Avec des milliers de pesticides utilisés, la nouvelle approche de dépistage des chercheurs pourrait faciliter la détermination de ceux qui sont liés à la maladie.
Résumé La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative complexe dont l’étiologie est ancrée dans la vulnérabilité génétique et des facteurs environnementaux. Nous combinons ici l’étude épidémiologique quantitative de l’exposition aux pesticides et de la MP avec la détection de la toxicité dans les neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites chez les patients atteints de MP (iPSC) pour identifier les pesticides pertinents pour la maladie de Parkinson. Les registres agricoles permettent d’enquêter sur 288 pesticides spécifiques et le risque de maladie de Parkinson dans le cadre d’une étude complète d’association de pesticides. Nous avons associé une exposition à long terme à 53 pesticides à la MP et identifié des profils de co-exposition. Nous avons ensuite utilisé un paradigme de dépistage par imagerie de cellules vivantes qui expose les neurones dopaminergiques à 39 pesticides associés à la maladie de Parkinson. Nous avons découvert que 10 pesticides sont directement toxiques pour ces neurones . De plus, nous avons analysé les pesticides généralement utilisés en combinaison dans la culture du coton, démontrant que les co-expositions entraînent une plus grande toxicité que l’un ou l’autre pesticide seul. Nous avons constaté que la trifluraline est un facteur de toxicité pour les neurones dopaminergiques et entraîne un dysfonctionnement mitochondrial. Notre paradigme peut être utile pour disséquer de manière mécaniste les expositions aux pesticides impliquées dans le risque de maladie de Parkinson et orienter la politique agricole. |
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Grâce à une nouvelle combinaison d’épidémiologie et de dépistage de la toxicité, les chercheurs ont pu identifier 10 pesticides directement toxiques pour les neurones clés.
Des chercheurs de UCLA Health et de Harvard ont identifié 10 pesticides qui endommagent considérablement les neurones impliqués dans le développement de la maladie de Parkinson, fournissant ainsi de nouveaux indices sur le rôle des toxines environnementales dans la maladie.
Même si des facteurs environnementaux, tels que l’exposition aux pesticides, sont depuis longtemps associés à la maladie de Parkinson, il est plus difficile de déterminer quels pesticides peuvent augmenter le risque de maladie neurodégénérative. Rien qu’en Californie, le plus grand producteur et exportateur agricole du pays, près de 14 000 produits pesticides contenant plus de 1 000 ingrédients actifs sont homologués.
Grâce à une nouvelle combinaison d’épidémiologie et de dépistage de la toxicité exploitant la vaste base de données californienne sur l’utilisation des pesticides, des chercheurs de l’UCLA et de Harvard ont pu identifier 10 pesticides directement toxiques pour les neurones dopaminergiques . Les neurones jouent un rôle clé dans le mouvement volontaire et la mort de ces neurones est une caractéristique de la maladie de Parkinson.
De plus, les chercheurs ont découvert que l’exposition conjointe aux pesticides généralement utilisés en combinaison dans la culture du coton était plus toxique que n’importe quel pesticide individuel de ce groupe.
Pour cette étude, publiée dans Nature Communications , des chercheurs de l’UCLA ont examiné les antécédents d’exposition remontant à plusieurs décennies à 288 pesticides chez des patients de la vallée centrale atteints de la maladie de Parkinson qui avaient participé à des études précédentes. Les chercheurs ont pu déterminer l’exposition à long terme de chaque personne, puis, à l’aide de ce qu’ils ont appelé une analyse d’association de pesticides, ils ont testé chaque pesticide individuellement pour déterminer son association avec la maladie de Parkinson. À partir de cet examen non ciblé, les chercheurs ont identifié 53 pesticides qui semblaient être impliqués dans la maladie de Parkinson, dont la plupart n’avaient pas encore été étudiés pour établir un lien potentiel et sont toujours utilisés.
Ces résultats ont été partagés pour une analyse en laboratoire dirigée par Richard Krolewski, MD, PhD, instructeur en neurologie à Harvard et neurologue au Brigham and Women’s Hospital. Il a testé la toxicité de la plupart de ces pesticides sur des neurones dopaminergiques dérivés de patients atteints de la maladie de Parkinson grâce à ce que l’on appelle des cellules souches pluripotentes induites, qui sont un type de cellules « vierges » qui peuvent être reprogrammées en neurones qui ressemblent beaucoup à ceux-là. perdu dans la maladie de Parkinson.
Les 10 pesticides identifiés comme directement toxiques pour ces neurones comprenaient : quatre insecticides (dicofol, endosulfan, naled, propargite), trois herbicides (diquat, endothall, trifluraline) et trois fongicides (sulfate de cuivre [basique et pentahydraté] et folpet). La plupart des pesticides sont encore utilisés aujourd’hui aux États-Unis.
Hormis leur toxicité pour les neurones dopaminergiques, il existe peu d’éléments permettant d’unifier ces pesticides. Ils ont une variété de types d’utilisation, sont structurellement distincts et ne partagent pas de classification de toxicité préalable.
Les chercheurs ont également testé la toxicité de plusieurs pesticides couramment appliqués sur les champs de coton à peu près au même moment, selon la base de données californienne sur les pesticides. Les combinaisons de trifluraline , l’un des herbicides les plus largement utilisés en Californie, ont produit la plus grande toxicité. Des recherches antérieures menées dans le cadre de l’Agricultural Health Study, un vaste projet de recherche impliquant des applicateurs de pesticides, avaient également impliqué la trifluraline dans la maladie de Parkinson.
Kimberly Paul, PhD, auteur principal et professeur adjoint de neurologie à l’UCLA, a déclaré que l’étude montrait que leur approche pouvait largement détecter les pesticides impliqués dans la maladie de Parkinson et mieux comprendre la force de ces associations.
"Nous avons pu impliquer des agents individuels plus que toute autre étude auparavant, et cela a été réalisé de manière totalement agnostique", a déclaré Paul. "Lorsque vous combinez ce type de dépistage agnostique avec un paradigme allant du champ au laboratoire, vous pouvez identifier les pesticides qui semblent jouer un rôle très important dans la maladie."
Ensuite, les chercheurs prévoient d’étudier les caractéristiques épigénétiques et métabolomiques liées à l’exposition à l’aide d’omiques intégratives pour aider à décrire quelles voies biologiques sont perturbées chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ayant été exposés aux pesticides. Des études mécanistiques plus détaillées des processus neuronaux spécifiques affectés par les pesticides tels que la trifluraline et le cuivre sont également en cours dans les laboratoires Harvard/Brigham et Women.
Les travaux de laboratoire se concentrent sur différents effets sur les neurones dopaminergiques et les neurones corticaux, qui sont respectivement importants pour le mouvement et les symptômes cognitifs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. La science fondamentale s’étend également aux études sur les pesticides dans les cellules non neuronales du cerveau, les cellules gliales, afin de mieux comprendre comment les pesticides influencent le fonctionnement de ces cellules critiques.
