Les chercheurs découvrent un lien entre la maladie bipolaire et des mutations mosaïques potentiellement pathogènes trouvées dans les gènes des troubles du développement neurologique et les gènes de l’ARNt mitochondrial
Le séquençage profond de l’exome identifie l’enrichissement de variantes délétères de la mosaïque dans les gènes des troubles du développement neurologique et les régions d’ARNt mitochondriales dans le trouble bipolaire Résumé Le trouble bipolaire (TB) est un problème médical mondial qui touche environ 1 % de la population avec des épisodes maniaques et dépressifs . Malgré plusieurs études génétiques, l’architecture génétique et la pathogenèse de la tuberculose n’ont pas été complètement résolues. En plus des variantes germinales, des variantes de mosaïque postzygotique sont proposées comme nouveaux mécanismes candidats contribuant à la tuberculose. Ici, nous avons effectué un séquençage approfondi de l’exome (DES, ~ 300 ×) et des expériences de validation approfondies pour étudier les rôles des variantes de mosaïque dans la BD avec 235 cas de BD (194 trios de candidats et 41 cas singleton) et 39 contrôles. . Nous avons constaté un enrichissement des gènes des troubles du développement (DD) dans les gènes affectés par des variantes délétères de la mosaïque dans la BD (P = 0,000552), y compris une variante pathogène enregistrée dans ClinVar dans ARID2. Un enrichissement en variantes délétères de la mosaïque a également été observé pour les gènes des troubles du spectre autistique (TSA) (P = 0,000428). Les protéines codées par les gènes DD/ASD avec des variantes de mosaïque non synonymes dans BD forment plus d’interactions protéine-protéine que prévu, suggérant des mécanismes moléculaires partagés avec DD/ASD mais limités à un sous-ensemble de cellules dans BD. Nous avons également constaté un enrichissement significatif en variants hétéroplasmiques mitochondriaux, une autre classe de variants en mosaïque, dans les gènes d’ARNt mitochondriaux dans la BD (P = 0,0102). Parmi eux, des variantes récurrentes de m.3243 A > G connues pour provoquer des maladies mitochondriales ont été trouvées chez deux proposants BD non apparentés avec des fractions alléliques de 5 à 12 %, inférieures à celles des maladies mitochondriales. Malgré la limitation de l’utilisation des tissus périphériques, nos recherches sur le DES soutiennent la contribution possible de variantes délétères de la mosaïque dans le génome nucléaire, responsables de phénotypes plus graves, tels que DD/ASD, au risque de tuberculose et démontrent en outre que le même paradigme peut s’appliquer au risque de tuberculose. génome mitochondrial. Ces résultats, ainsi que l’enrichissement des variantes d’ARNt mitochondriaux hétéroplasmiques dans la tuberculose, ajoutent un nouvel élément à la compréhension de l’architecture génétique de la tuberculose et fournissent des informations générales sur les rôles pathologiques des variantes de mosaïque dans les maladies humaines. |
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Des mutations mosaïques dans les gènes des troubles neurodéveloppementaux et les gènes de l’ARNt mitochondrial se sont avérées impliquées dans la physiopathologie du trouble bipolaire.
Image : Des chercheurs japonais ont montré que les gènes associés aux troubles du développement et aux troubles du spectre autistique sont significativement enrichis en mutations mosaïques délétères chez les patients atteints de trouble bipolaire (TB). De même, la région mitochondriale de l’ARNt de ces patients a également montré un enrichissement significatif en mutations délétères de la mosaïque. Ces découvertes aident à mieux comprendre la génétique et la pathogenèse de la tuberculose . Crédit : Masaki Nishioka de l’Université Juntendo
Le trouble bipolaire (TB) est une maladie psychiatrique majeure qui touche environ 1 % des personnes. Les symptômes de la MB comprennent l’apparition soudaine d’une humeur dépressive avec perte d’intérêt alternant avec un état maniaque d’hyperactivité. La souffrance des patients et le coût social de ce trouble nécessitent le recours à une prise en charge thérapeutique continue. Les médicaments actuels, bien que vitaux pour les patients tuberculeux, ne constituent pas des solutions parfaites, compte tenu de leurs effets secondaires potentiels et de leur résistance au traitement. Cela nécessite le développement de meilleurs traitements contre la tuberculose, notamment la médecine de précision. Cependant, un obstacle majeur à ce processus réside dans notre compréhension limitée des mécanismes biologiques sous-jacents de la tuberculose, c’est-à-dire de sa pathogenèse et de l’architecture génétique des personnes atteintes de tuberculose. Plusieurs études ont lié la MB à des mutations héréditaires, mais des études génomiques récentes se concentrent désormais sur les variantes de la mosaïque somatique (de nouvelles mutations qui se produisent au cours des stades de développement) comme autre mécanisme possible à l’origine de troubles psychiatriques tels que la MB.
Dans une nouvelle étude publiée dans Molecular Psychiatry , une équipe de chercheurs dirigée par le professeur agrégé Masaki Nishioka de l’Université Juntendo, au Japon, a étudié l’association entre les variantes de mosaïque et le risque de tuberculose. L’équipe de recherche comprenait le Dr Tadafumi Kato, également de l’Université Juntendo, et le Dr Atsushi Takata du Centre RIKEN pour les sciences du cerveau. "La plupart des analyses explorant les mécanismes génétiques de la tuberculose impliquent l’extraction d’informations à partir de mutations partagées entre toutes les cellules des patients. Cependant, les mutations mosaïques de novo ou mutations somatiques, qui surviennent au cours du développement, ne sont pas partagées entre toutes les cellules. Nous en savons très peu. sur la façon dont ces mutations influencent des maladies comme la tuberculose. Par conséquent, pour notre étude, nous avons émis l’hypothèse que les variantes délétères de novo en mosaïque (mDNV) dans les gènes associés au développement de troubles cérébraux pourraient jouer un rôle dans la pathologie de la tuberculose », explique le Dr Nishioka.
L’équipe a recruté 235 participants atteints de BD et 39 participants témoins sans troubles psychiatriques. Ils ont collecté des échantillons de sang ou de salive auprès des participants et analysé l’ADN extrait de ces échantillons à l’aide du séquençage profond de l’exome (DES) pour détecter les variantes de mosaïque apparues au début du développement. Les participants atteints de tuberculose présentaient des variantes de mosaïque enrichies en gènes responsables des troubles du développement (DD) et des troubles du spectre autistique (TSA). De plus, les protéines codées par les gènes DD/ASD avec les protéines des variantes de mosaïque étaient étroitement liées et présentaient plus d’interactions protéine-protéine que prévu.
Étonnamment, l’équipe a également découvert des mutations hétéroplasmiques significatives (une autre classe de variantes de mosaïque) dans les gènes d’ARNt mitochondriaux de participants atteints de tuberculose. Pour référence, certaines mutations de l’ARNt sont connues pour être pathogènes pour d’autres maladies. En fait, deux participants présentant des mutations de l’ARNt mitochondrial présentaient des variantes récurrentes de m.3243 A > G, connues pour être les principales variantes causales des maladies mitochondriales, MELAS, qui est un trouble neurodéveloppemental grave. Cette découverte complète d’autres études qui ont montré que les patients atteints de maladies mitochondriales présentent souvent des symptômes de trouble bipolaire ou de schizophrénie.
De plus, les deux ensembles de variantes délétères de la mosaïque (variantes du mDNV et de l’ARNt mitochondrial) étaient absentes ou rarement observées chez les participants témoins. Ces résultats indiquent que les mécanismes moléculaires sous-jacents à la DD/ASD pourraient également contribuer à la tuberculose de manière compromise par le biais de mutations en mosaïque. En outre, ils suggèrent que les variantes mitochondriales de l’ARNt pourraient être associées à la tuberculose même si le patient ne présente pas de symptômes évidents de maladies mitochondriales.
Avec cette étude, les chercheurs démontrent que les mutations en mosaïque, en particulier celles des gènes des troubles du développement neurologique et des gènes de l’ARNt mitochondrial, peuvent être impliquées dans la physiopathologie de la MB. Le Dr Nishioka est encouragé par ce que les résultats de son étude signifient pour les scientifiques qui poursuivent des recherches en pathologie moléculaire dans les maladies neuropsychiatriques. Il conclut : « Notre recherche jette un nouvel éclairage sur l’architecture génétique de la tuberculose et fournit davantage d’informations sur la contribution pathologique des variantes de mosaïque dans les maladies humaines. Cela pourrait potentiellement ouvrir la voie et accélérer de nouvelles recherches pour le développement de médicaments de précision plus efficaces pour le traitement de la tuberculose et d’autres troubles psychiatriques.
