En réponse aux facteurs de stress environnementaux, les organismes vivants mettent en place des réponses conservées au cours de l’évolution qui visent à accroître la résilience et à favoriser la survie, un phénomène appelé allostasie . Cependant, l’activation chronique de ces réponses produit une charge allostatique . La charge allostatique est un état multisystémique qui reflète la charge supplémentaire, ou « coût », imposée par l’activation d’effets biologiques et physiologiques provoqués par des facteurs de stress réels ou perçus. Appliqué aux humains, le modèle de charge allostatique prédit que, lorsqu’elle est maintenue de manière chronique, une charge allostatique peut conduire à un état inadapté de surcharge allostatique , qui perturbe les fonctions physiologiques normales et réduit la longévité.
Par exemple, alors que l’exercice régulier améliore la régulation du glucose et augmente la condition physique globale, un exercice excessif sans récupération adéquate devient préjudiciable car il perturbe l’homéostasie du glucose et la sécrétion d’insuline. Des études épidémiologiques à grande échelle montrent également que la charge allostatique, quantifiée par des niveaux anormaux d’hormones de stress, de métabolites et de paramètres de risque cardiovasculaire, prédit un déclin physique et cognitif, ainsi qu’une mortalité plus précoce. Ces résultats soulignent les effets néfastes à long terme sur la santé résultant de l’activation chronique des voies de stress. Cependant, les manifestations de la charge allostatique et de la surcharge au niveau cellulaire et leur capacité à accélérer de manière autonome le vieillissement cellulaire n’ont pas été entièrement définies.
Résumé Le stress déclenche des réponses physiologiques d’anticipation qui favorisent la survie, un phénomène appelé allostasie . Cependant, l’activation chronique des réponses allostatiques dépendantes de l’énergie entraîne une charge allostatique , un état dérégulé qui prédit un déclin fonctionnel, accélère le vieillissement et augmente la mortalité chez l’homme. Le coût énergétique et la base cellulaire des effets néfastes de la charge allostatique n’ont pas été définis. En profilant longitudinalement les fibroblastes humains primaires tout au long de leur durée de vie, nous avons constaté qu’une exposition chronique aux glucocorticoïdes induit une augmentation d’environ 60 % de la dépense énergétique cellulaire et un recours accru à la phosphorylation oxydative mitochondriale (OxPhos) plutôt qu’à la glycolyse. Nous montrons que cet état d’ hypermétabolisme induit par le stress est lié à l’instabilité de l’ADNmt, affecte la sécrétion de cytokines liée à l’âge et accélère le vieillissement cellulaire en fonction des horloges de méthylation de l’ADN, du taux de raccourcissement des télomères et de la durée de vie réduite. La normalisation pharmacologique de l’activité d’OxPhos tout en augmentant encore la dépense énergétique exacerbe le phénotype de vieillissement accéléré. Ensemble, nos résultats définissent des recalibrages bioénergétiques et multi-omiques de l’adaptation au stress, soulignant l’augmentation de la dépense énergétique et l’accélération du vieillissement cellulaire en tant que caractéristiques interdépendantes de la charge allostatique cellulaire . |
Conclusions
En résumé , nous avons défini plusieurs caractéristiques cellulaires autonomes de la charge allostatique induite par les glucocorticoïdes (GC) et cartographié les conséquences à long terme associées à la surcharge allostatique cellulaire dans les fibroblastes humains primaires.
- Premièrement, nos travaux quantifient les coûts énergétiques supplémentaires des réponses d’anticipation chroniques au niveau cellulaire, définissant ainsi l’hypermétabolisme comme une caractéristique de la charge allostatique.
- Deuxièmement, nous décrivons un phénotype hypersécrétoire qui peut contribuer à l’hypermétabolisme et reflète les résultats des études cliniques.
- Troisièmement, nous documentons les manifestations de la charge allostatique cellulaire et mitochondriale, notamment le nombre élevé de copies d’ADNmt et la densité d’ADNmt par cellule, l’instabilité de l’ADNmt, le raccourcissement accéléré des télomères et le vieillissement épigénétique par division cellulaire.
En particulier, nous rapportons une association forte et temporellement spécifique entre l’hypermétabolisme et la mort cellulaire prématurée , qui concorde avec les observations prospectives de la littérature humaine où l’hypermétabolisme augmente le risque de mortalité. Et enfin, notre modulation expérimentale de l’OxPhos et du JATP total suggère que la dépense énergétique totale, plutôt que le flux à travers l’OxPhos mitochondrial, pourrait avoir un effet particulièrement influent sur le vieillissement cellulaire.
L’élucidation des mécanismes liant l’exposition au stress, l’hypermétabolisme et la durée de vie cellulaire raccourcie nécessitera des travaux expérimentaux supplémentaires, ainsi qu’une extension ultérieure à des études humaines bien contrôlées. La résolution des bases cellulaires et bioénergétiques de la charge allostatique et de la biologie du stress chronique devrait révéler des principes bioénergétiques qui peuvent être exploités pour accroître la résilience et la santé humaines tout au long de la vie.
