Forscher finden Zusammenhang zwischen bipolarer Erkrankung und potenziell pathogenen Mosaikmutationen in Genen für neurologische Entwicklungsstörungen und mitochondrialen tRNA-Genen
Die Tiefensequenzierung des Exoms identifiziert die Anreicherung schädlicher Mosaikvarianten in Genen für neurologische Entwicklungsstörungen und mitochondrialen tRNA-Regionen bei bipolaren Störungen Zusammenfassung Bipolare Störung (BD) ist ein globales medizinisches Problem, von dem etwa 1 % der Bevölkerung mit manischen und depressiven Episoden betroffen ist . Trotz mehrerer genetischer Studien sind die genetische Architektur und Pathogenese von Tuberkulose noch nicht vollständig geklärt. Zusätzlich zu den Keimbahnvarianten werden postzygotische Mosaikvarianten als neue Kandidatenmechanismen vorgeschlagen, die zur Tuberkulose beitragen. Hier führten wir umfangreiche Deep-Exome-Sequencing- (DES, ~300×) und Validierungsexperimente durch, um die Rolle von Mosaikvarianten bei BD mit 235 BD-Fällen (194 Trio-Probanden und 41 Singleton-Fälle) und 39 Kontrollen zu untersuchen. . Wir fanden eine Anreicherung von Genen für Entwicklungsstörungen (DD) in Genen, die von schädlichen Mosaikvarianten bei BD betroffen sind (P = 0,000552), einschließlich einer in ClinVar in ARID2 aufgezeichneten pathogenen Variante. Eine Anreicherung schädlicher Mosaikvarianten wurde auch für Gene der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) beobachtet (P = 0,000428). Proteine, die von DD/ASD-Genen mit nicht-synonymen Mosaikvarianten in BD kodiert werden, bilden mehr Protein-Protein-Wechselwirkungen als erwartet, was auf molekulare Mechanismen hindeutet, die mit DD/ASD geteilt werden, aber auf eine Untergruppe von Zellen in BD beschränkt sind. Wir fanden auch eine signifikante Anreicherung mitochondrialer heteroplasmatischer Varianten, einer anderen Klasse von Mosaikvarianten, in mitochondrialen tRNA-Genen bei BD (P = 0,0102). Darunter wurden bei zwei nicht verwandten BD-Probanden wiederkehrende m.3243 A > G-Varianten gefunden, von denen bekannt ist, dass sie mitochondriale Erkrankungen verursachen, mit Allelanteilen von 5–12 %, niedriger als bei mitochondrialen Erkrankungen. Trotz der Einschränkungen bei der Verwendung peripherer Gewebe unterstützt unsere DES-Forschung den möglichen Beitrag schädlicher Mosaikvarianten im Kerngenom, die für schwerwiegendere Phänotypen wie DD/ASD verantwortlich sind, zum TB-Risiko und zeigt darüber hinaus, dass das gleiche Paradigma auf das TB-Risiko angewendet werden kann mitochondriales Genom. Diese Ergebnisse sowie die Anreicherung heteroplasmatischer mitochondrialer tRNA-Varianten bei Tuberkulose tragen zum Verständnis der genetischen Architektur von Tuberkulose bei und liefern allgemeine Informationen über die pathologische Rolle von Mosaikvarianten bei Erkrankungen des Menschen. |
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Es wurde festgestellt, dass Mosaikmutationen in Genen für neurologische Entwicklungsstörungen und mitochondrialen tRNA-Genen an der Pathophysiologie der bipolaren Störung beteiligt sind.
Bild : Japanische Forscher zeigten, dass Gene, die mit Entwicklungsstörungen und Autismus-Spektrum-Störungen assoziiert sind, bei Patienten mit bipolarer Störung (BD) deutlich mit schädlichen Mosaikmutationen angereichert sind. In ähnlicher Weise zeigte auch die mitochondriale tRNA-Region dieser Patienten eine signifikante Anreicherung schädlicher Mosaikmutationen. Diese Erkenntnisse tragen dazu bei, die Genetik und Pathogenese von Tuberkulose besser zu verstehen . Bildnachweis: Masaki Nishioka von der Juntendo University
Die bipolare Störung (BD) ist eine schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, von der etwa 1 % der Menschen betroffen ist. Zu den Symptomen von BD gehört das plötzliche Einsetzen einer depressiven Stimmung mit Interessenverlust im Wechsel mit einem manischen Zustand der Hyperaktivität. Das Leiden der Patienten und die gesellschaftlichen Kosten dieser Störung erfordern den Einsatz einer kontinuierlichen therapeutischen Betreuung. Aktuelle Medikamente sind zwar lebenswichtig für Tuberkulosepatienten, stellen jedoch aufgrund ihrer potenziellen Nebenwirkungen und Behandlungsresistenz keine perfekten Lösungen dar. Dies erfordert die Entwicklung besserer Therapien für Tuberkulose, einschließlich Präzisionsmedizin. Ein großes Hindernis für diesen Prozess liegt jedoch in unserem begrenzten Verständnis der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen der Tuberkulose, d. h. ihrer Pathogenese und der genetischen Architektur von Menschen mit Tuberkulose. Mehrere Studien haben BD mit vererbten Mutationen in Verbindung gebracht, aber neuere Genomstudien konzentrieren sich nun auf somatische Mosaikvarianten (neue Mutationen, die während der Entwicklungsstadien auftreten) als einen weiteren möglichen Mechanismus für psychiatrische Störungen wie BD.
In einer neuen Studie, die in Molecular Psychiatry veröffentlicht wurde , untersuchte ein Forscherteam unter der Leitung von außerordentlichem Professor Masaki Nishioka von der Juntendo-Universität in Japan den Zusammenhang zwischen Mosaikvarianten und dem TB-Risiko. Zum Forschungsteam gehörten Dr. Tadafumi Kato, ebenfalls von der Juntendo University, und Dr. Atsushi Takata vom RIKEN Center for Brain Science. „Bei den meisten Analysen, die die genetischen Mechanismen von Tuberkulose untersuchen, werden Informationen aus Mutationen extrahiert, die von allen Zellen des Patienten gemeinsam genutzt werden. De-novo-Mosaikmutationen oder somatische Mutationen, die während der Entwicklung entstehen, werden jedoch nicht von allen Zellen gemeinsam genutzt. Wir wissen sehr wenig.“ darüber, wie diese Mutationen Krankheiten wie Tuberkulose beeinflussen. Daher haben wir für unsere Studie die Hypothese aufgestellt, dass mosaikschädliche De-novo-Varianten (mDNV) in Genen, die mit der Entwicklung von Hirnstörungen in Zusammenhang stehen, eine Rolle bei der Tuberkulose-Pathologie spielen könnten“, erklärt Dr. Nishioka.
Das Team rekrutierte 235 Teilnehmer mit BD und 39 Kontrollteilnehmer ohne psychiatrische Störungen. Sie sammelten Blut- oder Speichelproben von Teilnehmern und analysierten die aus diesen Proben extrahierte DNA mithilfe von Deep Exome Sequencing (DES), um Mosaikvarianten zu erkennen, die während der frühen Entwicklung entstanden sind. Teilnehmer mit Tuberkulose hatten Mosaikvarianten, die mit Genen angereichert waren, die für die Entstehung von Entwicklungsstörungen (DD) und Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) verantwortlich sind. Darüber hinaus waren die von den DD/ASD-Genen kodierten Proteine mit den Proteinen der Mosaikvarianten eng verknüpft und wiesen mehr Protein-Protein-Wechselwirkungen auf als erwartet.
Überraschenderweise fand das Team auch signifikante heteroplasmatische Mutationen (eine weitere Klasse von Mosaikvarianten) in mitochondrialen tRNA-Genen von Teilnehmern mit Tuberkulose. Als Referenz: Einige tRNA-Mutationen sind bekanntermaßen pathogen für andere Krankheiten. Tatsächlich hatten zwei Teilnehmer mit mitochondrialen tRNA-Mutationen wiederkehrende m.3243 A > G-Varianten, die als Hauptursache für mitochondriale Erkrankungen, MELAS, bekannt sind, eine schwere neurologische Entwicklungsstörung. Dieser Befund ergänzt andere Studien, die festgestellt haben, dass Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen häufig Symptome einer bipolaren Störung oder Schizophrenie aufweisen.
Darüber hinaus fehlten beide Sätze schädlicher Mosaikvarianten (mDNV- und mitochondriale tRNA-Varianten) oder wurden bei Kontrollteilnehmern nur selten beobachtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die molekularen Mechanismen, die DD/ASD zugrunde liegen, durch Mosaikmutationen auch in beeinträchtigter Weise zur Tuberkulose beitragen könnten. Darüber hinaus legen sie nahe, dass mitochondriale tRNA-Varianten mit Tuberkulose in Zusammenhang stehen könnten, auch wenn der Patient keine offensichtlichen Symptome mitochondrialer Erkrankungen zeigt.
Mit dieser Studie zeigen die Forscher, dass Mosaikmutationen, insbesondere solche in Genen für neurologische Entwicklungsstörungen und mitochondrialen tRNA-Genen, an der Pathophysiologie von BD beteiligt sein können. Dr. Nishioka ist ermutigt darüber, welche Bedeutung die Ergebnisse seiner Studie für Wissenschaftler haben, die molekularpathologische Forschung bei neuropsychiatrischen Erkrankungen betreiben. Er kommt zu dem Schluss: „Unsere Forschung wirft ein neues Licht auf die genetische Architektur von Tuberkulose und liefert mehr Informationen über den pathologischen Beitrag von Mosaikvarianten bei Erkrankungen des Menschen. Dies könnte möglicherweise den Weg ebnen und neue Forschungen für die Entwicklung wirksamerer Präzisionsmedikamente beschleunigen.“ Behandlung von Tuberkulose und anderen psychiatrischen Erkrankungen.
