I ricercatori trovano un collegamento tra la malattia bipolare e le mutazioni del mosaico potenzialmente patogene trovate nei geni dei disturbi dello sviluppo neurologico e nei geni del tRNA mitocondriale
Il sequenziamento profondo dell’esoma identifica l’arricchimento di varianti deleterie del mosaico nei geni del disturbo dello sviluppo neurologico e nelle regioni del tRNA mitocondriale nel disturbo bipolare Riepilogo Il disturbo bipolare (BD) è un problema medico globale che colpisce circa l’1% della popolazione con episodi maniacali e depressivi . Nonostante numerosi studi genetici, l’architettura genetica e la patogenesi della tubercolosi non sono state completamente risolte. Oltre alle varianti della linea germinale, le varianti del mosaico postzigotico vengono proposte come nuovi meccanismi candidati che contribuiscono alla tubercolosi. Qui, abbiamo eseguito un ampio sequenziamento profondo dell’esoma (DES, ~ 300 ×) ed esperimenti di validazione per studiare il ruolo delle varianti del mosaico nel BD con 235 casi di BD (194 probandi trio e 41 casi singleton) e 39 controlli. . Abbiamo trovato un arricchimento dei geni dei disturbi dello sviluppo (DD) nei geni affetti da varianti deleterie del mosaico in BD (P = 0,000552), inclusa una variante patogena registrata in ClinVar in ARID2. È stato osservato anche un arricchimento di varianti deleterie del mosaico per i geni del disturbo dello spettro autistico (ASD) (P = 0,000428). Le proteine codificate dai geni DD/ASD con varianti di mosaico non sinonimi nella BD formano più interazioni proteina-proteina del previsto, suggerendo meccanismi molecolari condivisi con DD/ASD ma limitati a un sottoinsieme di cellule nella BD. Abbiamo anche trovato un significativo arricchimento delle varianti eteroplasmatiche mitocondriali, un’altra classe di varianti del mosaico, nei geni tRNA mitocondriali in BD (P = 0,0102). Tra questi, varianti ricorrenti m.3243 A> G note per causare malattie mitocondriali sono state trovate in due probandi BD non imparentati con frazioni alleliche del 5-12%, inferiori rispetto alle malattie mitocondriali. Nonostante la limitazione dell’utilizzo dei tessuti periferici, la nostra ricerca DES supporta il possibile contributo di varianti deleterie del mosaico nel genoma nucleare responsabili di fenotipi più gravi, come DD/ASD, al rischio di tubercolosi e dimostra inoltre che lo stesso paradigma può essere applicato ai tessuti periferici. genoma mitocondriale. Questi risultati, così come l’arricchimento delle varianti eteroplasmatiche del tRNA mitocondriale nella tubercolosi, aggiungono un nuovo tassello alla comprensione dell’architettura genetica della tubercolosi e forniscono informazioni generali sui ruoli patologici delle varianti del mosaico nelle malattie umane. |
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È stato scoperto che le mutazioni a mosaico nei geni dei disturbi dello sviluppo neurologico e nei geni del tRNA mitocondriale sono coinvolte nella fisiopatologia del disturbo bipolare.
Immagine : Ricercatori giapponesi hanno dimostrato che i geni associati ai disturbi dello sviluppo e ai disturbi dello spettro autistico sono significativamente arricchiti con mutazioni a mosaico deleterie nei pazienti con disturbo bipolare (BD). Allo stesso modo, anche la regione del tRNA mitocondriale di questi pazienti ha mostrato un arricchimento significativo per mutazioni deleterie del mosaico. Questi risultati aiutano a comprendere meglio la genetica e la patogenesi della tubercolosi . Credito: Masaki Nishioka dell’Università di Juntendo
Il disturbo bipolare (BD) è una grave condizione psichiatrica che colpisce circa l’1% delle persone. I sintomi del disturbo bipolare comprendono l’improvvisa insorgenza di uno stato d’animo depresso con perdita di interesse alternato a uno stato maniacale di iperattività. La sofferenza dei pazienti e il costo sociale di questo disturbo richiedono l’uso di una gestione terapeutica continua. I farmaci attuali, sebbene vitali per i pazienti affetti da tubercolosi, non sono soluzioni perfette, dati i loro potenziali effetti collaterali e la resistenza al trattamento. Ciò richiede lo sviluppo di terapie migliori contro la tubercolosi, compresa la medicina di precisione. Tuttavia, uno dei principali ostacoli a questo processo risiede nella nostra limitata comprensione dei meccanismi biologici alla base della tubercolosi, vale a dire la sua patogenesi e l’architettura genetica delle persone affette da tubercolosi. Diversi studi hanno collegato la BD a mutazioni ereditarie, ma recenti studi genomici si stanno ora concentrando sulle varianti del mosaico somatico (nuove mutazioni che si verificano durante le fasi dello sviluppo) come un altro possibile meccanismo alla base dei disturbi psichiatrici come la BD.
In un nuovo studio pubblicato su Molecular Psychiatry , un team di ricercatori guidati dal professore associato Masaki Nishioka dell’Università di Juntendo, in Giappone, ha studiato l’associazione tra varianti del mosaico e rischio di tubercolosi. Il gruppo di ricerca comprendeva il dottor Tadafumi Kato, anche lui dell’Università di Juntendo, e il dottor Atsushi Takata del RIKEN Center for Brain Science. "La maggior parte delle analisi che esplorano i meccanismi genetici della tubercolosi comportano l’estrazione di informazioni da mutazioni condivise tra tutte le cellule dei pazienti. Tuttavia, le mutazioni a mosaico de novo o le mutazioni somatiche, che si verificano durante lo sviluppo, non sono condivise tra tutte le cellule. Sappiamo molto poco su come queste mutazioni influenzano malattie come la tubercolosi. Pertanto, per il nostro studio, abbiamo ipotizzato che le varianti deleterie de novo del mosaico (mDNV) nei geni associati allo sviluppo di disturbi cerebrali possano svolgere un ruolo nella patologia della tubercolosi," spiega il dottor Nishioka.
Il team ha reclutato 235 partecipanti con disturbo bipolare e 39 partecipanti di controllo senza disturbi psichiatrici. Hanno raccolto campioni di sangue o saliva dai partecipanti e hanno analizzato il DNA estratto da questi campioni utilizzando il sequenziamento profondo dell’esoma (DES) per rilevare varianti del mosaico che hanno avuto origine durante lo sviluppo iniziale. I partecipanti con tubercolosi avevano varianti del mosaico arricchite di geni responsabili di causare disturbi dello sviluppo (DD) e disturbi dello spettro autistico (ASD). Inoltre, le proteine codificate dai geni DD/ASD con le proteine delle varianti del mosaico erano strettamente legate e avevano più interazioni proteina-proteina del previsto.
Sorprendentemente, il team ha anche trovato significative mutazioni eteroplasmatiche (un’altra classe di varianti del mosaico) nei geni tRNA mitocondriali di partecipanti affetti da tubercolosi. Per riferimento, è noto che alcune mutazioni del tRNA sono patogene per altre malattie. Infatti, due partecipanti con mutazioni del tRNA mitocondriale avevano varianti ricorrenti m.3243 A>G, che sono note per essere le principali varianti causali della malattia mitocondriale, MELAS, che è un grave disturbo dello sviluppo neurologico. Questa scoperta integra altri studi che hanno scoperto che i pazienti con malattie mitocondriali spesso presentano sintomi di disturbo bipolare o schizofrenia.
Inoltre, entrambi i gruppi di varianti deleterie del mosaico (mDNV e varianti di tRNA mitocondriale) erano assenti o raramente osservati nei partecipanti di controllo. Questi risultati indicano che i meccanismi molecolari alla base della DD/ASD potrebbero anche contribuire alla tubercolosi in modo compromesso attraverso mutazioni a mosaico. Inoltre, suggeriscono che le varianti di tRNA mitocondriale potrebbero essere associate alla tubercolosi anche se il paziente non mostra sintomi evidenti di malattie mitocondriali.
Con questo studio, i ricercatori dimostrano che le mutazioni a mosaico, in particolare quelle nei geni dei disturbi dello sviluppo neurologico e nei geni del tRNA mitocondriale, possono essere coinvolte nella fisiopatologia della BD. Il dottor Nishioka è incoraggiato dal significato dei risultati del suo studio per gli scienziati che perseguono la ricerca sulla patologia molecolare nelle malattie neuropsichiatriche. E conclude: “La nostra ricerca getta nuova luce sull’architettura genetica della tubercolosi e fornisce maggiori informazioni sul contributo patologico delle varianti a mosaico nelle malattie umane. Ciò potrebbe potenzialmente aprire la strada e accelerare nuove ricerche per lo sviluppo di farmaci di precisione più efficaci per il trattamento della tubercolosi”. trattamento della tubercolosi e di altri disturbi psichiatrici.
