Con migliaia di pesticidi in uso, il nuovo approccio di screening dei ricercatori potrebbe rendere più semplice determinare quali sono collegati alla malattia.
Riepilogo La malattia di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa complessa con un’eziologia radicata nella vulnerabilità genetica e in fattori ambientali. Qui combiniamo lo studio epidemiologico quantitativo dell’esposizione ai pesticidi e della PD con il rilevamento della tossicità nei neuroni dopaminergici derivati da cellule staminali pluripotenti indotte nei pazienti con PD (iPSC) per identificare i pesticidi rilevanti per la malattia di Parkinson. I registri agricoli consentono di indagare su 288 pesticidi specifici e sul rischio di malattia di Parkinson in uno studio completo sull’associazione dei pesticidi. Abbiamo associato l’esposizione a lungo termine a 53 pesticidi con la malattia di Parkinson e identificato profili di co-esposizione. Abbiamo poi utilizzato un paradigma di screening con imaging di cellule vive che espone i neuroni dopaminergici a 39 pesticidi associati al morbo di Parkinson. Abbiamo scoperto che 10 pesticidi sono direttamente tossici per questi neuroni . Inoltre, abbiamo analizzato i pesticidi tipicamente utilizzati in combinazioni nella coltivazione del cotone, dimostrando che le coesposizioni comportano una maggiore tossicità rispetto a ciascun pesticida preso singolarmente. Abbiamo scoperto che il trifluralin è un fattore di tossicità per i neuroni dopaminergici e porta alla disfunzione mitocondriale. Il nostro paradigma può essere utile per analizzare meccanicamente le esposizioni ai pesticidi implicate nel rischio di malattia di Parkinson e guidare la politica agricola. |
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Attraverso una nuova combinazione di screening epidemiologico e di tossicità, i ricercatori sono stati in grado di identificare 10 pesticidi che erano direttamente tossici per i neuroni chiave.
I ricercatori dell’UCLA Health e di Harvard hanno identificato 10 pesticidi che hanno danneggiato in modo significativo i neuroni coinvolti nello sviluppo della malattia di Parkinson, fornendo nuovi indizi sul ruolo delle tossine ambientali nella malattia.
Mentre i fattori ambientali, come l’esposizione ai pesticidi, sono stati a lungo collegati al Parkinson, è stato più difficile determinare quali pesticidi possano aumentare il rischio della malattia neurodegenerativa. Nella sola California, il più grande produttore ed esportatore agricolo della nazione, ci sono quasi 14.000 prodotti pesticidi con più di 1.000 ingredienti attivi registrati per l’uso.
Attraverso una nuova combinazione di screening epidemiologico e tossicologico che ha sfruttato l’ampio database sull’uso di pesticidi della California, i ricercatori dell’UCLA e di Harvard sono stati in grado di identificare 10 pesticidi che erano direttamente tossici per i neuroni dopaminergici . I neuroni svolgono un ruolo chiave nel movimento volontario e la morte di questi neuroni è un segno distintivo della malattia di Parkinson.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che l’esposizione congiunta ai pesticidi tipicamente utilizzati in combinazione nella coltivazione del cotone era più tossica di qualsiasi singolo pesticida in quel gruppo.
Per questo studio, pubblicato su Nature Communications , i ricercatori dell’UCLA hanno esaminato la storia dell’esposizione risalente a decenni fa per 288 pesticidi tra i pazienti della Central Valley affetti da morbo di Parkinson che avevano partecipato a studi precedenti. I ricercatori sono stati in grado di determinare l’esposizione a lungo termine di ogni persona e poi, utilizzando quella che hanno chiamato analisi di associazione dei pesticidi, hanno testato individualmente ciascun pesticida per un’associazione con il Parkinson. Da questo screening non mirato, i ricercatori hanno identificato 53 pesticidi che sembravano essere implicati nel Parkinson, la maggior parte dei quali non era stata precedentemente studiata per un potenziale collegamento e sono ancora in uso.
Tali risultati sono stati condivisi per le analisi di laboratorio guidate da Richard Krolewski, MD, PhD, istruttore di neurologia ad Harvard e neurologo al Brigham and Women’s Hospital. Ha testato la tossicità della maggior parte di questi pesticidi nei neuroni dopaminergici derivati da pazienti affetti da Parkinson attraverso quelle che sono conosciute come cellule staminali pluripotenti indotte, che sono un tipo di cellule "tabula rasa" che possono essere riprogrammate in neuroni che assomigliano molto a quelli perso nella malattia di Parkinson.
I 10 pesticidi identificati come direttamente tossici per questi neuroni includevano: quattro insetticidi (dicofol, endosulfan, naled, propargite), tre erbicidi (diquat, endothall, trifluralin) e tre fungicidi (solfato di rame [basico e pentaidrato] e folpet). La maggior parte dei pesticidi viene ancora utilizzata oggi negli Stati Uniti.
A parte la loro tossicità per i neuroni dopaminergici, c’è poco che unifichi questi pesticidi. Hanno una varietà di tipi di utilizzo, sono strutturalmente distinti e non condividono una precedente classificazione di tossicità.
I ricercatori hanno anche testato la tossicità di più pesticidi comunemente applicati ai campi di cotone più o meno nello stesso periodo, secondo il California Pesticide Database. Le combinazioni di trifluralin , uno degli erbicidi più utilizzati in California, hanno prodotto la maggiore tossicità. Anche precedenti ricerche nell’Agricultural Health Study, un ampio progetto di ricerca che coinvolgeva applicatori di pesticidi, avevano implicato il trifluralin nel Parkinson.
Kimberly Paul, PhD, autore senior e assistente professore di neurologia presso l’UCLA, ha affermato che lo studio ha dimostrato che il loro approccio potrebbe effettuare uno screening ampio dei pesticidi implicati nel Parkinson e comprendere meglio la forza di queste associazioni.
"Siamo stati in grado di coinvolgere singoli agenti più di qualsiasi altro studio precedente, ed è stato condotto in modo completamente agnostico", ha detto Paul. "Quando si combina questo tipo di screening agnostico con un paradigma dal campo al banco, è possibile identificare i pesticidi che sembrano essere piuttosto importanti nella malattia."
Successivamente, i ricercatori intendono studiare le caratteristiche epigenetiche e metabolomiche legate all’esposizione utilizzando l’omica integrativa per aiutare a descrivere quali percorsi biologici sono interrotti tra i pazienti con malattia di Parkinson che hanno subito un’esposizione ai pesticidi. Nei laboratori di Harvard/Brigham e Women sono in corso anche studi meccanicistici più dettagliati sugli specifici processi neurali influenzati da pesticidi come il trifluralin e il rame.
Il lavoro di laboratorio si concentra su diversi effetti sui neuroni della dopamina e sui neuroni corticali, che sono importanti rispettivamente per il movimento e i sintomi cognitivi nei pazienti con Parkinson. La scienza di base si sta espandendo anche agli studi sui pesticidi nelle cellule non neuronali del cervello, le glia, per comprendere meglio come i pesticidi influenzano la funzione di queste cellule critiche.
