La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie hétérogène qui peut se manifester par des présentations cliniques amnésiques et non amnésiques. Plusieurs variantes atypiques (c’est-à-dire sans prédominance de mémoire) de la MA ont été décrites, notamment l’atrophie corticale postérieure, la variante logopénique de l’aphasie progressive primaire, le syndrome corticobasal dû à la MA et la MA dysexécutive.
Variante comportementale La maladie d’ Alzheimer (bvAD) représente une autre variante rare de la MA caractérisée par des déficits comportementaux précoces et prédominants et des changements de personnalité provoqués par la pathologie de la MA. Le syndrome clinique de la bvAD chevauche considérablement celui de la démence frontotemporale à variantes comportementales (bvFTD) et environ 10 % à 40 % des cas de bvFTD cliniquement diagnostiqués présentent des biomarqueurs positifs de la MA et/ou une MA confirmée neuropathologiquement. Cela met en évidence un défi diagnostique important, qui est encore plus pertinent avec la récente approbation accélérée de l’aducanumab par la Food and Drug Administration des États-Unis pour réduire la β-amyloïde cérébrale dans la MA symptomatique précoce.
Bien que la bvEA soit reconnue comme une entité clinique dans les récents critères de diagnostic et de recherche sur la démence MA, il n’existe actuellement aucun critère fournissant des recommandations spécifiques pour le diagnostic de la bvEA. Cela contraste avec d’autres variantes de la maladie d’Alzheimer et limite la classification fiable et reproductible du bvEA ainsi que les rapports scientifiques uniformes.
La littérature actuelle sur la bvEA comprend relativement peu d’études avec des échantillons généralement de petite taille qui ont rapporté plusieurs résultats incohérents. Pour mieux comprendre le phénotype bvEA, une revue systématique et une méta-analyse de la littérature clinique, de neuroimagerie et de neuropathologie sur la bvEA ont été réalisées et les résultats ont été appliqués pour développer des critères de recherche. Avec ce travail, nous visons à améliorer la cohérence et la fiabilité des recherches futures et potentiellement à aider à l’évaluation clinique du bvEA.
| Méthodes |
Une recherche documentaire systématique a été menée en double exemplaire dans les bases de données PubMed/MEDLINE et Web of Science (depuis leur création jusqu’au 7 avril 2021).
Les études font état des caractéristiques comportementales, neuropsychologiques ou de neuroimagerie de la bvAD et, le cas échéant, fournissent des comparaisons avec la MA typique à prédominance amnésique (tEA) ou la démence frontotemporale à variante comportementale (bvFTD).
Cette analyse impliquait des méta-analyses à effets aléatoires sur les résultats d’études de données cliniques au niveau des grappes et une revue systématique de la littérature sur la neuroimagerie. L’étude a été menée conformément aux lignes directrices PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).
| Résultats |
Principales mesures : symptômes comportementaux (symptômes neuropsychiatriques et critères cliniques de base du bvFTD), fonction cognitive (cognition globale, mémoire épisodique et fonctionnement exécutif) et caractéristiques de neuroimagerie (imagerie par résonance magnétique structurelle, tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose, tomographie par émission de positons, tomodensitométrie) . photons uniques de perfusion, tomographie par émission de positons amyloïdes et tomographie par émission de positons tau).
La recherche a conduit à l’évaluation de 83 études, dont 13 pouvant faire l’objet d’une méta-analyse. Les données ont été collectées auprès de 591 patients atteints de bvEA. Il y avait une hétérogénéité modérée à significative et un risque modéré de biais entre les études.
Les cas de bvEA présentaient des symptômes comportementaux plus graves que ceux du tEA (différence moyenne standardisée [DMS], 1,16 [IC à 95 %, 0,74-1,59] ; P < 0,001) et une tendance vers moins de symptômes comportementaux. sévère par rapport au bvFTD (DMS, −0,22 [IC à 95 %, −0,47 à 0,04] ; P = 0,10).
Les méta-analyses de données cognitives ont indiqué de moins bonnes performances exécutives avec le bvEA par rapport au tEA (DMS, −1,03 [IC à 95 %, −1,74 à −0,32] ; P = 0,008), mais pas en comparaison avec le bvFTD (SMD, −0,61 [95 % IC, −1,75 à 0,53] ; P = 0,29).
Les cas avec bvEA ont montré une différence non significative dans les performances de mémoire inférieures par rapport au bvFTD (DMS, -1,31 [IC à 95 %, -2,75 à 0,14] ; P = 0,08), mais ne différaient pas du tEA (DMS, 0,43 [IC à 95 %, −0,46 à 1,33] ; P = 0,34).
La littérature en neuroimagerie a révélé 2 phénotypes de neuroimagerie distincts de bvAD : un modèle de type AD avec une relative épargne frontale et un modèle relativement plus semblable à bvFTD caractérisé par une atteinte antérieure supplémentaire, le modèle de type AD étant plus courant.
| Discussion |
Dans cette revue systématique et méta-analyse, nous avons constaté que la bvEA rappelle davantage la bvFTD sur le plan clinique, tout en partageant la plupart des caractéristiques physiopathologiques avec la tEA. Sur la base de ces perspectives, nous fournissons des critères de recherche pour le bvEA destinés à améliorer la cohérence et la fiabilité des recherches futures et à faciliter les futures évaluations cliniques.
> Revue systématique et méta-analyse
Le phénotype de la maladie d’Alzheimer à variante comportementale (bvAD) se présente généralement à un âge précoce (âge moyen [ET], 62,0 [7,3] ans au moment du diagnostic), est plus fréquent chez les hommes que chez les femmes (61,7 % contre 38,2 %, en ligne avec bvFTD mais contrairement à tEA), et a une fréquence de transporteur APOEε4 inférieure à celle de tEA (47,5 % contre 66,1 %99) .
Cliniquement, le bvEA présente un profil comportemental plus doux que le bvFTD, avec moins de compulsivité et d’hyperoralité mais une prévalence plus élevée de symptômes neuropsychiatriques, tels que l’agitation, les délires et les hallucinations.
Par définition, la variante comportementale de la maladie d’Alzheimer (bvAD) présente une plus grande déficience sur une variété de mesures comportementales et neuropsychiatriques par rapport à la tAD.
La directionnalité des résultats des méta-analyses de données cognitives suggère que la bvEA pourrait présenter des déficits de mémoire et de fonction exécutive plus importants que le bvFTD et une fonction de mémoire relativement meilleure et un fonctionnement exécutif moins bon que le tEA, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires dans les cohortes. plus grande pour confirmer l’importance de ces résultats.
Les méthodes de neuroimagerie étaient trop hétérogènes d’une étude à l’autre pour effectuer une méta-analyse formelle, mais une revue systématique a révélé 2 phénotypes distincts d’atrophie cérébrale, d’hypométabolisme et de pathologie tau dans la bvEA, de nombreux cas se produisant probablement sur un continuum.
Le phénotype de neuroimagerie de la variante comportementale la plus répandue de la maladie d’Alzheimer (bvAD) est un modèle de type AD impliquant des régions temporopariétales bilatérales avec une implication limitée du cortex frontal. Cette observation est cohérente avec cette méta-analyse sur les données neuropathologiques montrant que les patients bvEA étaient impossibles à distinguer des patients tEA en termes de charge β-amyloïde et de tau et de distribution spatiale.
L’autre phénotype de la bvEA est caractérisé par un schéma de neuroimagerie plus similaire à celui de la bvFTD, comprenant des régions postérieures et antérieures (par exemple, le cortex cingulaire antérieur, l’insula frontale, les pôles temporaux) situées dans les réseaux cérébraux (par exemple, le réseau de saillance) qui sont activés. lors du traitement de l’information socio-émotionnelle.
> Critères de recherche pour la bvEA
L’objectif principal était de proposer des critères de recherche pour la variante comportementale de la maladie d’Alzheimer (bvAD), guidés par les résultats de la revue systématique et des méta-analyses.
Les critères sont basés sur un consensus entre tous les auteurs, notamment les neurologues, les neuropsychologues, les neuropathologistes et les neuroscientifiques.
Plusieurs questions méritent des explications plus approfondies.
Premièrement, la littérature et l’expérience clinique des auteurs concordent avec la notion selon laquelle la bvEA est un syndrome clinique cognitif et comportemental combiné.
De plus, cette méta-analyse suggère que les performances de la mémoire épisodique dans la bvEA sont intermédiaires entre la tEA et la bvFTD, tandis que la bvEA présente un dysfonctionnement exécutif plus important que la bvFTD.
Pour améliorer la précision discriminatoire entre bvEA et bvFTD, il est obligatoire de confirmer objectivement une déficience de la mémoire ou des domaines exécutifs. Pour y parvenir, une évaluation neuropsychologique complète est recommandée plutôt que le recours à des tests de dépistage de la démence relativement rudimentaires.
De plus, 2 des 5 caractéristiques comportementales des critères diagnostiques du bvFTD (c’est-à-dire désinhibition, apathie, manque d’empathie, compulsivité et hyperoralité) doivent être présentes.
Notez que le sixième critère (c’est-à-dire un profil neuropsychologique dysexécutif) a été supprimé car des déficits documentés de la mémoire et/ou des fonctions exécutives sont requis pour un diagnostic.
Deuxièmement, malgré les différences cliniquement significatives entre le bvEA, le bvFTD et le tEA, il est considéré comme prématuré d’inclure les hallucinations et les délires dans les critères de recherche fondamentale, car ces observations proviennent de seulement 2 études. Au lieu de cela, elles ont été ajoutées comme caractéristiques complémentaires, et de futures études prospectives sont nécessaires pour évaluer si elles doivent être intégrées dans les critères de base du bvEA.
Troisièmement, la plupart des variantes de la maladie d’Alzheimer ont une signature neurodégénérative claire sur l’IRM et/ou la TEP-FDG qui correspond à leur phénotype clinique, telle qu’une prédominance hémisphérique gauche dans la variante logopénique de l’aphasie primaire ou progressive. lésion occipitotemporale ou occipitopariétale dans l’atrophie corticale postérieure. Cependant, la littérature sur la neuroimagerie dans le domaine de la bvEA est très incohérente. Certaines études (principalement des études de cas ou des séries de cas) ont montré des schémas neurodégénératifs antérieurs ressemblant à la bvFTD, mais la plupart des études de groupe ont montré une combinaison d’atteintes antérieure et postérieure ou un schéma à prédominance postérieure.
Quatrièmement, les preuves d’une pathologie β-amyloïde fournies par la TEP, le liquide céphalo-rachidien ou les biomarqueurs plasmatiques peuvent améliorer le diagnostic du bvEA clinique à un éventuel bvEA. Les biomarqueurs β-amyloïdes positifs augmentent considérablement la probabilité que la MA soit le principal mécanisme causal, mais étant donné sa spécificité limitée, la possibilité que la β-amyloïde soit une pathologie comorbide ne peut être exclue.
> Limites
Il existe plusieurs limites. Premièrement, la bvEA est un phénotype rare de MA qui a, pour la plupart, été décrit dans des études de cas uniques et des séries de cas. Par conséquent, la littérature sur la bvEA comprend relativement peu d’études de cohorte généralement caractérisées par des tailles d’échantillon modestes, ce qui entraîne une puissance statistique réduite pour détecter les différences entre la bvEA, la bvFTD et la tEA. Cela a été encore compliqué par l’hétérogénéité significative des échantillons de patients et des mesures des résultats, ainsi que par le risque substantiel de biais entre les études.
Deuxièmement, la variabilité entre les études de neuroimagerie n’a pas permis une approche méta-analytique ; par conséquent, nous interprétons cette littérature à l’aide d’une revue systématique.
Troisièmement, dans les méta-analyses comportementales, cognitives et neuropathologiques, des mesures de résultats provenant d’études comparables mais différentes ont été combinées, telles que différents tests neuropsychologiques pour la mémoire et les fonctions exécutives, des questionnaires pour les caractéristiques neuropsychiatriques/comportementales ou des méthodes de coloration et de sélection de régions. cerveau pour analyse histopathologique. évaluation de la β-amyloïde et de la protéine tau.
Quatrièmement, d’éventuelles copathologies (par exemple, corps de Lewy) pouvant contribuer au phénotype clinique n’ont pas été prises en compte.
Cinquièmement, la classification des bvEA possibles et probables peut être influencée par les différences inhérentes à la précision diagnostique de divers traceurs TEP amyloïde et tau, ainsi que par les analyses de liquide céphalo-rachidien et de plasma, et la fiabilité des centres varie probablement. de l’interprétation de leurs résultats de biomarqueurs.
Sixièmement, les données sur les manifestations comportementales de la MA dans diverses populations étaient limitées.
| Conclusion |
Bien que l’existence d’ une variante comportementale de la maladie d’Alzheimer (bvAD) soit reconnue dans les critères de diagnostic et de recherche les plus récents pour la démence MA, il n’existe actuellement aucun ensemble de critères fournissant des recommandations spécifiques pour le diagnostic de la bvAD.
La présente revue systématique et méta-analyse de la littérature actuelle sur la bvEA indique que la bvEA est cliniquement plus similaire au bvFTD, tout en partageant la plupart des caractéristiques physiopathologiques avec la tEA. Sur la base de ces informations, les premiers critères de recherche pour la bvEA sont fournis, visant à améliorer la cohérence et la fiabilité des recherches futures et potentiellement à faciliter l’évaluation clinique de la bvEA.
