maggiore e disturbo bipolare. Di conseguenza, abbiamo dimostrato che i modelli predittivi che utilizzano tra 20 e 150 lipidi testati separavano in modo affidabile le persone con SCZ e i controlli, ponendo le basi per lo sviluppo di una valutazione clinica basata sui lipidi dei rischi di disturbi psichiatrici. |
