La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia eterogenea che può manifestarsi con presentazioni cliniche sia amnestiche che non amnestiche. Sono state descritte diverse varianti atipiche (cioè senza predominanza della memoria) dell’AD, tra cui l’atrofia corticale posteriore, la variante logopenica dell’afasia primaria progressiva, la sindrome corticobasale dovuta all’AD e l’AD disesecutivo.
Variante comportamentale della malattia di Alzheimer (bvAD) rappresenta un’altra variante rara dell’AD caratterizzata da deficit comportamentali precoci e predominanti e cambiamenti di personalità causati dalla patologia dell’AD. La sindrome clinica della bvAD si sovrappone sostanzialmente a quella della demenza frontotemporale variante comportamentale (bvFTD) e circa il 10%-40% dei casi di bvFTD diagnosticati clinicamente presentano biomarcatori di AD positivi e/o AD confermato neuropatologicamente. Ciò evidenzia un’importante sfida diagnostica, che è ancora più pertinente con la recente approvazione accelerata di aducanumab da parte della Food and Drug Administration statunitense per ridurre la β-amiloide cerebrale nell’AD sintomatico iniziale.
Sebbene la bvEA sia riconosciuta come entità clinica nei recenti criteri diagnostici e di ricerca per la demenza AD, attualmente non esistono criteri che forniscano raccomandazioni specifiche per la diagnosi di bvEA. Ciò contrasta con altre varianti di AD e limita la classificazione affidabile e riproducibile di bvEA nonché un reporting scientifico uniforme.
La letteratura attuale sulla bvEA comprende relativamente pochi studi con campioni tipicamente di piccole dimensioni che hanno riportato numerosi risultati incoerenti. Per comprendere meglio il fenotipo bvEA, è stata eseguita una revisione sistematica e una meta-analisi della letteratura clinica, di neuroimaging e di neuropatologia della bvEA e i risultati sono stati applicati per sviluppare criteri di ricerca. Con questo lavoro miriamo a migliorare la coerenza e l’affidabilità della ricerca futura e potenzialmente a contribuire alla valutazione clinica della bvEA.
| Metodi |
Una ricerca sistematica della letteratura è stata condotta nei database PubMed/MEDLINE e Web of Science (dall’inizio al 7 aprile 2021) in duplicato.
Gli studi riportano le caratteristiche comportamentali, neuropsicologiche o di neuroimaging della bvAD e, ove disponibile, forniscono confronti con la tipica demenza amnestico-predominante (tEA) o con la variante comportamentale della demenza frontotemporale (bvFTD).
Questa analisi ha coinvolto meta-analisi a effetti casuali sui risultati di studi a livello di cluster di dati clinici e una revisione sistematica della letteratura di neuroimaging. Lo studio è stato condotto seguendo le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).
| Risultati |
Misure principali: sintomi comportamentali (sintomi neuropsichiatrici e criteri clinici fondamentali della bvFTD), funzione cognitiva (cognizione globale, memoria episodica e funzionamento esecutivo) e caratteristiche di neuroimaging (risonanza magnetica strutturale, tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio, tomografia computerizzata con tomografia a emissione di positroni) . perfusione a singolo fotone, tomografia a emissione di positroni amiloidi e tomografia a emissione di positroni tau).
La ricerca ha portato alla valutazione di 83 studi, di cui 13 idonei per la meta-analisi. I dati sono stati raccolti da 591 pazienti con bvEA. C’era un’eterogeneità da moderata a significativa e un rischio moderato di bias tra gli studi.
I casi con bvEA hanno mostrato sintomi comportamentali più gravi rispetto a tEA (differenza media standardizzata [SMD], 1,16 [IC 95%, 0,74-1,59]; P < 0,001) e una tendenza verso meno sintomi comportamentali. grave rispetto a bvFTD (SMD, -0,22 [IC al 95%, da -0,47 a 0,04]; P = 0,10).
Le meta-analisi dei dati cognitivi hanno indicato prestazioni esecutive peggiori in bvEA rispetto a tEA (SMD, -1,03 [IC al 95%, da -1,74 a -0,32]; P = 0,008), ma non in confronto a bvFTD (SMD, -0,61 [95 % CI, da -1,75 a 0,53]; P = 0,29).
I casi con bvEA hanno mostrato una differenza non significativa nelle prestazioni di memoria peggiori rispetto a bvFTD (SMD, -1,31 [IC al 95%, da -2,75 a 0,14]; P = 0,08), ma non differivano da tEA (SMD, 0,43 [IC al 95%, da −0,46 a 1,33]; P = 0,34).
La letteratura sul neuroimaging ha rivelato 2 distinti fenotipi di neuroimaging di bvAD: un pattern simile ad AD con relativo risparmio frontale e un pattern relativamente più simile a bvFTD caratterizzato da un ulteriore coinvolgimento anteriore, con il pattern simile ad AD che è più comune.
| Discussione |
In questa revisione sistematica e meta-analisi, abbiamo scoperto che bvEA ricorda clinicamente più bvFTD, pur condividendo la maggior parte delle caratteristiche fisiopatologiche con tEA. Sulla base di queste prospettive, forniamo criteri di ricerca per bvEA intesi a migliorare la coerenza e l’affidabilità della ricerca futura e ad assistere nelle future valutazioni cliniche.
> Revisione sistematica e meta-analisi
La variante comportamentale del fenotipo della malattia di Alzheimer (bvAD) si presenta tipicamente in età precoce (età media [SD], 62,0 [7,3] anni alla diagnosi), si riscontra più frequentemente negli uomini che nelle donne (61,7% vs 38,2%, in linea con bvFTD ma in contrasto con tEA) e ha una frequenza del trasportatore APOEε4 inferiore rispetto a tEA (47,5% vs 66,1%99).
Clinicamente, la bvEA mostra un profilo comportamentale più lieve rispetto alla bvFTD, con meno compulsività e iperoralità ma una maggiore prevalenza di sintomi neuropsichiatrici, come agitazione, deliri e allucinazioni.
Per definizione, la variante comportamentale della malattia di Alzheimer (bvAD) mostra una maggiore compromissione di una varietà di misure comportamentali e neuropsichiatriche rispetto alla tAD.
La direzionalità dei risultati nelle meta-analisi dei dati cognitivi suggerisce che bvEA potrebbe mostrare maggiori deficit di memoria e funzioni esecutive rispetto a bvFTD e una funzione di memoria relativamente migliore e un funzionamento esecutivo peggiore rispetto a tEA, ma sono necessarie ulteriori ricerche nelle coorti. più ampio per confermare l’importanza di questi risultati.
I metodi di neuroimaging erano troppo eterogenei tra gli studi per eseguire una meta-analisi formale, ma una revisione sistematica ha rivelato 2 distinti fenotipi di atrofia cerebrale, ipometabolismo e patologia tau nella bvEA, con molti casi che probabilmente si verificano in un continuum.
Il fenotipo di neuroimaging della variante comportamentale più diffusa della malattia di Alzheimer (bvAD) è un modello simile all’AD che coinvolge le regioni temporoparietali bilaterali con un coinvolgimento limitato della corteccia frontale. Questa osservazione è coerente con questa meta-analisi sui dati neuropatologici che mostra che i pazienti bvEA erano indistinguibili dai pazienti tEA sia nel carico di β-amiloide che in quello di tau e nella distribuzione spaziale.
L’altro fenotipo di bvEA è caratterizzato da un pattern di neuroimaging più simile a quello di bvFTD, che comprende regioni posteriori e anteriori (ad esempio, corteccia cingolata anteriore, insula frontale, poli temporali) situate nelle reti cerebrali (ad esempio, la rete di salienza) che vengono attivate durante l’elaborazione delle informazioni socio-emotive.
> Criteri di ricerca per bvEA
L’obiettivo principale era proporre criteri di ricerca per la variante comportamentale della malattia di Alzheimer (bvAD) guidati dai risultati della revisione sistematica e delle meta-analisi.
I criteri si basano sul consenso di tutti gli autori, inclusi neurologi, neuropsicologi, neuropatologi e neuroscienziati.
Molte questioni meritano ulteriori spiegazioni.
In primo luogo, sia la letteratura che l’esperienza clinica degli autori sono in linea con l’idea che la bvEA sia una sindrome clinica cognitiva e comportamentale combinata.
Inoltre, questa meta-analisi suggerisce che le prestazioni della memoria episodica in bvEA sono intermedie tra tEA e bvFTD, mentre bvEA mostra una maggiore disfunzione esecutiva rispetto a bvFTD.
Per migliorare l’accuratezza discriminatoria tra bvEA e bvFTD, è obbligatorio confermare oggettivamente il deterioramento della memoria o dei domini esecutivi. Per raggiungere questo obiettivo, si raccomanda una valutazione neuropsicologica completa piuttosto che l’uso di test di screening della demenza relativamente rudimentali.
Inoltre, devono essere presenti 2 delle 5 caratteristiche comportamentali dei criteri diagnostici per bvFTD (cioè disinibizione, apatia, mancanza di empatia, compulsività e iperoralità).
Si noti che il sesto criterio (vale a dire, un profilo neuropsicologico disesecutivo) è stato rimosso perché per una diagnosi sono necessari deficit documentati di memoria e/o funzioni esecutive.
In secondo luogo, nonostante le differenze clinicamente significative tra bvEA e bvFTD e tEA, è considerato prematuro includere allucinazioni e deliri nei criteri di ricerca di base perché queste osservazioni derivano da soli 2 studi. Invece, sono stati aggiunti come caratteristiche di supporto e sono necessari futuri studi prospettici per valutare se debbano essere incorporati nei criteri fondamentali per la bvEA.
In terzo luogo, la maggior parte delle varianti di AD hanno una chiara firma neurodegenerativa alla MRI e/o alla FDG-PET che corrisponde al loro fenotipo clinico, come la predominanza dell’emisfero sinistro nella variante logopenica dell’afasia primaria o progressiva. danno occipitotemporale o occipitoparietale nell’atrofia corticale posteriore. Tuttavia, la letteratura sul neuroimaging sulla bvEA è molto incoerente. Alcuni studi (principalmente studi di casi o serie di casi) hanno mostrato pattern neurodegenerativi anteriori simili alla bvFTD, ma la maggior parte degli studi di gruppo hanno mostrato una combinazione di coinvolgimento anteriore e posteriore o un pattern prevalentemente posteriore.
In quarto luogo, l’evidenza della patologia della β-amiloide fornita dalla PET, dal liquido cerebrospinale o dai biomarcatori plasmatici può migliorare la diagnosi dalla bvEA clinica alla possibile bvEA. I biomarcatori positivi della β-amiloide aumentano sostanzialmente la probabilità che l’AD sia il meccanismo causale primario, ma data la sua specificità limitata, non si può escludere la possibilità che la β-amiloide sia una patologia in comorbilità.
> Limitazioni
Esistono diverse limitazioni. Innanzitutto, bvEA è un fenotipo di AD raro che, per la maggior parte, è stato descritto in singoli casi di studio e serie di casi. Pertanto, la letteratura sulla bvEA è costituita da relativamente pochi studi di coorte generalmente caratterizzati da dimensioni del campione modeste, con conseguente potere statistico ridotto per rilevare differenze tra bvEA vs bvFTD e tEA. Ciò è stato ulteriormente complicato dalla significativa eterogeneità nei campioni dei pazienti e nelle misure dei risultati e dal conseguente rischio sostanziale di bias tra gli studi.
In secondo luogo, la variabilità tra gli studi di neuroimaging non ha consentito un approccio meta-analitico; pertanto, interpretiamo questa letteratura utilizzando una revisione sistematica.
In terzo luogo, nelle meta-analisi comportamentali, cognitive e neuropatologiche, sono state combinate misure di risultati provenienti da studi comparabili ma diversi, come diversi test neuropsicologici per la memoria e le funzioni esecutive, questionari per caratteristiche neuropsichiatriche/comportamentali o metodi di colorazione e selezione della regione. cervello per analisi istopatologiche. valutazione della β-amiloide e della tau.
In quarto luogo, non sono state prese in considerazione possibili copatologie (ad esempio, corpi di Lewy) che possono contribuire al fenotipo clinico.
In quinto luogo, la classificazione di possibile bvEA e probabile bvEA può essere influenzata da differenze intrinseche nell’accuratezza diagnostica di vari traccianti PET di amiloide e tau, nonché dalle analisi del liquido cerebrospinale e del plasma, e i centri probabilmente variano in termini di affidabilità. dell’interpretazione dei risultati dei loro biomarcatori.
Sesto, c’erano solo dati limitati sulle presentazioni comportamentali dell’AD in varie popolazioni.
| Conclusione |
Sebbene l’esistenza della variante comportamentale della malattia di Alzheimer (bvAD) sia riconosciuta nei più recenti criteri diagnostici e di ricerca per la demenza da AD, attualmente non esiste un insieme di criteri che fornisca raccomandazioni specifiche per la diagnosi di bvAD.
La presente revisione sistematica e meta-analisi della letteratura attuale sulla bvEA indica che bvEA è clinicamente più simile a bvFTD, pur condividendo la maggior parte delle caratteristiche fisiopatologiche con tEA. Sulla base di queste intuizioni, vengono forniti i primi criteri di ricerca per bvEA volti a migliorare la coerenza e l’affidabilità della ricerca futura e potenzialmente a facilitare la valutazione clinica di bvEA.
