Einführung
Als Reaktion auf Umweltstressoren entwickeln lebende Organismen evolutionär konservierte Reaktionen, die darauf abzielen, die Widerstandsfähigkeit zu erhöhen und das Überleben zu fördern, ein Phänomen, das Allostase genannt wird . Die chronische Aktivierung dieser Reaktionen führt jedoch zu einer allostatischen Belastung . Allostatische Belastung ist ein Multisystemzustand, der die zusätzliche Belastung oder „Kosten“ widerspiegelt, die durch die Aktivierung biologischer und physiologischer Effekte verursacht werden, die durch reale oder wahrgenommene Stressfaktoren verursacht werden. Auf den Menschen angewendet sagt das Modell der allostatischen Belastung voraus, dass die allostatische Belastung bei dauerhafter Aufrechterhaltung zu einem maladaptiven Zustand der allostatischen Überlastung führen kann , der normale physiologische Funktionen stört und die Langlebigkeit verkürzt.
Während beispielsweise regelmäßiges Training die Glukoseregulierung verbessert und die allgemeine Fitness steigert, ist übermäßiges Training ohne ausreichende Erholung schädlich, da es die Glukosehomöostase und die Insulinsekretion stört. Groß angelegte epidemiologische Studien zeigen auch, dass die allostatische Belastung, quantifiziert durch abnormale Werte von Stresshormonen, Metaboliten und kardiovaskulären Risikoparametern, einen körperlichen und kognitiven Verfall sowie eine frühere Sterblichkeit vorhersagt. Diese Ergebnisse unterstreichen die schädlichen langfristigen Auswirkungen auf die Gesundheit, die durch die chronische Aktivierung von Stresspfaden entstehen. Allerdings sind die Erscheinungsformen allostatischer Belastung und Überlastung auf zellulärer Ebene und die Frage, ob sie die Zellalterung autonom beschleunigen können, noch nicht vollständig geklärt.
Zusammenfassung Stress löst vorausschauende physiologische Reaktionen aus, die das Überleben fördern, ein Phänomen, das Allostase genannt wird . Die chronische Aktivierung energieabhängiger allostatischer Reaktionen führt jedoch zu einer allostatischen Belastung , einem dysregulierten Zustand, der einen Funktionsverlust vorhersagt, das Altern beschleunigt und die Sterblichkeit beim Menschen erhöht. Die energetischen Kosten und die zelluläre Grundlage der schädlichen Auswirkungen der allostatischen Belastung wurden nicht definiert. Durch Längsprofilierung primärer menschlicher Fibroblasten über ihre gesamte Lebensspanne hinweg stellten wir fest, dass eine chronische Glukokortikoid-Exposition zu einem Anstieg des zellulären Energieverbrauchs um etwa 60 % und einer erhöhten Abhängigkeit von mitochondrialer oxidativer Phosphorylierung (OxPhos) anstelle von Glykolyse führt. Wir zeigen, dass dieser Zustand des stressinduzierten Hypermetabolismus mit der mtDNA-Instabilität zusammenhängt, die altersbedingte Zytokinsekretion beeinflusst und die Zellalterung basierend auf DNA-Methylierungsuhren, der Verkürzungsrate der Telomere und einer verkürzten Nutzungsdauer beschleunigt. Die pharmakologische Normalisierung der OxPhos-Aktivität bei gleichzeitigem weiteren Anstieg des Energieverbrauchs verschlimmert den Phänotyp der beschleunigten Alterung. Zusammen definieren unsere Ergebnisse bioenergetische und multiomische Neukalibrierungen der Stressanpassung und unterstreichen einen erhöhten Energieaufwand und eine beschleunigte Zellalterung als miteinander verbundene Merkmale der zellulären allostatischen Belastung . |
Schlussfolgerungen
Zusammenfassend haben wir mehrere zellautonome Merkmale der durch Glukokortikoid (GC) induzierten allostatischen Belastung definiert und die langfristigen Konsequenzen kartiert, die mit der allostatischen Zellüberlastung in primären menschlichen Fibroblasten verbunden sind.
- Erstens quantifiziert unsere Arbeit die zusätzlichen energetischen Kosten chronischer antizipatorischer Reaktionen auf zellulärer Ebene und definiert so Hypermetabolismus als Merkmal der allostatischen Belastung.
- Zweitens beschreiben wir einen hypersekretorischen Phänotyp , der zum Hypermetabolismus beitragen kann und Erkenntnisse aus klinischen Studien widerspiegelt.
- Drittens dokumentieren wir Manifestationen der zellulären und mitochondrialen allostatischen Belastung, einschließlich erhöhter mtDNA-Kopienzahl und mtDNA-Dichte pro Zelle, mtDNA-Instabilität, beschleunigter Telomerverkürzung und epigenetischer Alterung durch Zellteilung.
Insbesondere berichten wir über einen starken und zeitlich spezifischen Zusammenhang zwischen Hypermetabolismus und vorzeitigem Zelltod , der mit prospektiven Beobachtungen in der Humanliteratur übereinstimmt, wonach Hypermetabolismus das Mortalitätsrisiko erhöht. Und schließlich legt unsere experimentelle Modulation von OxPhos und Gesamt-JATP nahe, dass der Gesamtenergieverbrauch und nicht der Fluss durch mitochondriales OxPhos einen besonders Einfluss auf die Zellalterung haben könnte.
Die Aufklärung der Mechanismen, die Stressexposition, Hypermetabolismus und verkürzte Zelllebensdauer verbinden, erfordert weitere experimentelle Arbeiten sowie die anschließende Ausweitung auf gut kontrollierte Studien am Menschen. Die Aufklärung der zellulären und bioenergetischen Grundlagen allostatischer Belastung und der Biologie chronischen Stresses sollte bioenergetische Prinzipien offenbaren, die genutzt werden können, um die Widerstandsfähigkeit und Gesundheit des Menschen über die gesamte Lebensspanne zu erhöhen.
