Il disturbo d’ansia generalizzato (GAD) è una condizione psichiatrica comune riconosciuta nei moderni sistemi di classificazione. Sia il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5) che la Classificazione internazionale delle malattie (ICD-11) includono questa diagnosi, descrivendo una gamma simile di sintomi. Il DSM-5 enfatizza la presenza di ansia e preoccupazione eccessive difficili da controllare. Ulteriori sintomi includono irrequietezza, tensione muscolare, difficoltà di concentrazione, sensazione di vuoto, irritabilità e disturbi del sonno.
L’ICD-11 evidenzia la presenza di apprensione generale (o “ansia fluttuante”) o di eccessiva preoccupazione per eventi negativi che si verificano nella vita di tutti i giorni. I sintomi associati includono irrequietezza, tensione, iperattività autonomica simpatica, difficoltà di concentrazione, irritabilità e disturbi del sonno. Entrambi i sistemi richiedono che i sintomi siano presenti quasi tutti i giorni per almeno 6 mesi (DSM-5) o diversi mesi (ICD-11) e provochino un certo grado di compromissione funzionale.
Studi di coorte hanno identificato alcuni fattori eziologici associati allo sviluppo del GAD, come una storia familiare di ansia, depressione o qualsiasi disturbo psichiatrico, sesso femminile, dimensione della personalità di "nevroticismo", eventi stressanti nell’infanzia e scarse risorse economiche. Rispetto ad altri disturbi psichiatrici, la sua insorgenza è relativamente tardiva, nella prima o media età adulta. La persistenza longitudinale del GAD è sostanziale ed è associata a un’età di esordio più giovane, a un basso livello educativo ed economico e alla mancanza di occupazione.
Diversi studi hanno indagato le basi neurobiologiche del GAD, compreso il ruolo di alcuni neurotrasmettitori e dei loro metaboliti. Il GAD è associato ad un aumento dei livelli sierici del metabolita della norepinefrina 3-metossi-4-idrossifenilglicole e alla sensibilità all’α2-adrenocottero.
Le concentrazioni urinarie del metabolita della serotonina, l’acido 5-idrossiindolacetico, sono positivamente correlate con i sintomi di ansia somatica nei pazienti con GAD. Studi di neuroimaging hanno identificato differenze strutturali e funzionali rispetto ai controlli sani. I risultati comuni includono un aumento dell’amigdala e una diminuzione del volume della materia grigia dell’ippocampo, una maggiore connettività tra l’amigdala e la corteccia prefrontale e una maggiore attivazione dell’amigdala in risposta a stimoli minacciosi.
La maggior parte dei pazienti con GAD presenta ulteriori comorbilità psichiatriche , più comunemente disturbo depressivo maggiore (MDD), fobie specifiche e disturbo da abuso di sostanze. Tra tutte le malattie fisiche e psichiatriche, i disturbi d’ansia rappresentano la sesta causa di disabilità nel mondo.
| Attuali opzioni di trattamento farmacologico nel disturbo d’ansia generalizzato |
Una recente revisione sistematica e una meta-analisi di rete hanno identificato studi randomizzati e controllati (RCT) in pazienti adulti con GAD trattati in ambito ambulatoriale, con l’esito primario di interesse rappresentato dal cambiamento nel punteggio della scala di ansia di Hamilton (HAM-A). ) e tollerabilità (misurata dal tasso di abbandono dello studio). Le prove disponibili forniscono un buon supporto per la particolare efficacia e tollerabilità di duloxetina, escitalopram, pregabalin e venlafaxina nel GAD. Sebbene la quetiapina mostri la massima efficacia, è anche associata alla peggiore tollerabilità.
> Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI).
Le prove supportano l’efficacia di citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina e sertralina.
Gli SSRI sono prescritti come trattamento di prima linea per il disturbo depressivo maggiore (MDD), il disturbo di panico, il disturbo d’ansia sociale (SAD), il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC). Sono relativamente sicuri in caso di sovradosaggio. I suoi effetti avversi includono effetti gastrointestinali (nausea, vomito, cambiamenti nelle abitudini intestinali), sedazione, disfunzione sessuale e rischio di sanguinamento.
I sintomi di ansia possono aumentare nelle prime 2 settimane di trattamento. Citalopram ed escitalopram sono anche associati ad un effetto dose-dipendente sul prolungamento dell’intervallo QT. La paroxetina ha un’ulteriore azione anticolinergica con effetti avversi associati, il che spiega il tasso di interruzione più elevato. Gli SSRI sono associati a sintomi da sospensione/astinenza quando il trattamento viene interrotto. Questo è più comune e grave con gli antidepressivi con un’emivita più breve, come la paroxetina.
> Inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI).
La venlafaxina e la duloxetina sono ampiamente utilizzate nella pratica psichiatrica, con buona efficacia e tollerabilità. Il profilo degli effetti avversi è molto simile a quello degli SSRI. Ulteriori effetti avversi sono legati all’aumento della stimolazione noradrenergica: secchezza delle fauci, aumento della sudorazione, ritenzione urinaria, visione offuscata e stitichezza. Entrambi sono anche associati ad un aumento dose-dipendente della pressione sanguigna. La venlafaxina ha un’emivita relativamente breve ed è associata ad una sindrome da sospensione/astinenza più marcata.
> Antidepressivi triciclici (TCA) e farmaci correlati.
Ci sono poche prove a sostegno del suo utilizzo nel GAD. I TCA agiscono principalmente attraverso l’inibizione dei trasportatori della serotonina (TSER) e della norepinefrina (TNA) a diversi livelli. Gli RCT generalmente non hanno dimostrato efficacia.
> Ulteriori antidepressivi modulatori della serotonina.
Esistono prove a sostegno dell’efficacia dell’agomelatina e della mirtazapina nel trattamento del GAD. L’agomelatina esercita effetti agonisti sui recettori della melatonina 1 e 2 ed effetti antagonisti sui recettori 5-HT 2C. È relativamente ben tollerato, ma è associato a reazioni avverse tra cui nausea, vertigini, sedazione, disturbi gastrointestinali e, raramente, test di funzionalità epatica anormali ed epatotossicità. La mirtazapina esercita effetti antagonisti su molteplici tipi di recettori (α2-adrenergici, 5-HT 2 , 5-HT 3 e H 1 ). I suoi principali effetti avversi sono l’aumento di peso e la sedazione. Prove simili non sono state trovate per i modulatori più recenti vilazodone e vortioxetina.
> Inibitori della ricaptazione della noradrenalina-dopamina (NDRI).
L’unico IRND ampiamente utilizzato nella pratica psichiatrica è il bupropione, che inibisce sia il TNA che il trasportatore della dopamina (TDA), aumentando le concentrazioni extracellulari di entrambi i neurotrasmettitori. I suoi effetti avversi includono secchezza delle fauci, insonnia, aumento dell’ansia, disturbi gastrointestinali, sudorazione e ipertensione. Dosi più elevate sono associate a una ridotta soglia convulsiva e alla soppressione dell’appetito.
> Azapironi
Agiscono come ansiolitici attraverso l’agonismo parziale 5-HT 1A. Gli studi randomizzati supportano l’efficacia del buspirone nel trattamento a breve termine del GAD. Ha un’emivita breve e richiede più dosi giornaliere. I suoi effetti avversi includono nausea, vertigini, mal di testa e acatisia.
> Gabapentinoidi
I gabapentinoidi, come gabapentin e pregabalin, sono derivati dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) e mostrano un’elevata affinità per la subunità α2δ dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, interrompendone la funzione. Sono ampiamente utilizzati per il loro effetto analgesico, anticonvulsivante e ansiolitico. Diversi studi randomizzati supportano l’efficacia del pregabalin nel trattamento del GAD. È generalmente ben tollerato, con effetti avversi tra cui sonnolenza, vertigini, vertigini, aumento di peso ed effetti di interruzione con interruzione brusca. Negli ultimi anni è stato riconosciuto che i gabapentinoidi hanno un potenziale di dipendenza in caso di uso improprio. Pertanto, questi farmaci sono stati classificati come farmaci controllati in diversi paesi.
> Antistaminici
L’idrossizina ha dimostrato efficacia rispetto al placebo nel TAG. Il suo meccanismo d’azione è l’agonismo inverso del recettore H 1 ; tuttavia, mostra un debole antagonismo sul recettore 5-HT 2A, che non si riscontra con altri antistaminici. Il principale effetto avverso osservato è la sonnolenza diurna, che solitamente si risolve entro il decimo giorno di trattamento.
> Anticonvulsivanti
La tiagabina agisce attraverso l’inibizione selettiva del trasportatore GABA (GAT-1). Non ci sono prove a sostegno della sua efficacia nel GAD rispetto al placebo.
> Antipsicotici
La quetiapina ha mostrato la massima efficacia nel trattamento del GAD a dosi comprese tra 50 e 300 mg/die. Tuttavia, è stato anche associato a tassi significativi di abbandono del trattamento. Questo farmaco è ampiamente utilizzato nel trattamento di pazienti con schizofrenia, disturbo bipolare o depressione unipolare. I suoi effetti avversi comuni includono sedazione, vertigini e aumento di peso. A differenza di altri antipsicotici, è raramente associato ad effetti collaterali extrapiramidali o iperprolattinemia. Nessun altro antipsicotico è stato considerato come monoterapia per il GAD.
> Benzodiazepine e non benzodiazepine
Le benzodiazepine (BDZ) agiscono attraverso la modulazione allosterica positiva dei recettori GABA A, aumentando la loro affinità con il GABA endogeno. Gli studi randomizzati sulla BDZ nel GAD mostrano efficacia, sebbene con tassi di abbandono elevati. Sono preferibili BDZ con emivita relativamente lunga, per evitare la necessità di dosi giornaliere multiple. Gli effetti avversi includono effetti cognitivi (sedazione, sonnolenza e rallentamento mentale), deterioramento psicomotorio e sviluppo di tolleranza e dipendenza.
Gli ipnotici non BDZ (o "farmaci Z") sono modulatori allosterici positivi del recettore GABA A ma di diverse classi chimiche. Sono ampiamente utilizzati come ipnotici, ma non sono ancora stati incorporati nella pratica clinica per il trattamento dei disturbi d’ansia.
| Attuali linee guida sul trattamento del disturbo d’ansia generalizzato |
Le attuali linee guida di consenso riassumono le prove attuali e i trattamenti suggeriti per il GAD. Sono incluse le linee guida della World Federation of Societies for Biological Psychiatry 2022 (WFSBP) e della British Association for Psychopharmacology (BAP) 2014.
> Trattamento farmacologico iniziale
Le linee guida WFSBP consigliano di offrire un SSRI o un SNRI come trattamento farmacologico di prima linea. A causa del suo potenziale abuso, pregabalin è suggerito come trattamento di seconda linea. I BDZ sono raccomandati solo se gli SSRI o gli SNRI non sono tollerati. Le linee guida BAP raccomandano gli SSRI come trattamento di prima linea e gli SNRI e il pregabalin come opzioni alternative. Per il trattamento di prima linea si raccomanda uno studio di almeno 12 settimane; la mancanza di risposta entro le prime 4 settimane è predittiva di fallimento. Non vi sono prove evidenti che aumenti della dose di SSRI o SNRI migliorino la risposta, sebbene pregabalin possa avere maggiore efficacia a dosi più elevate.
> Resistenza al trattamento farmacologico iniziale
La mancata risposta o la remissione al trattamento farmacologico iniziale è comune ed è stimata nel 40-50%.
La resistenza al trattamento nei disturbi d’ansia si riferisce solitamente al fallimento di un trattamento farmacologico di prima linea. Le possibili cause possono essere suddivise in pseudo o vere resistenze. La "pseudoresistenza" comprende l’uso di farmaci inefficaci, trattamenti a dosi o durate inappropriate e, più comunemente, scarsa aderenza ai farmaci. La “vera resistenza” può derivare dall’uso di sostanze, dalla privazione del sonno, da una diagnosi errata iniziale di GAD e/o da condizioni psichiatriche comorbili non diagnosticate o, raramente, da una condizione medica sottodiagnosticata (come l’ipertiroidismo).
La resistenza al trattamento iniziale dovrebbe indurre a un’ulteriore valutazione del paziente e alla considerazione delle possibili cause risolvibili. Le opzioni farmacologiche suggerite dopo la mancata risposta al trattamento iniziale comprendono il passaggio a un diverso SSRI o SNRI, pregabalin, agomelatina, vilazodone, buspirone, imipramina, idrossizina, quetiapina e trazodone. Possono essere utilizzate BDZ specifiche, purché il paziente non abbia una storia di disturbo da uso di sostanze. Si suggerisce anche un trattamento farmacologico combinato, considerando l’aggiunta di olanzapina al trattamento con fluoxetina, o l’aggiunta di pregabalin a un SSRI o SNRI.
> Terapie psicologiche
Sono state studiate varie forme di psicoterapia per il GAD, tra cui la terapia cognitivo comportamentale (CBT), il rilassamento applicato (AR), la psicoterapia psicodinamica e la psicoterapia basata sulla consapevolezza. La CBT è stata ampiamente studiata con prove di efficacia nel GAD e le linee guida ne supportano l’uso come trattamento di prima linea, sebbene l’efficacia sia solitamente maggiore con i trattamenti farmacologici.
> Gestione delle comorbidità psichiatriche
Poiché la maggior parte dei pazienti affetti da GAD presenta comorbidità psichiatriche, la gestione di queste comorbidità dovrebbe avvenire insieme al trattamento del GAD. Il trattamento specifico dipenderà dalla natura e dalla gravità della condizione di comorbidità e può includere un trattamento farmacologico. Molti trattamenti farmacologici nel GAD, come gli SSRI o gli SNRI, sono efficaci nel MDD e in altri disturbi d’ansia, e la scelta di un unico trattamento farmacologico efficace per il GAD e la comorbidità psichiatrica è una strategia sensata. Nei pazienti con diagnosi o sospetto di disturbo affettivo bipolare (BAD), deve essere considerato il rischio che un trattamento farmacologico induca mania o ipomania. Infine, nei pazienti con comorbidità da abuso di sostanze, dovrebbe essere considerata la possibilità di interazioni tra tali sostanze e agenti farmacologici (in particolare BDZ e pregabalin).
> Trattamento del GAD in gravidanza e nel postpartum
Sebbene gli studi sul GAD durante la gravidanza e il postpartum siano limitati, le evidenze suggeriscono una maggiore prevalenza postpartum. La decisione di iniziare o continuare il trattamento farmacologico durante questo periodo deve considerare i rischi di potenziali danni al feto o al neonato bilanciati con il rischio di GAD non trattato. Per quanto riguarda il trattamento di prima linea raccomandato (SSRI), il suo utilizzo in gravidanza è associato a una lieve riduzione dell’età gestazionale e del peso alla nascita e a un aumento del rischio di emorragia postpartum. Potrebbe esserci un aumento del rischio di difetti cardiaci e di ipertensione polmonare persistente nel neonato, in particolare con la paroxetina, sebbene questa associazione possa derivare da fattori confondenti.
L’uso di SSRI è associato alla sindrome neonatale a breve termine caratterizzata da irritabilità, nervosismo, vomito e difficoltà a mangiare e dormire. Gli SSRI sono presenti nel latte materno, con livelli inferiori di esposizione con sertralina e paroxetina. A causa dell’aumento del rischio di sintomi da sospensione con paroxetina, la sertralina è l’SSRI di scelta nelle madri che allattano. Le terapie psicologiche possono essere l’opzione di trattamento iniziale preferita in queste circostanze, per evitare potenziali rischi per il feto o il neonato.
> Trattamento del GAD negli anziani
Studi epidemiologici hanno stimato una prevalenza del GAD compresa tra l’1,3% e il 3,7% negli anziani, in linea con la popolazione generale. La maggior parte degli studi sulla terapia farmacologica per il GAD hanno escluso questa popolazione; tuttavia, singoli studi randomizzati hanno dimostrato l’efficacia di citalopram, pregabalin e quetiapina.
Le attuali linee guida terapeutiche raccomandano un uso simile di farmaci, sebbene sia riconosciuta la maggiore sensibilità agli effetti avversi di questo gruppo di pazienti, come aumento del rischio di sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, sensibilità ai sintomi extrapiramidali, prolungamento del QT C e ipotensione ortostatica ( con conseguenti vertigini e cadute). L’uso del TTC nel trattamento degli anziani è supportato.
> Trattamento del GAD nei bambini/adolescenti
L’età di esordio del GAD è relativamente tardiva, con una media di 32 anni. Nei bambini di età compresa tra 5 e 16 anni nel Regno Unito, lo 0,7% è affetto da GAD. La presenza di disturbi d’ansia in comorbidità sembra particolarmente comune in questo gruppo di pazienti. Sono preferiti i trattamenti psicologici, sebbene le linee guida raccomandino l’uso degli SSRI come trattamento farmacologico di prima linea.
> Trattamento di mantenimento
L’efficacia e la necessità di un trattamento farmacologico a lungo termine possono essere valutate con studi di prevenzione delle ricadute controllati con placebo. Le attuali linee guida consigliano di continuare il trattamento farmacologico dopo una recidiva per almeno diversi (o 6) mesi.
| Sviluppi futuri nel trattamento farmacologico del GAD |
Trattamenti farmacologici efficaci nel GAD suggeriscono la modulazione dei sistemi di neurotrasmettitori della serotonina o del GABA come base per i trattamenti più efficaci. Tuttavia, diversi ulteriori sistemi di neurotrasmettitori sono stati implicati nella neurobiologia del GAD e di altri disturbi d’ansia. Questi includono il glutammato e diversi neuropeptidi, come il neuropeptide Y (NPY), le tachichinine, il fattore di rilascio della corticotropina (CRF), l’ossitocina, l’orexina e gli endocannabinoidi.
Viene inoltre considerata l’influenza del sistema immunitario e dei meccanismi proinfiammatori, gli sviluppi recenti e in corso di nuovi ansiolitici basati sulla modulazione serotoninergica o GABAergica alternativa, attraverso la modulazione del glutammato o dei neuropeptidi e attraverso il sistema immunitario.
> Nuovi agenti serotoninergici
Numerosi altri agonisti parziali 5-HT 1A sono attualmente in fase di sviluppo per il trattamento dei disturbi d’ansia. È stato dimostrato che azapirone gepirone migliora i sintomi nei pazienti con comorbidità GAD e disturbo di panico con agorafobia. Nei pazienti con disturbo depressivo maggiore e sintomi di ansia, il potenziamento del trattamento con SSRI con azapirone e tandospirone ha migliorato i sintomi depressivi e l’ansia. Un agonista parziale 5-HT 1A con azioni antagoniste 5-HT 2 (FKW00GA) è in fase di sviluppo con efficacia negli studi di fase 2 nel GAD.
Negli ultimi anni c’è stato un rinnovato interesse per gli psichedelici, composti farmacologici che alterano la coscienza in vari modi. Questi sono prodotti naturalmente da piante, funghi e animali e sono stati utilizzati da diverse culture nel corso della storia. L’attuale consenso è che le sostanze psichedeliche agiscono attraverso l’agonismo o l’agonismo parziale dei recettori 5-HT 2A. Esistono alcune prove a favore dell’uso della psilocibina nel trattamento della depressione e prove limitate a sostegno del potenziale effetto ansiolitico di questi agenti.
> Nuovi agenti GABAergici
Diversi sottotipi di recettori GABA A sono espressi selettivamente in tutto il cervello e sembrano avere funzioni diverse. La subunità α del recettore GABA A è di particolare importanza, con la subunità α1 che media gli effetti sedativi delle BZD e le subunità α2/3 che mediano gli effetti ansiolitici. Sono stati sviluppati diversi modulatori allosterici positivi per i recettori α2/α3-GABA A, con alcuni progressi negli studi su pazienti con disturbi d’ansia, ma fino ad oggi senza risultati conclusivi.
> Agenti glutammatergici
L’anestetico dissociativo ketamina è stato utilizzato negli ultimi anni per il trattamento della depressione, sia per via endovenosa (IV) che intranasale come esketamina.
La ketamina/esketamina è un potente antagonista del recettore del glutammato N-metil-D-aspartato (NMDA), con azioni sui sistemi neurotrasmettitori monoamminici, oppioidi e colinergici. Molti studi hanno dimostrato l’efficacia a breve termine della ketamina nel trattamento della depressione. Finora non sono stati condotti studi randomizzati sull’uso della ketamina nel GAD, sebbene l’analisi combinata di due studi randomizzati condotti per il SAD abbia supportato l’efficacia della ketamina rispetto al placebo. I recettori metabotropici del glutammato, in particolare mGluR2 e mGluR3, sono stati identificati come un potenziale bersaglio ansiolitico.
> Neuropeptidi
Il neuropeptide Y (NPY) è espresso in tutto il cervello ed è stato implicato nella risposta allo stress. Ad oggi, il trattamento modulante l’NPY non è stato studiato nelle popolazioni cliniche con GAD.
Il sistema della tachichinina è un sistema neuropeptidico coinvolto in una varietà di funzioni fisiologiche. È costituito da diversi neuropeptidi e tre recettori della neurochinina. La sostanza P (SP) è ampiamente espressa in tutto il cervello e si lega preferenzialmente al recettore della neurochinina 1 (NK1R). SP e NK1R sono stati implicati nella risposta allo stress e all’ansia negli studi sugli animali. Gli antagonisti NK1R si sono mostrati promettenti nei modelli animali e sono stati tradotti in popolazioni cliniche, ma fino ad oggi senza successo.
Il fattore/ormone di rilascio della corticotropina (CRF/CRH) è un ormone peptidico secreto dall’ipotalamo in risposta allo stress. Stimola la secrezione di ACTH ed è un componente dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Il CRF si lega a due diversi recettori (CRF1 e CRF2) espressi nell’ipotalamo e in altre regioni del cervello. Negli studi sugli animali è stata identificata una funzione ansiogenica (e pro-depressiva) dei recettori CRF1, che ha portato allo sviluppo di diversi antagonisti dei recettori. Ma gli studi non sono ancora promettenti.
Il neuropeptide ossitocina (OT) è un ormone secreto dall’ipofisi posteriore con funzioni fisiologiche (espulsione del latte, contrazione uterina durante il travaglio) e ruoli comportamentali (comportamento materno, legame di coppia). Esercita queste azioni legandosi al suo recettore OXTR, che è ampiamente espresso in tutto il cervello. Un effetto ansiolitico dell’OT è stato identificato in modelli di roditori e diversi studi traslazionali sono stati condotti negli esseri umani con SAD, utilizzando OT esogeno per via intranasale.
Il sistema neurotrasmettitore dell’orexina comprende due neuropeptidi (orexina-A e orexina-B) e due recettori accoppiati a proteine G (tipi 1 e 2). Il sistema dell’orexina svolge un importante ruolo regolatore nel ciclo sonno-veglia, nella risposta allo stress, nella motivazione, nell’elaborazione della ricompensa e nell’eccitazione.
Studi con antagonisti dei recettori dell’orexina (ORA) in volontari sani hanno mostrato un potenziale effetto ansiolitico. Nella pratica clinica vengono utilizzati più ORA per il trattamento dell’insonnia e vi è evidenza di una riduzione dei sintomi di ansia quando utilizzati per questo scopo. Ad oggi, nessuno studio ha indagato l’effetto di un agente modulante l’orexina in una popolazione affetta da disturbi d’ansia.
Il sistema endocannabinoide è un sistema neurotrasmettitore costituito da ligandi endogeni (anandamide e 2-AG) e due recettori dei cannabinoidi (CB 1 e CB 2 ). I ligandi esogeni per i recettori dei cannabinoidi sono prodotti dalla pianta di cannabis (Cannabis sativa). I fitocannabinoidi identificati includono Δ9 - tetraidrocannabinolo (Δ9 - THC) e cannabidiolo (CBD). Il CBD è privo degli effetti psicotomimetici del Δ9 - THC e gli studi sugli animali indicano un potenziale effetto ansiolitico. Tuttavia, ad oggi, esistono studi clinici limitati sugli effetti dei cannabinoidi sui disturbi d’ansia.
> Trattamenti immunologici
Le interazioni tra il sistema immunitario e il sistema nervoso centrale sono state implicate in diverse malattie psichiatriche, compresi i disturbi d’ansia. Numerosi studi hanno misurato i marcatori infiammatori periferici nel GAD, con elevati livelli sierici di proteina C-reattiva, interferone-γ e fattore di necrosi tumorale-α.
I pazienti trattati per un “primo episodio” di GAD con SSRI mostrano una riduzione dei livelli sierici di citochine proinfiammatorie, suggerendo un effetto antinfiammatorio dei trattamenti ansiolitici. Ad oggi, solo un RCT ha studiato l’effetto del trattamento antinfiammatorio sul GAD. Questo studio ha confrontato il trattamento adiuvante con simvastatina rispetto al placebo per 8 settimane. Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nel punteggio HAM-A tra i gruppi.
| Conclusione |
Il GAD è una malattia psichiatrica comune associata a notevole disabilità e molte comorbilità. Le attuali linee guida terapeutiche supportano l’uso degli SSRI come trattamento farmacologico di prima linea, con gli SNRI e il pregabalin suggeriti se gli SSRI non sono efficaci o ben tollerati.
Un’ampia gamma di neurotrasmettitori e sistemi ormonali sono allo studio come potenziali bersagli per nuovi trattamenti ansiolitici. La maggior parte degli studi non hanno dimostrato l’efficacia; tuttavia, gli studi con psilocibina, ketamina e ossitocina si sono rivelati promettenti. Sono necessari studi clinici su larga scala per determinarne l’efficacia.
| Opinione di un esperto |
I dati epidemiologici dimostrano costantemente che il GAD è frequente, persistente, invalidante e, nella maggior parte dei casi, in comorbidità con altre malattie psichiatriche. Nonostante il gran numero di trattamenti ansiolitici efficaci, una sostanziale minoranza di pazienti ottiene un beneficio limitato dall’attuale trattamento farmacologico.
La maggior parte degli RCT sul GAD sono stati relativamente brevi e focalizzati sull’efficacia del trattamento farmacologico di prima linea. Le attuali linee guida raccomandano di continuare i trattamenti farmacologici per ≥ 6 mesi, ma non è chiaro per quanto tempo potrebbero estendersi i benefici del trattamento. Inoltre, l’epidemiologia e la gestione della resistenza al trattamento nel GAD non sono state esplorate in dettaglio. Lo sviluppo di una definizione chiara di GAD resistente al trattamento consentirà ulteriori studi in quest’area.
