| Einführung |
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine heterogene Erkrankung, die sich sowohl mit amnestischem als auch mit nicht-amnestischem klinischem Erscheinungsbild manifestieren kann. Es wurden mehrere atypische (d. h. nicht gedächtnisdominante) Varianten der AD beschrieben, darunter posteriore kortikale Atrophie, logopenische Variante der primär progressiven Aphasie, kortikobasales Syndrom aufgrund von AD und dysexekutive AD.
Die Verhaltensvariante der Alzheimer- Krankheit (bvAD) stellt eine weitere seltene Variante der AD dar, die durch frühe und vorherrschende Verhaltensdefizite und Persönlichkeitsveränderungen aufgrund der AD-Pathologie gekennzeichnet ist. Das klinische Syndrom von bvAD überschneidet sich im Wesentlichen mit dem der verhaltensbedingten frontotemporalen Demenz (bvFTD), und etwa 10 bis 40 % der klinisch diagnostizierten bvFTD-Fälle weisen positive AD-Biomarker und/oder neuropathologisch bestätigte AD auf. Dies unterstreicht eine wichtige diagnostische Herausforderung, die angesichts der kürzlich beschleunigten Zulassung von Aducanumab durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde zur Reduzierung von β-Amyloid im Gehirn bei früher symptomatischer AD noch relevanter wird.
Obwohl bvEA in aktuellen Diagnose- und Forschungskriterien für AD-Demenz als klinische Einheit anerkannt wird, gibt es derzeit keine Kriterien, die spezifische Empfehlungen für die Diagnose von bvEA geben. Dies steht im Gegensatz zu anderen AD-Varianten und schränkt die zuverlässige und reproduzierbare Klassifizierung von bvEA sowie eine einheitliche wissenschaftliche Berichterstattung ein.
Die aktuelle Literatur zu bvEA enthält relativ wenige Studien mit typischerweise kleinen Stichprobengrößen, die über mehrere inkonsistente Ergebnisse berichteten. Um den bvEA-Phänotyp besser zu verstehen, wurde eine systematische Überprüfung und Metaanalyse der klinischen BvEA-, Neuroimaging- und Neuropathologieliteratur durchgeführt und die Ergebnisse zur Entwicklung von Forschungskriterien herangezogen. Mit dieser Arbeit wollen wir die Konsistenz und Zuverlässigkeit zukünftiger Forschung verbessern und möglicherweise bei der klinischen Bewertung von bvEA helfen.
| Methoden |
Eine systematische Literaturrecherche wurde in den Datenbanken PubMed/MEDLINE und Web of Science (von Beginn bis 7. April 2021) in zweifacher Ausfertigung durchgeführt.
Studien berichten über verhaltensbezogene, neuropsychologische oder bildgebende Merkmale bei bvAD und bieten, sofern verfügbar, Vergleiche mit typischer amnestisch vorherrschender AD (tEA) oder verhaltensbedingter frontotemporaler Demenz (bvFTD).
Diese Analyse umfasste Metaanalysen mit zufälligen Effekten auf den Ergebnissen von Studien klinischer Daten auf Clusterebene und eine systematische Überprüfung der Neuroimaging-Literatur. Die Studie wurde gemäß den Richtlinien „Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses“ (PRISMA) durchgeführt.
| Ergebnisse |
Hauptmessungen: Verhaltenssymptome (neuropsychiatrische Symptome und klinische Kernkriterien von bvFTD), kognitive Funktion (globale Kognition, episodisches Gedächtnis und exekutive Funktionen) und bildgebende Funktionen (strukturelle Magnetresonanztomographie, Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie, Positronen-Emissions-Tomographie, Computertomographie) . Perfusions-Einzelphotonen, Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie und Tau-Positronen-Emissions-Tomographie).
Die Suche führte zur Auswertung von 83 Studien, davon 13 für eine Metaanalyse geeignet. Es wurden Daten von 591 Patienten mit bvEA gesammelt. Zwischen den Studien bestand eine mäßige bis erhebliche Heterogenität und ein mäßiges Risiko für Verzerrungen.
Fälle mit bvEA zeigten schwerwiegendere Verhaltenssymptome als tEA (standardisierte mittlere Differenz [SMD], 1,16 [95 %-KI, 0,74–1,59]; P < 0,001) und einen Trend zu weniger Verhaltenssymptomen. schwerwiegend im Vergleich zu bvFTD (SMD, −0,22 [95 %-KI, −0,47 bis 0,04]; P = 0,10).
Metaanalysen kognitiver Daten zeigten eine schlechtere Führungsleistung bei bvEA im Vergleich zu tEA (SMD, −1,03 [95 %-KI, −1,74 bis −0,32]; P = 0,008), jedoch nicht im Vergleich zu bvFTD (SMD, −0,61 [95]). % KI, −1,75 bis 0,53]; P = 0,29).
Fälle mit bvEA zeigten einen nicht signifikanten Unterschied in der schlechteren Gedächtnisleistung im Vergleich zu bvFTD (SMD, –1,31 [95 %-KI, –2,75 bis 0,14]; P = 0,08), unterschieden sich jedoch nicht von tEA (SMD, 0,43 [95 %-KI, −0,46 bis 1,33]; P = .34).
Die Neuroimaging-Literatur ergab zwei unterschiedliche Neuroimaging-Phänotypen von bvAD: ein AD-ähnliches Muster mit relativer frontaler Aussparung und ein relativ eher bvFTD-ähnliches Muster, das durch zusätzliche vordere Beteiligung gekennzeichnet ist, wobei das AD-ähnliche Muster häufiger vorkommt.
| Diskussion |
In dieser systematischen Überprüfung und Metaanalyse stellten wir fest, dass bvEA klinisch eher an bvFTD erinnert, die meisten pathophysiologischen Merkmale jedoch mit tEA gemeinsam haben. Basierend auf diesen Perspektiven stellen wir Forschungskriterien für die bvEA bereit, die die Konsistenz und Zuverlässigkeit zukünftiger Forschung verbessern und bei zukünftigen klinischen Bewertungen helfen sollen.
> Systematische Überprüfung und Metaanalyse
Der Phänotyp der Verhaltensvariante der Alzheimer-Krankheit (bvAD) tritt typischerweise in einem frühen Alter auf (mittleres [SD]-Alter: 62,0 [7,3] Jahre bei Diagnose) und kommt bei Männern häufiger vor als bei Frauen (61,7 % vs. 38,2 %, in Linie mit bvFTD, aber im Gegensatz zu tEA) und weist im Vergleich zu tEA eine geringere APOEε4-Transporterfrequenz auf (47,5 % gegenüber 66,1 %99).
Klinisch zeigt bvEA im Vergleich zu bvFTD ein milderes Verhaltensprofil mit weniger Zwanghaftigkeit und Hyperoralität, aber einer höheren Prävalenz neuropsychiatrischer Symptome wie Unruhe, Wahnvorstellungen und Halluzinationen.
Definitionsgemäß weist die verhaltensbedingte Variante der Alzheimer-Krankheit (bvAD) im Vergleich zur tAD eine stärkere Beeinträchtigung einer Vielzahl verhaltensbezogener und neuropsychiatrischer Maßnahmen auf.
Die Ausrichtung der Ergebnisse in Metaanalysen kognitiver Daten lässt darauf schließen, dass bvEA im Vergleich zu bvFTD größere Gedächtnis- und Exekutivfunktionsdefizite sowie im Vergleich zu tEA eine relativ bessere Gedächtnisfunktion und eine schlechtere Exekutivfunktion aufweisen könnte, es sind jedoch weitere Untersuchungen in Kohorten erforderlich. größer, um die Bedeutung dieser Ergebnisse zu bestätigen.
Neuroimaging-Methoden waren in den Studien zu heterogen, um eine formale Metaanalyse durchzuführen, aber eine systematische Überprüfung ergab zwei unterschiedliche Phänotypen von Hirnatrophie, Hypometabolismus und Tau-Pathologie bei bvEA, wobei viele Fälle wahrscheinlich in einem Kontinuum auftraten.
Der Neuroimaging-Phänotyp der häufigsten Verhaltensvariante der Alzheimer-Krankheit (bvAD) ist ein AD-ähnliches Muster, das bilaterale temporoparietale Regionen mit begrenzter Beteiligung des frontalen Kortex umfasst. Diese Beobachtung steht im Einklang mit dieser Metaanalyse neuropathologischer Daten, die zeigt, dass bvEA-Patienten sowohl hinsichtlich der β-Amyloid- als auch der Tau-Belastung und der räumlichen Verteilung nicht von tEA-Patienten zu unterscheiden waren.
Der andere Phänotyp von bvEA ist durch ein Neuroimaging-Muster gekennzeichnet, das dem von bvFTD ähnlicher ist, einschließlich posteriorer und anteriorer Regionen (z. B. anteriorer cingulärer Kortex, frontale Insula, Schläfenpole), die sich in aktivierten Gehirnnetzwerken (z. B. dem Salienznetzwerk) befinden während der sozioemotionalen Informationsverarbeitung.
> Forschungskriterien für bvEA
Das Hauptziel bestand darin, Forschungskriterien für die Verhaltensvariante der Alzheimer-Krankheit (bvAD) vorzuschlagen, die sich an den Ergebnissen der systematischen Überprüfung und Metaanalysen orientierte.
Die Kriterien basieren auf dem Konsens aller Autoren, einschließlich Neurologen, Neuropsychologen, Neuropathologen und Neurowissenschaftler.
Mehrere Probleme bedürfen einer weiteren Erläuterung.
Erstens stimmen sowohl die Literatur als auch die klinischen Erfahrungen der Autoren mit der Annahme überein, dass es sich bei BvEA um ein kombiniertes kognitives und verhaltensbezogenes klinisches Syndrom handelt.
Darüber hinaus legt diese Metaanalyse nahe, dass die episodische Gedächtnisleistung bei bvEA zwischen tEA und bvFTD liegt, während bvEA im Vergleich zu bvFTD eine größere exekutive Dysfunktion aufweist.
Um die Unterscheidungsgenauigkeit zwischen bvEA und bvFTD zu verbessern, ist es zwingend erforderlich, eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses oder der Exekutivdomäne objektiv zu bestätigen. Um dies zu erreichen, empfiehlt sich eine umfassende neuropsychologische Abklärung anstelle der Verwendung relativ rudimentärer Demenz-Screening-Tests.
Darüber hinaus müssen zwei der fünf Verhaltensmerkmale der diagnostischen Kriterien für bvFTD (Enthemmung, Apathie, Mangel an Empathie, Zwanghaftigkeit und Hyperoralität) vorhanden sein.
Beachten Sie, dass das sechste Kriterium (dh ein dysexekutives neuropsychologisches Profil) entfernt wurde, da für eine Diagnose dokumentierte Gedächtnis- und/oder exekutive Funktionsdefizite erforderlich sind.
Zweitens wird es trotz der klinisch signifikanten Unterschiede zwischen bvEA und bvFTD und tEA als verfrüht angesehen, Halluzinationen und Wahnvorstellungen in die grundlegenden Forschungskriterien einzubeziehen, da diese Beobachtungen nur aus zwei Studien abgeleitet wurden. Stattdessen wurden sie als unterstützende Merkmale hinzugefügt, und zukünftige prospektive Studien sind erforderlich, um zu bewerten, ob sie in die Kernkriterien für bvEA aufgenommen werden sollten.
Drittens weisen die meisten AD-Varianten eine deutliche neurodegenerative Signatur im MRT und/oder FDG-PET auf, die ihrem klinischen Phänotyp entspricht, wie beispielsweise eine Dominanz der linken Hemisphäre bei der logopenischen Variante der primären oder progressiven Aphasie. okzipitotemporaler oder okzipitoparietaler Schaden bei posteriorer kortikaler Atrophie. Allerdings ist die Neuroimaging-Literatur zu bvEA sehr inkonsistent. Einige Studien (hauptsächlich Fallstudien oder Fallserien) zeigten vordere neurodegenerative Muster, die bvFTD ähnelten, aber die meisten Gruppenstudien zeigten eine Kombination aus vorderer und hinterer Beteiligung oder ein überwiegend hinteres Muster.
Viertens kann der Nachweis einer β-Amyloid-Pathologie durch PET, Liquor oder Plasma-Biomarker die Diagnose von der klinischen BvEA zu einer möglichen BvEA verbessern. Positive β-Amyloid-Biomarker erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass AD der primäre ursächliche Mechanismus ist, erheblich. Aufgrund der begrenzten Spezifität kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass es sich bei β-Amyloid um eine komorbide Pathologie handelt.
> Einschränkungen
Es gibt mehrere Einschränkungen. Erstens ist bvEA ein seltener AD-Phänotyp, der größtenteils in Einzelfallstudien und Fallserien beschrieben wurde. Daher besteht die bvEA-Literatur aus relativ wenigen Kohortenstudien, die im Allgemeinen durch bescheidene Stichprobengrößen gekennzeichnet sind, was zu einer verringerten statistischen Aussagekraft zur Erkennung von Unterschieden zwischen bvEA vs. bvFTD und tEA führt. Dies wurde durch die erhebliche Heterogenität der Patientenproben und Ergebnismaße und das daraus resultierende erhebliche Risiko einer Verzerrung zwischen den Studien noch erschwert.
Zweitens erlaubte die Variabilität zwischen Neuroimaging-Studien keinen metaanalytischen Ansatz; Daher interpretieren wir diese Literatur anhand einer systematischen Übersicht.
Drittens wurden in den verhaltensbezogenen, kognitiven und neuropathologischen Metaanalysen Ergebnismaße aus vergleichbaren, aber unterschiedlichen Studien kombiniert, wie beispielsweise verschiedene neuropsychologische Tests für Gedächtnis und exekutive Funktionen, Fragebögen für neuropsychiatrische/verhaltensbezogene Merkmale oder Methoden zur Färbung und Regionsauswahl. Gehirn zur histopathologischen Analyse. Beurteilung von β-Amyloid und Tau.
Viertens wurden mögliche Kopathologien (z. B. Lewy-Körperchen), die zum klinischen Phänotyp beitragen könnten, nicht berücksichtigt.
Fünftens kann die Klassifizierung von möglichem bvEA und wahrscheinlichem bvEA durch inhärente Unterschiede in der diagnostischen Genauigkeit verschiedener Amyloid- und Tau-PET-Tracer sowie von Liquor- und Plasmaanalysen beeinflusst werden, und die Zuverlässigkeit der Zentren variiert wahrscheinlich. der Interpretation ihrer Biomarker-Ergebnisse.
Sechstens gab es nur begrenzte Daten zu den verhaltensbezogenen Erscheinungsformen von AD in verschiedenen Populationen.
| Abschluss |
Obwohl die Existenz einer verhaltensbedingten Variante der Alzheimer-Krankheit (bvAD) in den neuesten Diagnose- und Forschungskriterien für AD-Demenz anerkannt wird, gibt es derzeit keinen Kriterienkatalog, der spezifische Empfehlungen für die Diagnose von bvAD liefert.
Die vorliegende systematische Überprüfung und Metaanalyse der aktuellen Literatur zu bvEA zeigt, dass bvEA klinisch eher bvFTD ähnelt, die meisten pathophysiologischen Merkmale jedoch mit tEA teilt. Basierend auf diesen Erkenntnissen werden erste Forschungskriterien für bvEA bereitgestellt, die darauf abzielen, die Konsistenz und Zuverlässigkeit zukünftiger Forschung zu verbessern und möglicherweise die klinische Bewertung von bvEA zu erleichtern.
