In risposta ai fattori di stress ambientale, gli organismi viventi attivano risposte evolutivamente conservate che mirano ad aumentare la resilienza e promuovere la sopravvivenza, un fenomeno chiamato allostasi . Tuttavia, l’attivazione cronica di queste risposte produce un carico allostatico . Il carico allostatico è uno stato multisistemico che riflette il carico aggiuntivo, o “costo”, imposto dall’attivazione di effetti biologici e fisiologici causati da fattori di stress reali o percepiti. Applicato agli esseri umani, il modello del carico allostatico prevede che, se mantenuto cronicamente, il carico allostatico può portare a uno stato disadattivo di sovraccarico allostatico , che interrompe le normali funzioni fisiologiche e riduce la longevità.
Ad esempio, mentre l’esercizio fisico regolare migliora la regolazione del glucosio e aumenta la forma fisica generale, l’esercizio eccessivo senza un adeguato recupero diventa dannoso poiché interrompe l’omeostasi del glucosio e la secrezione di insulina. Studi epidemiologici su larga scala mostrano anche che il carico allostatico, quantificato da livelli anormali di ormoni dello stress, metaboliti e parametri di rischio cardiovascolare, predice il declino fisico e cognitivo, nonché una mortalità precoce. Questi risultati sottolineano gli effetti dannosi sulla salute a lungo termine derivanti dall’attivazione cronica delle vie dello stress. Tuttavia, le manifestazioni del carico allostatico e del sovraccarico a livello cellulare e se possano accelerare autonomamente l’invecchiamento cellulare non sono state completamente definite.
Riepilogo Lo stress innesca risposte fisiologiche anticipatrici che promuovono la sopravvivenza, un fenomeno chiamato allostasi . Tuttavia, l’attivazione cronica delle risposte allostatiche energia-dipendenti determina un carico allostatico , uno stato disregolato che prevede il declino funzionale, accelera l’invecchiamento e aumenta la mortalità negli esseri umani. Il costo energetico e la base cellulare degli effetti dannosi del carico allostatico non sono stati definiti. Profilando longitudinalmente i fibroblasti umani primari durante la loro vita, abbiamo scoperto che l’esposizione cronica ai glucocorticoidi induce un aumento di circa il 60% del dispendio energetico cellulare e una maggiore dipendenza dalla fosforilazione ossidativa mitocondriale (OxPhos) piuttosto che dalla glicolisi. Mostriamo che questo stato di ipermetabolismo indotto dallo stress è correlato all’instabilità del mtDNA, influenza la secrezione di citochine legate all’età e accelera l’invecchiamento cellulare sulla base degli orologi di metilazione del DNA, del tasso di accorciamento dei telomeri e della ridotta vita utile. La normalizzazione farmacologica dell’attività di OxPhos, mentre l’ulteriore aumento del dispendio energetico, esacerba il fenotipo dell’invecchiamento accelerato. Insieme, i nostri risultati definiscono le ricalibrazioni bioenergetiche e multi-omiche dell’adattamento allo stress, sottolineando l’aumento del dispendio energetico e l’invecchiamento cellulare accelerato come caratteristiche correlate del carico allostatico cellulare . |
Conclusioni
In sintesi , abbiamo definito molteplici caratteristiche autonome delle cellule del carico allostatico indotto dai glucocorticoidi (GC) e mappato le conseguenze a lungo termine associate al sovraccarico allostatico cellulare nei fibroblasti umani primari.
- Innanzitutto, il nostro lavoro quantifica i costi energetici aggiuntivi delle risposte anticipatrici croniche a livello cellulare, definendo così l’ipermetabolismo come una caratteristica del carico allostatico.
- In secondo luogo, descriviamo un fenotipo ipersecretivo che può contribuire all’ipermetabolismo e riflette i risultati degli studi clinici.
- In terzo luogo, documentiamo le manifestazioni del carico allostatico cellulare e mitocondriale, tra cui elevato numero di copie del mtDNA e densità del mtDNA per cellula, instabilità del mtDNA, accorciamento accelerato dei telomeri e invecchiamento epigenetico dovuto alla divisione cellulare.
In particolare, riportiamo un’associazione forte e temporalmente specifica tra ipermetabolismo e morte cellulare prematura , che si allinea con le osservazioni prospettiche nella letteratura umana dove l’ipermetabolismo aumenta il rischio di mortalità. E infine, la nostra modulazione sperimentale di OxPhos e JATP totale suggerisce che il dispendio energetico totale, piuttosto che il flusso attraverso OxPhos mitocondriale, può avere un effetto particolarmente influente sull’invecchiamento cellulare.
Chiarire i meccanismi che collegano l’esposizione allo stress, l’ipermetabolismo e la riduzione della durata della vita cellulare richiederà ulteriore lavoro sperimentale, nonché la successiva estensione a studi umani ben controllati. La risoluzione delle basi cellulari e bioenergetiche del carico allostatico e della biologia dello stress cronico dovrebbe rivelare principi bioenergetici che possono essere sfruttati per aumentare la resilienza e la salute umana nel corso della vita.
