| Einführung |
Die generalisierte Angststörung (GAD) ist eine häufige psychiatrische Erkrankung, die in modernen Klassifizierungssystemen anerkannt ist. Sowohl das Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) als auch die Internationale Klassifikation der Krankheiten (ICD-11) enthalten diese Diagnose und beschreiben ein ähnliches Spektrum an Symptomen. Das DSM-5 betont das Vorhandensein übermäßiger Ängste und Sorgen, die schwer zu kontrollieren sind. Weitere Symptome sind Unruhe, Muskelverspannungen, Konzentrationsschwierigkeiten, ein Gefühl der Leere, Reizbarkeit und Schlafstörungen.
Der ICD-11 hebt das Vorhandensein allgemeiner Besorgnis (oder „schwebender Angst“) oder übermäßiger Sorge über negative Ereignisse im Alltag hervor. Zu den damit verbundenen Symptomen gehören Unruhe, Anspannung, sympathische autonome Hyperaktivität, Konzentrationsschwierigkeiten, Reizbarkeit und Schlafstörungen. Beide Systeme erfordern, dass die Symptome an den meisten Tagen für mindestens 6 Monate (DSM-5) oder mehrere Monate (ICD-11) vorhanden sind und zu einem gewissen Grad an funktioneller Beeinträchtigung führen.
Kohortenstudien haben bestimmte ätiologische Faktoren identifiziert, die mit der Entwicklung von GAD in Zusammenhang stehen, wie z. B. Angstzustände, Depressionen oder andere psychiatrische Störungen in der Familiengeschichte, weibliches Geschlecht, Persönlichkeitsdimension von „Neurotizismus“, stressige Ereignisse in der Kindheit und geringe wirtschaftliche Ressourcen. Im Vergleich zu anderen psychiatrischen Erkrankungen beginnt sie relativ spät, im frühen oder mittleren Erwachsenenalter. Die langfristige Persistenz der GAD ist erheblich und geht mit einem jüngeren Erkrankungsalter, einem niedrigen Bildungs- und Wirtschaftsniveau und einem Mangel an Beschäftigung einher.
Mehrere Studien haben die neurobiologischen Grundlagen von GAD untersucht, einschließlich der Rolle bestimmter Neurotransmitter und ihrer Metaboliten. GAD ist mit erhöhten Serumspiegeln des Noradrenalin-Metaboliten 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglykol und einer α2-Adrenocopter-Empfindlichkeit verbunden.
Die Urinkonzentrationen des Serotonin-Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure korrelieren positiv mit somatischen Angstsymptomen bei Patienten mit GAD. Neuroimaging-Studien haben strukturelle und funktionelle Unterschiede im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen festgestellt. Zu den häufigen Befunden gehören eine erhöhte Amygdala und ein verringertes Volumen der grauen Substanz im Hippocampus, eine erhöhte Konnektivität zwischen Amygdala und präfrontalem Kortex sowie eine erhöhte Amygdala-Aktivierung als Reaktion auf bedrohliche Reize.
Die meisten Patienten mit GAD haben zusätzliche psychiatrische Komorbiditäten , am häufigsten eine schwere depressive Störung (MDD), spezifische Phobien und eine Substanzmissbrauchsstörung. Unter allen körperlichen und psychischen Erkrankungen sind Angststörungen weltweit die sechsthäufigste Ursache für Behinderungen.
| Aktuelle pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten bei generalisierter Angststörung |
Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung und Netzwerk-Metaanalyse identifizierte randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit erwachsenen Patienten mit GAD, die ambulant behandelt wurden, wobei die primären interessierenden Ergebnisse die Veränderung des Hamilton Anxiety Scale (HAM-A)-Scores waren. ) und Verträglichkeit (gemessen anhand der Studienabbrecherquote). Die verfügbaren Beweise liefern gute Belege für die besondere Wirksamkeit und Verträglichkeit von Duloxetin, Escitalopram, Pregabalin und Venlafaxin bei GAD. Obwohl Quetiapin die größte Wirksamkeit zeigt, ist es auch mit der schlechtesten Verträglichkeit verbunden.
> Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs).
Es gibt Belege für die Wirksamkeit von Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin.
SSRIs werden als Erstbehandlung bei schweren depressiven Störungen (MDD), Panikstörungen, sozialen Angststörungen (SAD), posttraumatischen Belastungsstörungen (PTSD) und Zwangsstörungen (OCD) verschrieben. Sie sind bei Überdosierung relativ sicher. Zu den Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Veränderungen der Stuhlgewohnheiten), Sedierung, sexuelle Dysfunktion und Blutungsgefahr.
Angstsymptome können in den ersten 2 Behandlungswochen zunehmen. Citalopram und Escitalopram sind auch mit einer dosisabhängigen Wirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls verbunden. Paroxetin hat zusätzlich eine anticholinerge Wirkung mit damit verbundenen Nebenwirkungen, was die höhere Abbruchrate erklärt. SSRIs sind mit Abbruch-/Entzugserscheinungen verbunden, wenn die Behandlung abgebrochen wird. Dies ist häufiger und schwerwiegender bei Antidepressiva mit kürzerer Halbwertszeit, wie z. B. Paroxetin.
> Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs).
Venlafaxin und Duloxetin werden in der psychiatrischen Praxis häufig eingesetzt und weisen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit auf. Das Nebenwirkungsprofil ist dem von SSRIs sehr ähnlich. Weitere Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit einer erhöhten noradrenergen Stimulation: Mundtrockenheit, vermehrtes Schwitzen, Harnverhalt, verschwommenes Sehen und Verstopfung. Beides geht zudem mit einem dosisabhängigen Anstieg des Blutdrucks einher. Venlafaxin hat eine relativ kurze Halbwertszeit und ist mit einem ausgeprägteren Absetz-/Entzugssyndrom verbunden.
> Trizyklische Antidepressiva (TCA) und verwandte Medikamente.
Es gibt kaum Belege für den Einsatz bei GAD. TCAs wirken hauptsächlich durch die Hemmung der Transporter Serotonin (TSER) und Noradrenalin (TNA) in unterschiedlichem Ausmaß. RCTs zeigten im Allgemeinen keine Wirksamkeit.
> Zusätzliche Serotonin-modulierende Antidepressiva.
Es gibt Belege für die Wirksamkeit von Agomelatin und Mirtazapin bei der Behandlung von GAD. Agomelatin übt agonistische Wirkungen an Melatonin-1- und 2-Rezeptoren und antagonistische Wirkungen an 5-HT2C-Rezeptoren aus. Es wird relativ gut vertragen, geht jedoch mit Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Sedierung, Magen-Darm-Beschwerden und selten abnormalen Leberfunktionstests und Hepatotoxizität einher. Mirtazapin übt antagonistische Wirkungen auf mehrere Arten von Rezeptoren aus (α2-adrenerge Rezeptoren, 5-HT 2 , 5-HT 3 und H 1 ). Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme und Sedierung. Ähnliche Belege wurden für die neueren Modulatoren Vilazodon und Vortioxetin nicht gefunden.
> Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI).
Das einzige in der psychiatrischen Praxis weit verbreitete IRND ist Bupropion, das sowohl TNA als auch den Dopamintransporter (TDA) hemmt und so die extrazellulären Konzentrationen beider Neurotransmitter erhöht. Zu den Nebenwirkungen zählen Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, erhöhte Angstzustände, Magen-Darm-Beschwerden, Schwitzen und Bluthochdruck. Höhere Dosen sind mit einer verringerten Anfallsschwelle und einer Appetitunterdrückung verbunden.
> Azapirone
Sie wirken als Anxiolytika durch partiellen 5-HT 1A-Agonismus. RCTs belegen die Wirksamkeit von Buspiron bei der Kurzzeitbehandlung von GAD. Es hat eine kurze Halbwertszeit und erfordert mehrere tägliche Dosen. Zu den Nebenwirkungen zählen Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen und Akathisie.
> Gabapentinoide
Gabapentinoide wie Gabapentin und Pregabalin sind Derivate der Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und zeigen eine hohe Affinität zur α2δ-Untereinheit spannungsgesteuerter Calciumkanäle, wodurch deren Funktion gestört wird. Sie werden aufgrund ihrer schmerzstillenden, krampflösenden und anxiolytischen Wirkung häufig eingesetzt. Mehrere RCTs unterstützen die Wirksamkeit von Pregabalin bei der Behandlung von GAD. Es wird im Allgemeinen gut vertragen, mit Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel, Schwindel, Gewichtszunahme und Abbrucheffekten bei abruptem Absetzen. In den letzten Jahren wurde erkannt, dass Gabapentinoide bei Missbrauch ein Suchtpotenzial haben. Daher wurden diese Medikamente in mehreren Ländern als kontrollierte Drogen eingestuft.
> Antihistaminika
Hydroxyzin hat sich bei TAG als wirksam gegenüber Placebo erwiesen. Sein Wirkungsmechanismus ist der inverse Agonismus des H 1 -Rezeptors; Es zeigt jedoch einen schwachen Antagonismus am 5-HT 2A-Rezeptor, der bei anderen Antihistaminika nicht beobachtet wird. Die wichtigste beobachtete Nebenwirkung ist Tagesschläfrigkeit, die in der Regel am 10. Tag der Behandlung abklingt.
> Antikonvulsiva
Tiagabin wirkt durch selektive Hemmung des GABA-Transporters (GAT-1). Es gibt keine Beweise für seine Wirksamkeit bei GAD im Vergleich zu Placebo.
> Antipsychotika
Quetiapin zeigte die größte Wirksamkeit bei der Behandlung von GAD bei Dosen von 50 bis 300 mg/Tag. Es war jedoch auch mit erheblichen Behandlungsabbrecherquoten verbunden. Dieses Medikament wird häufig zur Behandlung von Patienten mit Schizophrenie, bipolarer Störung oder unipolarer Depression eingesetzt. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Sedierung, Schwindel und Gewichtszunahme. Im Gegensatz zu anderen Antipsychotika ist es selten mit extrapyramidalen Nebenwirkungen oder Hyperprolaktinämie verbunden. Kein anderes Antipsychotikum wurde als Monotherapie für GAD in Betracht gezogen.
> Benzodiazepine und Nicht-Benzodiazepine
Benzodiazepine (BDZ) wirken durch positive allosterische Modulation von GABA A -Rezeptoren und erhöhen deren Affinität zu endogenem GABA. RCTs von BDZ bei GAD zeigen Wirksamkeit, allerdings mit hohen Abbrecherquoten. BDZs mit relativ langen Halbwertszeiten werden bevorzugt, um die Notwendigkeit mehrerer täglicher Dosen zu vermeiden. Zu den Nebenwirkungen zählen kognitive Auswirkungen (Sedierung, Schläfrigkeit und geistige Verlangsamung), psychomotorische Beeinträchtigungen sowie die Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit.
Nicht-BDZ-Hypnotika (oder „Z-Medikamente“) sind positive allosterische Modulatoren des GABA A-Rezeptors, gehören jedoch unterschiedlichen chemischen Klassen an. Sie werden häufig als Hypnotika eingesetzt, wurden jedoch noch nicht in die klinische Praxis zur Behandlung von Angststörungen integriert.
| Aktuelle Leitlinien zur Behandlung der generalisierten Angststörung |
Aktuelle Konsensrichtlinien fassen aktuelle Erkenntnisse und vorgeschlagene Behandlungen für GAD zusammen. Richtlinien der World Federation of Societies for Biological Psychiatry 2022 (WFSBP) und der British Association for Psychopharmacology (BAP) 2014 sind enthalten.
> Erste pharmakologische Behandlung
In den WFSBP-Leitlinien wird empfohlen, als pharmakologische Erstbehandlung einen SSRI oder SNRI anzubieten. Aufgrund seines Missbrauchspotenzials wird Pregabalin als Zweitlinientherapie empfohlen. BDZs werden nur empfohlen, wenn SSRIs oder SNRIs nicht vertragen werden. Die BAP-Leitlinien empfehlen SSRIs als Erstbehandlung und SNRIs und Pregabalin als alternative Optionen. Für die Erstlinienbehandlung wird ein Versuchszeitraum von mindestens 12 Wochen empfohlen; Eine fehlende Reaktion innerhalb der ersten 4 Wochen ist ein Hinweis auf ein Scheitern. Es gibt keine eindeutigen Hinweise darauf, dass Dosiserhöhungen von SSRIs oder SNRIs das Ansprechen verbessern, obwohl Pregabalin bei höheren Dosen möglicherweise eine größere Wirksamkeit aufweist.
> Resistenz gegenüber der anfänglichen pharmakologischen Behandlung
Ein Ausbleiben des Ansprechens oder eine Remission auf die anfängliche medikamentöse Behandlung kommt häufig vor und wird auf 40–50 % geschätzt.
Behandlungsresistenz bei Angststörungen bezieht sich in der Regel auf das Scheitern einer pharmakologischen Erstbehandlung. Die möglichen Ursachen können in Pseudo- oder echten Widerstand unterteilt werden. „Pseudoresistenz“ umfasst die Verwendung unwirksamer Medikamente, Behandlungen mit unangemessener Dosierung oder Dauer und, am häufigsten, eine schlechte Medikamenteneinhaltung. „Echte Resistenz“ kann aus Substanzkonsum, Schlafentzug, anfänglicher Fehldiagnose von GAD und/oder nicht diagnostizierten komorbiden psychiatrischen Erkrankungen oder, selten, einem unterdiagnostizierten medizinischen Zustand (wie Hyperthyreose) resultieren.
Der Widerstand gegen die Erstbehandlung sollte eine weitere Untersuchung des Patienten und die Berücksichtigung möglicher lösbarer Ursachen veranlassen. Zu den vorgeschlagenen pharmakologischen Optionen nach mangelndem Ansprechen auf die Erstbehandlung gehört der Wechsel zu einem anderen SSRI oder SNRI, Pregabalin, Agomelatin, Vilazodon, Buspiron, Imipramin, Hydroxyzin, Quetiapin und Trazodon. Spezifische BDZs können verwendet werden, solange beim Patienten keine Substanzstörung in der Vorgeschichte vorliegt. Es wird auch eine kombinierte pharmakologische Behandlung empfohlen, wobei die Zugabe von Olanzapin zur Fluoxetin-Behandlung oder die Zugabe von Pregabalin zu einem SSRI oder SNRI in Betracht gezogen wird.
> Psychologische Therapien
Für GAD wurden verschiedene Formen der Psychotherapie untersucht, darunter kognitive Verhaltenstherapie (CBT), angewandte Entspannung (AR), psychodynamische Psychotherapie und achtsamkeitsbasierte Psychotherapie. CBT wurde umfassend untersucht und weist auf eine Wirksamkeit bei GAD hin, und Leitlinien befürworten seinen Einsatz als Erstlinienbehandlung, obwohl die Wirksamkeit bei pharmakologischen Behandlungen in der Regel größer ist.
> Management psychiatrischer Komorbiditäten
Da die meisten Patienten mit GAD psychiatrische Komorbiditäten haben, sollte die Behandlung dieser Komorbiditäten zusammen mit der Behandlung der GAD erfolgen. Die spezifische Behandlung hängt von der Art und Schwere der Komorbidität ab und kann eine pharmakologische Behandlung umfassen. Viele pharmakologische Behandlungen bei GAD, wie SSRIs oder SNRIs, sind bei MDD und anderen Angststörungen wirksam, und die Wahl einer einzigen wirksamen pharmakologischen Behandlung für GAD und psychiatrische Komorbidität ist eine sinnvolle Strategie. Bei Patienten mit der Diagnose oder dem Verdacht einer bipolaren affektiven Störung (BAD) sollte das Risiko in Betracht gezogen werden, dass eine pharmakologische Behandlung eine Manie oder Hypomanie auslöst. Schließlich sollte bei Patienten mit komorbidem Substanzmissbrauch das Potenzial für Wechselwirkungen zwischen solchen Substanzen und pharmakologischen Wirkstoffen (insbesondere BDZ und Pregabalin) berücksichtigt werden.
> Behandlung von GAD in der Schwangerschaft und nach der Geburt
Obwohl es nur begrenzte Studien zu GAD während der Schwangerschaft und nach der Geburt gibt, deuten Hinweise auf eine höhere Prävalenz nach der Geburt hin. Bei der Entscheidung, eine medikamentöse Behandlung in diesem Zeitraum einzuleiten oder fortzusetzen, müssen die Risiken einer möglichen Schädigung des Fötus oder Säuglings gegen das Risiko einer unbehandelten GAD abgewogen werden. Bei der empfohlenen Erstlinienbehandlung (SSRIs) ist die Anwendung in der Schwangerschaft mit einer geringfügigen Verringerung des Gestationsalters und des Geburtsgewichts sowie einem erhöhten Risiko einer postpartalen Blutung verbunden. Bei Neugeborenen besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Herzfehler und anhaltende pulmonale Hypertonie, insbesondere unter Paroxetin, obwohl dieser Zusammenhang auf Störfaktoren zurückzuführen sein kann.
Die Einnahme von SSRI ist mit einem kurzfristigen Neugeborenensyndrom verbunden, das durch Reizbarkeit, Nervosität, Erbrechen sowie Schwierigkeiten beim Essen und Schlafen gekennzeichnet ist. SSRIs sind in der Muttermilch vorhanden, bei Sertralin und Paroxetin ist die Exposition geringer. Aufgrund des erhöhten Risikos von Absetzsymptomen unter Paroxetin ist Sertralin das SSRI der Wahl bei stillenden Müttern. Psychologische Therapien können unter diesen Umständen die bevorzugte Erstbehandlungsoption sein, um potenzielle Risiken für den Fötus oder das Kind zu vermeiden.
> Behandlung von GAD bei älteren Erwachsenen
Epidemiologische Studien haben eine Prävalenz von GAD bei älteren Erwachsenen auf 1,3 % bis 3,7 % geschätzt, was im Einklang mit der Allgemeinbevölkerung steht. Die meisten Studien zur medikamentösen Therapie von GAD haben diese Population ausgeschlossen; Einzelne RCTs haben jedoch die Wirksamkeit von Citalopram, Pregabalin und Quetiapin gezeigt.
Aktuelle Behandlungsrichtlinien empfehlen den Einsatz ähnlicher Arzneimittel, obwohl bekannt ist, dass diese Patientengruppe empfindlicher gegenüber Nebenwirkungen ist, wie z. B. einem erhöhten Risiko für das Syndrom einer unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons, einer Empfindlichkeit gegenüber extrapyramidalen Symptomen, einer Verlängerung des QT C und einer orthostatischen Hypotonie ( mit daraus resultierendem Schwindel und Stürzen). Der Einsatz von TTC bei der Behandlung älterer Erwachsener wird unterstützt.
> Behandlung von GAD bei Kindern/Jugendlichen
Das Erkrankungsalter der GAD liegt relativ spät und liegt im Median bei 32 Jahren. Bei Kindern im Alter von 5 bis 16 Jahren im Vereinigten Königreich wurde bei 0,7 % eine GAD festgestellt. Das Vorliegen komorbider Angststörungen scheint bei dieser Patientengruppe besonders häufig zu sein. Psychologische Behandlungen werden bevorzugt, obwohl Leitlinien die Verwendung von SSRIs als pharmakologische Erstbehandlung empfehlen.
> Erhaltungsbehandlung
Die Wirksamkeit und Notwendigkeit einer medikamentösen Langzeitbehandlung kann mit placebokontrollierten Studien zur Rückfallprävention bewertet werden. Aktuelle Leitlinien raten dazu, die medikamentöse Behandlung nach einem Rückfall für mindestens mehrere (oder 6) Monate fortzusetzen.
| Zukünftige Entwicklungen in der pharmakologischen Behandlung von GAD |
Wirksame pharmakologische Behandlungen bei GAD legen die Modulation des Serotonin- oder GABA-Neurotransmittersystems als Grundlage für die wirksamsten Behandlungen nahe. Allerdings sind mehrere weitere Neurotransmittersysteme an der Neurobiologie von GAD und anderen Angststörungen beteiligt. Dazu gehören Glutamat und mehrere Neuropeptide wie Neuropeptid Y (NPY), Tachykinine, Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF), Oxytocin, Orexin und Endocannabinoide.
Der Einfluss des Immunsystems und entzündungsfördernder Mechanismen wird ebenfalls berücksichtigt, aktuelle und laufende Entwicklungen neuer Anxiolytika basierend auf serotonerger oder alternativer GABAerger Modulation, durch Glutamat- oder Neuropeptidmodulation und durch das Immunsystem.
> Neue serotonerge Wirkstoffe
Zur Behandlung von Angststörungen werden derzeit mehrere weitere 5-HT 1A-Partialagonisten entwickelt. Es wurde gezeigt, dass Azapiron-Gepiron die Symptome bei Patienten mit komorbider GAD und Panikstörung mit Agoraphobie verbessert. Bei Patienten mit MDD und Angstsymptomen verbesserte eine verstärkte SSRI-Behandlung mit Azapiron-Tandospiron die depressiven Symptome und Angstzustände. Ein 5-HT 1A-Partialagonist mit 5-HT 2-Antagonistenwirkung (FKW00GA) befindet sich in der Entwicklung und zeigt Wirksamkeit in Phase-2-Studien bei GAD.
In den letzten Jahren ist das Interesse an Psychedelika, pharmakologischen Verbindungen, die das Bewusstsein auf vielfältige Weise verändern, wieder gestiegen. Diese werden auf natürliche Weise von Pflanzen, Pilzen und Tieren produziert und im Laufe der Geschichte von verschiedenen Kulturen genutzt. Der derzeitige Konsens besteht darin, dass Psychedelika durch Agonismus oder teilweisen Agonismus von 5-HT 2A-Rezeptoren wirken. Es gibt einige Belege für den Einsatz von Psilocybin bei der Behandlung von Depressionen und nur begrenzte Belege für die mögliche angstlösende Wirkung dieser Wirkstoffe.
> Neue GABAerge Wirkstoffe
Verschiedene Subtypen von GABA A-Rezeptoren werden selektiv im gesamten Gehirn exprimiert und scheinen unterschiedliche Funktionen zu haben. Von besonderer Bedeutung ist die α-Untereinheit des GABA A -Rezeptors, wobei die α1-Untereinheit die sedierende Wirkung von BZDs vermittelt und die α2/3-Untereinheit die anxiolytische Wirkung vermittelt. Es wurden mehrere positive allosterische Modulatoren für α2/α3-GABA A-Rezeptoren entwickelt, wobei bei Studien an Patienten mit Angststörungen einige Fortschritte erzielt wurden, bislang jedoch keine schlüssigen Ergebnisse vorliegen.
> Glutamaterge Wirkstoffe
Das dissoziative Anästhetikum Ketamin wird in den letzten Jahren zur Behandlung von Depressionen eingesetzt, entweder intravenös (IV) oder intranasal als Esketamin.
Ketamin/Esketamin ist ein starker Glutamat-N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonist mit Wirkung auf Monoamin-, Opioid- und cholinerge Neurotransmittersysteme. Viele Studien zeigten die kurzfristige Wirksamkeit von Ketamin bei der Behandlung von Depressionen. Bisher wurden keine RCTs zur Verwendung von Ketamin bei GAD durchgeführt, obwohl eine kombinierte Analyse von zwei RCTs, die bei SAD durchgeführt wurden, die Wirksamkeit von Ketamin gegenüber Placebo bestätigte. Metabotrope Glutamatrezeptoren, insbesondere mGluR2 und mGluR3, wurden als potenzielles anxiolytisches Ziel identifiziert.
> Neuropeptide
Neuropeptid Y (NPY) wird im gesamten Gehirn exprimiert und ist an der Stressreaktion beteiligt. Bisher wurde eine NPY-modulierende Behandlung in klinischen Populationen mit GAD nicht untersucht.
Das Tachykinin-System ist ein Neuropeptidsystem, das an einer Vielzahl physiologischer Funktionen beteiligt ist. Es besteht aus mehreren Neuropeptiden und drei Neurokininrezeptoren. Substanz P (SP) wird im gesamten Gehirn weit verbreitet und bindet bevorzugt an den Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R). SP und NK1R wurden in Tierstudien mit der Stress- und Angstreaktion in Verbindung gebracht. NK1R-Antagonisten zeigten in Tiermodellen vielversprechende Ergebnisse und wurden in klinische Populationen übertragen, bisher jedoch ohne Erfolg.
Corticotropin-Releasing-Faktor/Hormon (CRF/CRH) ist ein Peptidhormon, das vom Hypothalamus als Reaktion auf Stress ausgeschüttet wird. Es stimuliert die ACTH-Sekretion und ist Bestandteil der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA). CRF bindet an zwei verschiedene Rezeptoren (CRF1 und CRF2), die im Hypothalamus und anderen Gehirnregionen exprimiert werden. In Tierstudien wurde eine anxiogene (und prodepressive) Funktion von CRF1-Rezeptoren identifiziert, die zur Entwicklung mehrerer Rezeptorantagonisten führte. Doch die Studien sind noch nicht vielversprechend.
Das Neuropeptid Oxytocin (OT) ist ein vom Hypophysenhinterlappen ausgeschüttetes Hormon mit physiologischen Funktionen (Milchauswurf, Uteruskontraktion während der Wehen) und Verhaltensfunktionen (mütterliches Verhalten, Paarbindung). Es übt diese Wirkung durch die Bindung an seinen Rezeptor OXTR aus, der im gesamten Gehirn weit verbreitet ist. In Nagetiermodellen wurde eine anxiolytische Wirkung von OT festgestellt und es wurden mehrere translationale Studien an Menschen mit SAD durchgeführt, bei denen exogenes OT intranasal angewendet wurde.
Das Orexin-Neurotransmittersystem umfasst zwei Neuropeptide (Orexin-A und Orexin-B) und zwei G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Typ 1 und 2). Das Orexin-System spielt eine wichtige regulatorische Rolle im Schlaf-Wach-Zyklus, der Stressreaktion, der Motivation, der Belohnungsverarbeitung und der Erregung.
Studien mit Orexin-Rezeptor-Antagonisten (ORAs) an gesunden Probanden haben eine mögliche anxiolytische Wirkung gezeigt. In der klinischen Praxis werden mehrere ORAs zur Behandlung von Schlaflosigkeit eingesetzt, und es gibt Hinweise auf eine Verringerung der Angstsymptome, wenn sie zu diesem Zweck eingesetzt werden. Bisher hat keine Studie die Wirkung eines Orexin-modulierenden Wirkstoffs bei einer Population mit Angststörungen untersucht.
Das Endocannabinoidsystem ist ein Neurotransmittersystem, das aus endogenen Liganden (Anandamid und 2-AG) und zwei Cannabinoidrezeptoren (CB 1 und CB 2) besteht. Exogene Liganden für Cannabinoidrezeptoren werden von der Cannabispflanze (Cannabis sativa) produziert. Zu den identifizierten Phytocannabinoiden gehören Δ9 – Tetrahydrocannabinol (Δ9 – THC) und Cannabidiol (CBD). CBD fehlt die psychotomimetische Wirkung von Δ9 – THC und Tierstudien weisen auf eine mögliche anxiolytische Wirkung hin. Allerdings gibt es bisher nur begrenzte klinische Studien zur Wirkung von Cannabinoiden auf Angststörungen.
> Immunologische Behandlungen
Wechselwirkungen zwischen dem Immunsystem und dem Zentralnervensystem stehen im Zusammenhang mit mehreren psychiatrischen Erkrankungen, darunter auch Angststörungen. In mehreren Studien wurden periphere Entzündungsmarker bei GAD gemessen, mit erhöhten Serumspiegeln von C-reaktivem Protein, Interferon-γ und Tumornekrosefaktor-α.
Patienten, die wegen einer „ersten Episode“ von GAD mit SSRIs behandelt werden, zeigen eine Verringerung der Serumspiegel entzündungsfördernder Zytokine, was auf eine entzündungshemmende Wirkung anxiolytischer Behandlungen schließen lässt. Bisher hat nur ein RCT die Wirkung einer entzündungshemmenden Behandlung auf GAD untersucht. In dieser Studie wurde die adjuvante Behandlung mit Simvastatin im Vergleich zu Placebo über 8 Wochen verglichen. Es wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede im HAM-A-Score zwischen den Gruppen beobachtet.
| Abschluss |
GAD ist eine häufige psychiatrische Erkrankung, die mit erheblichen Behinderungen und vielen Komorbiditäten einhergeht. Aktuelle Behandlungsrichtlinien unterstützen den Einsatz von SSRIs als pharmakologische Erstbehandlung, wobei SNRIs und Pregabalin empfohlen werden, wenn SSRIs nicht wirksam sind oder nicht gut vertragen werden.
Eine breite Palette von Neurotransmitter- und Hormonsystemen wird als potenzielle Angriffspunkte für neue angstlösende Behandlungen untersucht. Die meisten Studien haben keine Wirksamkeit nachgewiesen; Studien mit Psilocybin, Ketamin und Oxytocin erwiesen sich jedoch als vielversprechend. Zur Bestimmung der Wirksamkeit sind größere klinische Studien erforderlich.
| Expertenmeinung |
Epidemiologische Daten belegen durchweg, dass GAD häufig, anhaltend, behindernd und in den meisten Fällen mit anderen psychiatrischen Erkrankungen komorbid ist. Trotz der großen Anzahl wirksamer anxiolytischer Behandlungen profitiert eine beträchtliche Minderheit der Patienten nur begrenzt von der aktuellen pharmakologischen Behandlung.
Die meisten RCTs bei GAD waren relativ kurz und konzentrierten sich auf die Wirksamkeit der pharmakologischen Erstlinienbehandlung. Aktuelle Richtlinien empfehlen die Fortsetzung der medikamentösen Behandlung über einen Zeitraum von ≥6 Monaten, es ist jedoch unklar, um wie viel länger die Behandlungsvorteile anhalten könnten. Darüber hinaus wurden die Epidemiologie und das Management der Behandlungsresistenz bei GAD nicht im Detail untersucht. Die Entwicklung einer klaren Definition der behandlungsresistenten GAD wird weitere Studien in diesem Bereich ermöglichen.
