Da Tausende von Pestiziden im Einsatz sind, könnte der neue Screening-Ansatz der Forscher es einfacher machen, festzustellen, welche mit Krankheiten in Zusammenhang stehen.
Zusammenfassung Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine komplexe neurodegenerative Erkrankung, deren Ätiologie auf genetischer Anfälligkeit und Umweltfaktoren beruht. Hier kombinieren wir die quantitative epidemiologische Untersuchung der Pestizidexposition und der Parkinson-Krankheit mit dem Nachweis von Toxizität in dopaminergen Neuronen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen bei Parkinson-Patienten (iPSCs) stammen, um für die Parkinson-Krankheit relevante Pestizide zu identifizieren. Landwirtschaftliche Aufzeichnungen ermöglichen die Untersuchung von 288 spezifischen Pestiziden und dem PD-Risiko in einer umfassenden Pestizid-Assoziationsstudie. Wir haben die Langzeitexposition gegenüber 53 Pestiziden mit Parkinson in Verbindung gebracht und Koexpositionsprofile ermittelt. Anschließend verwendeten wir ein Live-Cell-Screening-Paradigma, das dopaminerge Neuronen 39 Pestiziden aussetzt, die mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehen. Wir fanden heraus, dass 10 Pestizide für diese Neuronen direkt toxisch sind . Darüber hinaus haben wir Pestizide analysiert, die typischerweise in Kombinationen im Baumwollanbau verwendet werden, und haben gezeigt, dass eine gemeinsame Exposition zu einer größeren Toxizität führt als jedes Pestizid allein. Wir fanden heraus, dass Trifluralin eine treibende Kraft für die Toxizität dopaminerger Neuronen ist und zu einer mitochondrialen Dysfunktion führt. Unser Paradigma kann nützlich sein, um Pestizidexpositionen, die mit dem Parkinson-Risiko verbunden sind, mechanistisch zu analysieren und die Agrarpolitik zu leiten. |
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Durch eine neuartige Kombination aus Epidemiologie und Toxizitätsscreening konnten die Forscher zehn Pestizide identifizieren , die für wichtige Neuronen direkt toxisch waren.
Forscher von UCLA Health und Harvard identifizierten 10 Pestizide, die an der Entstehung der Parkinson-Krankheit beteiligte Neuronen erheblich schädigten, und lieferten neue Hinweise auf die Rolle von Umweltgiften bei der Krankheit.
Während Umweltfaktoren wie die Exposition gegenüber Pestiziden seit langem mit Parkinson in Verbindung gebracht werden, ist es schwieriger zu bestimmen, welche Pestizide das Risiko der neurodegenerativen Erkrankung erhöhen können. Allein in Kalifornien, dem größten landwirtschaftlichen Produzenten und Exporteur des Landes, sind fast 14.000 Pestizidprodukte mit mehr als 1.000 Wirkstoffen zur Verwendung registriert.
Durch eine neuartige Kombination aus Epidemiologie und Toxizitätsscreening, die sich die umfangreiche kalifornische Pestiziddatenbank zunutze machte, konnten Forscher an der UCLA und Harvard zehn Pestizide identifizieren, die für dopaminerge Neuronen direkt toxisch waren . Neuronen spielen eine Schlüsselrolle bei willkürlichen Bewegungen, und das Absterben dieser Neuronen ist ein Kennzeichen der Parkinson-Krankheit.
Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass die gemeinsame Exposition gegenüber Pestiziden, die typischerweise in Kombination im Baumwollanbau eingesetzt werden, giftiger war als jedes einzelne Pestizid in dieser Gruppe.
Für diese in Nature Communications veröffentlichte Studie untersuchten UCLA-Forscher die jahrzehntelange Expositionsgeschichte von 288 Pestiziden bei Parkinson-Patienten im Central Valley, die an früheren Studien teilgenommen hatten. Die Forscher konnten die langfristige Exposition jeder Person bestimmen und dann mithilfe einer sogenannten Pestizid-Assoziationsanalyse jedes Pestizid einzeln auf einen Zusammenhang mit Parkinson testen. Bei diesem nicht gezielten Screening identifizierten die Forscher 53 Pestizide, die offenbar mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehen. Die meisten davon waren zuvor nicht auf einen möglichen Zusammenhang untersucht worden und werden immer noch verwendet.
Diese Ergebnisse wurden zur Laboranalyse unter der Leitung von Richard Krolewski, MD, PhD, einem Dozenten für Neurologie an der Harvard University und einem Neurologen am Brigham and Women’s Hospital, weitergegeben. Er testete die Toxizität der meisten dieser Pestizide in dopaminergen Neuronen, die von Parkinson-Patienten stammen, und zwar mithilfe sogenannter induzierter pluripotenter Stammzellen, einer Art „leerer Zellen“, die in Neuronen umprogrammiert werden können, die ihnen sehr ähnlich sehen durch die Parkinson-Krankheit verloren gegangen.
Zu den 10 Pestiziden, die als direkt toxisch für diese Neuronen identifiziert wurden, gehörten: vier Insektizide (Dicofol, Endosulfan, Naled, Propargit), drei Herbizide (Diquat, Endothall, Trifluralin) und drei Fungizide (Kupfersulfat [basisch und Pentahydrat] und Folpet). Die meisten Pestizide werden in den Vereinigten Staaten auch heute noch eingesetzt.
Abgesehen von ihrer Toxizität für dopaminerge Neuronen gibt es wenig Gemeinsames zwischen diesen Pestiziden. Sie haben eine Vielzahl von Verwendungszwecken, sind strukturell unterschiedlich und unterliegen keiner vorherigen Toxizitätsklassifizierung.
Laut der California Pesticide Database testeten die Forscher auch die Toxizität mehrerer Pestizide, die üblicherweise etwa gleichzeitig auf Baumwollfeldern ausgebracht wurden. Kombinationen von Trifluralin , einem der am häufigsten verwendeten Herbizide in Kalifornien, erzeugten die größte Toxizität. Frühere Untersuchungen im Rahmen der Agricultural Health Study, einem großen Forschungsprojekt, an dem Pestizidanwender beteiligt waren, hatten ebenfalls einen Zusammenhang mit Trifluralin bei Parkinson festgestellt.
Kimberly Paul, PhD, leitende Autorin und Assistenzprofessorin für Neurologie an der UCLA, sagte, die Studie habe gezeigt, dass ihr Ansatz ein umfassendes Screening auf Pestizide ermöglichen könne, die mit Parkinson in Zusammenhang stehen, und die Stärke dieser Zusammenhänge besser verstehen könne.
„Wir waren in der Lage, einzelne Wirkstoffe stärker einzubeziehen als jede andere Studie zuvor, und dies geschah auf völlig agnostische Weise“, sagte Paul. „Wenn man diese Art des agnostischen Screenings mit einem Feld-zu-Bench-Paradigma kombiniert, kann man Pestizide identifizieren, die bei der Krankheit sehr wichtig zu sein scheinen.“
Als nächstes planen die Forscher, expositionsbedingte epigenetische und metabolische Merkmale mithilfe integrativer Omics zu untersuchen , um zu beschreiben, welche biologischen Signalwege bei Parkinson-Patienten, die einer Pestizidexposition ausgesetzt waren, gestört sind. Detailliertere mechanistische Studien der spezifischen neuronalen Prozesse, die durch Pestizide wie Trifluralin und Kupfer beeinflusst werden, werden auch in den Labors von Harvard/Brigham und Women’s durchgeführt.
Die Laborarbeit konzentriert sich auf verschiedene Wirkungen auf Dopamin-Neuronen und kortikale Neuronen, die für Bewegung bzw. kognitive Symptome bei Parkinson-Patienten wichtig sind. Die Grundlagenforschung weitet sich auch auf Untersuchungen von Pestiziden in nicht-neuronalen Zellen im Gehirn, den Gliazellen, aus, um besser zu verstehen, wie Pestizide die Funktion dieser kritischen Zellen beeinflussen.
