Gibt es ein „Lipidom“, das für schwere psychische Erkrankungen charakteristisch ist?

Einführung

Es besteht ein wachsendes Interesse an der Verwendung von Lipiden als potenzielle Biomarker für pathophysiologische Prozesse, insbesondere für psychiatrische Erkrankungen, für die es unseres Wissens derzeit keine klinisch nützlichen diagnostischen Tests gibt. Bei Patienten mit psychiatrischen Diagnosen wurden jedoch wiederholt Veränderungen der Serum- und Plasmalipidprofile beobachtet, hauptsächlich in kleineren Studien. Klinische Lipidmessungen ergaben einen Anstieg der Triglyceridspiegel bei Personen mit Schizophrenie (SCZ), die Medikamente erhielten, bei Personen, die nicht vorbehandelt waren, bei Personen mit einer ersten Psychoseepisode und bei Personen mit einer früheren schweren depressiven Störung (MDD). der Behandlung.

Nichtklinische Lipidomics- Studien, die ein breiteres Spektrum von Lipidklassen untersuchten, ergaben wiederholte Beobachtungen verringerter Etherphospholipide bei Patienten mit SCZ und weniger konsistenter Veränderungen von Acylcarnitinen. MDD-Studien berichteten auch über verringerte Werte an Etherphospholipiden und verringerte Werte an Acylcarnitinen. Darüber hinaus wurden reproduzierbar erhöhte Ceramidspiegel sowohl bei MDD als auch bei bipolarer Störung (BPD) gezeigt, wobei bestimmte Ceramidspezies als potenzielle Marker für Depressionen vorgeschlagen wurden.

Obwohl diese Ergebnisse das Potenzial von Lipiden als periphere biologische Marker für psychiatrische Störungen belegen, bleibt die Existenz einer zuverlässigen und spezifischen Signatur dieser Störungen, die ausreichend unabhängig von demografischen und Umweltvariablen ist, unklar.

Bedeutung  

Es gibt keinen klinisch anwendbaren diagnostischen Test für schwere psychische Störungen. Lipide bergen Potenzial als Krankheitsmarker.

Ziel  

Ziel ist es, ein reproduzierbares Profil von Lipidveränderungen im Blutplasma von Patienten mit Schizophrenie (SCZ) unabhängig von demografischen und umweltbedingten Variablen zu definieren und seine Spezifität im Zusammenhang mit anderen psychiatrischen Störungen, z. B. Major Depression (MDD) und bipolarer Störung, zu untersuchen. (DBP).

Design, Umgebung und Teilnehmer  

Hierbei handelte es sich um eine Fall-Kontroll-Diagnoseanalyse mit mehreren Kohorten, an der Plasmaproben von psychiatrischen Patienten und Kontrollpersonen beteiligt waren, die zwischen dem 17. Juli 2009 und dem 18. Mai 2018 gesammelt wurden. Die Studienteilnehmer wurden als aufeinanderfolgende Proben und Freiwillige in mehreren stationären und ambulanten psychiatrischen Krankenhäusern in rekrutiert Westeuropa (Deutschland und Österreich [DE-AT]), China (CN) und Russland (UK).

Hierbei handelte es sich um eine Fall-Kontroll-Diagnoseanalyse mit mehreren Kohorten, an der Plasmaproben von psychiatrischen Patienten und Kontrollpersonen beteiligt waren, die zwischen dem 17. Juli 2009 und dem 18. Mai 2018 gesammelt wurden. Die Studienteilnehmer wurden als aufeinanderfolgende Proben und Freiwillige in mehreren stationären und ambulanten psychiatrischen Krankenhäusern in rekrutiert Europa (Deutschland und Österreich [DE-AT]), China (CN) und Russland (UK). Proben und Daten wurden von Januar 2018 bis September 2020 analysiert.

Wichtigste Ergebnisse und Maßnahmen  

Die Plasmalipidomzusammensetzung wurde durch Flüssigkeitschromatographie in Verbindung mit ungezielter Massenspektrometrie beurteilt.

Ergebnisse  

Die Blutfettwerte wurden bei 980 Personen (mittleres [SD]-Alter: 36 [SD] Jahre; 510 Männer [52 %]) mit der Diagnose SCZ, BPD, MDD oder Personen mit einer ersten psychotischen Episode sowie bei 572 Kontrollpersonen (mittleres Alter) bestimmt [SD], 34 [13] Jahre; 323 männliche Personen [56 %]).

Es wurde festgestellt, dass insgesamt 77 Lipide zwischen denen mit SCZ (n = 436) und den Kontrollen (n = 478) in den drei Probenkohorten signifikant verändert waren. Die Veränderungen waren zwischen den Kohorten konsistent (CN und RU: [Pearson-Korrelation] r = 0,75; DE-AT und CN: r = 0,78; DE-AT und RU: r = 0,82; P < 10 −38).

Ein lipidbasiertes Vorhersagemodell trennte SCZ-Patienten von Kontrollpersonen mit hoher diagnostischer Fähigkeit (Fläche unter der Betriebskennlinie des Empfängers = 0,86–0,95).

Es wurde festgestellt, dass die Lipidomveränderungen bei BPD und MDD bei 184 bzw. 256 Personen ähnlich denen bei SCZ waren (BPD: r = 0,89; MDD: r = 0,92; P < 10 −79).

Die Auswertung der bei Personen mit einer ersten psychotischen Episode sowie bei SCZ-Patienten, die keine Medikamente erhielten, festgestellten Veränderungen zeigte nur einen begrenzten Zusammenhang mit Medikamenten, die auf bestimmte Lipide beschränkt waren.

Abbildung: Vergleich der Blutplasma-Lipidom-Veränderungen zwischen drei psychiatrischen Erkrankungen. A, Anzahl der krankheitsassoziierten Lipide, die für die Erkrankungen gemeinsam (+ +) oder unterschiedlich (− +, + −) sind, und paarweise Vergleiche der logarithmischen Verhältnisse der durchschnittlichen Lipidhäufigkeit (log2-fache Änderung) zwischen den verschiedenen Erkrankungen und Kontrollen. Log2-Änderungen wurden für 3 (für Schizophrenie [SCZ]) oder 2 (für bipolare Störung [BPD] und schwere depressive Störung [MDD]) Kohorten gemittelt. Die Kreise stellen die mit SCZ, BPD und MDD verbundenen Lipideigenschaften sowie deren Schnittmenge dar. Die diagonale Linie gibt y = x an. B: Schnittmenge von Genen, die mit SCZ, BPD und MDD assoziiert sind, wobei nur die Teilmenge von 84 Genen berücksichtigt wird, die mit der Variation des Blutplasma-Lipidspiegels zusammenhängen. Die Farben entsprechen der Fold Enrichment, die für jede Gruppe durch 1000-fache Unterabtastung zufälliger Gruppen von Genen derselben Größe berechnet wird .

Schlussfolgerungen und Relevanz  

In dieser Studie wurde SCZ von einem reproduzierbaren Profil von Plasma-Lipidom-Veränderungen begleitet, das nicht mit der Schwere der Symptome, der Medikation sowie demografischen und umweltbedingten Variablen in Zusammenhang stand und weitgehend mit BPD und MDD übereinstimmte .

Diese Signatur der Lipidveränderung könnte einen Merkmalsmarker für schwere psychiatrische Störungen darstellen, was darauf hinweist, dass sie möglicherweise in ein klinisch anwendbares Testverfahren umgewandelt werden kann.

Diskussion

Indem wir uns das Multi-Kohorten-Design dieser diagnostischen Studie zunutze machten, suchten wir nach reproduzierbaren Lipidveränderungen im Blutplasma von Patienten mit SCZ und versuchten, deren Spezifität in Bezug auf MDD und BPD zu bewerten, um den Weg für eine klinisch anwendbare Lipidveränderung zu ebnen. basierte Test zur psychiatrischen Diagnose. Störungen Wir identifizierten einen Satz von 77 Lipiden, die in den drei kulturell und demografisch unterschiedlichen Kohorten signifikant und reproduzierbar mit SCZ assoziiert sind.

Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass ein multivariates Modell, das auf annotierten Lipidteilmengen basiert, SCZ von Kontrollpersonen mit einer Vorhersageleistung (AUROC) von mehr als 0,9 trennt. Die Leistung des Modells nahm nicht ab, wenn es auf eine unabhängige psychotische Kohorte der ersten Episode angewendet wurde, was seine gute Verallgemeinerung zeigt. Darüber hinaus zeigte das Modell einen AUROC von mehr als 0,9 bei Verwendung von 20 bis etwa 150 Lipiden als Eingabe, was eine flexible Merkmalsauswahl für zukünftige klinische Anwendungen ermöglicht.

Unsere parallel zu SCZ-Messungen durchgeführte Untersuchung von MDD und BPD ergab erhebliche Ähnlichkeiten der Lipidveränderungen zwischen den drei Erkrankungen . Dieses Ergebnis steht im Einklang mit den Ähnlichkeiten der Lipidveränderung zwischen Erkrankungen, die für bestimmte Lipidklassen berichtet wurden, und einzelnen Erkrankungen. Darüber hinaus korrelierten die in unserer Studie identifizierten SCZ-assoziierten Veränderungen positiv und signifikant mit den Lipidveränderungen, die nicht nur für SCZ, sondern auch für Patienten mit MDD und BPD gemeldet wurden.

Zusätzlich zu den Ähnlichkeiten in der Lipidomwirkung weisen die drei Erkrankungen eine bekannte Überschneidung klinischer Manifestationen und zugrunde liegender genetischer Faktoren auf. Unsere erneute Analyse der genomischen Assoziationen von SCZ, MDD und BPD reproduzierte diese Überlappung und ergab im Einklang mit jüngsten Erkenntnissen eine signifikante Anreicherung von Enzymen, die den mit der Störung assoziierten Lipidklassen entsprechen. Darüber hinaus überlappten Gene, die mit der Plasma-Lipidom-Variation assoziiert sind, stark mit genetischen Markern, die SCZ, MDD und BPD gemeinsam haben, was auf einen Zusammenhang zwischen gemeinsamen Aspekten der Störungen sowohl in der Genetik als auch in den Lipid-Phänotypen hindeutet.