La prevalenza del diabete mellito (DM) che complica la gravidanza continua ad aumentare in tutto il mondo, colpendo attualmente più di 21 milioni di nascite all’anno.1 La prevalenza varia a seconda dei dati demografici della popolazione valutata. Ad esempio, le donne incinte di diversa origine razziale ed etnica presentano un rischio sproporzionato di DM gestazionale (GDM) e di DM pregravidanza.2
L’incidenza del diabete mellito di tipo 1 (DM-1) è aumentata dal 3% al 4% negli ultimi 30 anni, con un ruolo importante svolto da fattori ambientali.3 I tassi sono più elevati nelle aree con ridotto accesso agli spazi verdi e minore pedonabilità. 4 Tra le donne che hanno dato alla luce un bambino vivo negli Stati Uniti tra il 2012 e il 2016, allo 0,9% è stato diagnosticato un DM pregestazionale (PGDM) e al 6% è stato diagnosticato un GDM.5
Per il GDM l’incidenza può variare dal 5% al 16% a seconda del test diagnostico utilizzato.6 Anche l’indice di massa corporea (BMI) della popolazione influisce in modo significativo sull’incidenza riportata; Le popolazioni con un BMI elevato hanno un rischio molto più elevato di GDM (15%) rispetto a quelle con un BMI normale (4%).7,8
| Classificazione, fisiopatologia e diagnosi del DM nelle donne in gravidanza |
Come parte dei normali cambiamenti fisiologici che accompagnano ogni gravidanza, la sensibilità all’insulina aumenta precocemente durante la gestazione per consentire un aumento dell’accumulo di grasso materno.9 Ciò è mediato principalmente dal lattogeno placentare umano, ma anche da estrogeni, progesterone e cortisolo.
Con il progredire della gravidanza, si verifica un aumento da 2 a 3 volte della resistenza periferica all’insulina, portando ad uno stato di relativa diminuzione della sensibilità all’insulina, accompagnato da un corrispondente aumento della produzione di insulina. Tutti questi cambiamenti fisiologici sono progettati per fornire un substrato energetico sotto forma di glucosio che attraversa la placenta e rifornisce il feto in via di sviluppo.9,10,11
> Diabete gestazionale
Il GDM, definito come diabete diagnosticato durante la gravidanza, non è stato riconosciuto come una condizione unica fino agli anni ’60.12 Il GDM deriva essenzialmente da un’inadeguata risposta secretoria dell’insulina in combinazione con la resistenza periferica all’insulina che si verifica naturalmente in gravidanza. Gli approcci alla diagnosi del GDM variano ampiamente, sebbene nelle gravidanze i test di routine vengano solitamente eseguiti tra la 24a e la 28a settimana di gestazione.
Nel 2013, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha adottato i criteri GDM dell’Associazione Internazionale del Diabete in Gravidanza (IADPSG) del 2010.13,14 I criteri IADPSG utilizzano una tolleranza al glucosio orale di 2 ore (OGTT) mediante la somministrazione di una singola dose di 75 g di glucosio. Ciò è in contrasto con il tradizionale approccio in due fasi di Carpenter e Coustan che prevede l’esecuzione di un OGTT con 50 g di glucosio nella prima ora, seguito da un OGTT diagnostico di 3 ore con 100 g, adottato dall’American College of Obstetricians and Gynecologists ( CAOG) raccomandato sulla base di una sintesi di consenso del National Institutes of Health.15,16
La tabella 1 riassume questi 2 tipi di approcci di screening e i corrispondenti criteri diagnostici.15,16,17 L’approccio diagnostico in 2 fasi non è stato convalidato rispetto all’approccio diagnostico IADPSG. Sebbene il CAOG sostenga l’uso dell’approccio in due fasi, riconosce che l’approccio in una sola fase potrebbe essere appropriato per alcune popolazioni. L’American Diabetes Association (ADA) sostiene gli approcci in 1 e 2 fasi delineati nella Tabella 1 per la diagnosi del GDM.17 Indipendentemente dall’approccio utilizzato, il GDM è suddiviso in 2 tipi: GDM1, che viene gestito con modifiche nella dieta e attività fisica e DMGA2, che richiede farmaci.
È controverso se il GDM sia esclusivamente una malattia della tarda gravidanza e necessita di essere indagato ulteriormente.18 Alcuni esperti consigliano di eseguire test prima delle 24 settimane di gestazione per i soggetti con fattori di rischio come BMI elevato o storia di GDM. , sebbene non sia stato stabilito alcun consenso sui criteri diagnostici all’inizio della gravidanza. Se il DM viene diagnosticato all’inizio della gravidanza secondo i criteri della Tabella 1, le pazienti affette vengono designate come affette da DM conclamato (secondo lo IADPSG) o vengono semplicemente etichettate come affette da DM gestazionale (secondo l’OMS).
> DM pregestazionale (DM-1 e DM-2)
La diagnosi di DM pregestazionale si basa sui criteri ADA come segue:
- Emoglobina A1C (HbA1C) ≥ 6,5% o glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) o
- Glicemia 2 ore dopo l’ingestione ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) o
- Chetoacidosi diabetica (DKA) o sintomi di DKA con glicemia casuale ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L)19,20
I pazienti con DM-1 non possono aumentare la secrezione di insulina, che è una risposta necessaria durante la gravidanza.
I pazienti con DM-2 affrontano la resistenza all’insulina prima della gravidanza, che peggiora durante la gravidanza.
Il DM-1 è dovuto alla distruzione delle cellule B delle isole pancreatiche attraverso una risposta immunomediata. Gli autoanticorpi contro le cellule B delle isole pancreatiche possono essere rilevati fino a 20 anni prima dell’esordio clinico della malattia.21 Tuttavia, l’eziologia del DM-1 è eterogenea.
La predisposizione genetica e la risposta ai mediatori dell’infiammazione, nonché fattori ambientali come infezioni, cattiva alimentazione, microbioma intestinale stressato, risposta tossica ai farmaci, o una combinazione di questi, contribuiscono allo sviluppo della malattia. Uno o una combinazione di tali fattori influisce sullo sviluppo del sistema immunitario, determinando una risposta anomala ai mediatori dell’infiammazione.21
Una risposta sinergica ai fattori di rischio ambientale genetici ed epigenetici risulta in DM-1.22
La storia di un padre affetto da DM-1 comporta un rischio maggiore che la sua prole erediti il quadro clinico rispetto a quando la madre ne è affetta.23
Simile al DM-1, il DM-2 risulta da una risposta sinergica alle esposizioni genetiche ed epigenetiche e ai fattori di rischio ambientale. Tuttavia, i pazienti con DM-2 hanno un’adeguata secrezione di insulina con un aumento della resistenza all’insulina.22 In definitiva, in risposta a questa aumentata resistenza all’insulina, si verifica una progressiva perdita di secrezione di insulina.
In realtà non esiste uno standard per la diagnosi di DM-2 durante la gravidanza e le pazienti tradizionalmente non vengono etichettate come tali fino alla conferma postpartum. Bengson et al. hanno sviluppato un modello che ha una sensibilità dell’80% per prevedere quali pazienti con diagnosi di DM durante la gravidanza hanno maggiori probabilità di ricevere la diagnosi di DM-2 dopo il parto.
Questo modello si basa su una combinazione di indicatori clinici quali livelli di HbA1C, BMI, storia familiare di diabete e diagnosi precoce di GDM (<24 settimane di gestazione).24 Se convalidato, questo approccio potrebbe aiutare gli sforzi di prevenzione del diabete tra le persone con GDM.
| Impatto del DM sulle donne incinte |
Comorbidità come l’obesità e l’ipertensione svolgono un ruolo nell’impatto del DM durante la gravidanza.
Inoltre, l’impatto è transgenerazionale, come verrà discusso più avanti. Il DM è un fattore di rischio per le complicanze dell’ipertensione gestazionale e l’ipertensione cronica aggrava tale rischio. Il DM è associato a un rischio più elevato di infezioni e a una scarsa guarigione delle ferite durante la gravidanza, come avviene nelle donne non gravide.
I livelli di glucosio nelle pazienti con diabete mellito sono anche più irregolari durante la gravidanza, con livelli di glucosio di picco tradizionalmente più alti e livelli di glucosio di valle più bassi, rispettivamente. Livelli minimi di glucosio più bassi comportano un rischio maggiore di DKA con una soglia di glucosio più bassa per innescare questa complicanza.
I problemi di salute pubblica associati al DM durante la gravidanza includono esiti peggiori nei pazienti affetti che sono socialmente svantaggiati.25 Inoltre, il DM in gravidanza è correlato al rischio di malattie cardiovascolari e metaboliche a lungo termine nelle donne in gravidanza e nella loro prole. .26 Un buon controllo del glucosio dovrebbe ridurre questo effetto, sebbene l’impatto del trattamento durante la gravidanza sulla salute metabolica a lungo termine della prole sia attualmente sconosciuto.18
| Impatto del DM sul feto |
Nel complesso, il DM durante la gravidanza è associato a un rischio da 2 a 5 volte maggiore di anomalie fetali, nati morti e morte neonatale, con il 50% dei bambini che presenta complicazioni come ricovero in terapia intensiva neonatale, prematurità e/o macrosomia.1,25, 27 Esiste un aumento del rischio di aborto spontaneo e di anomalie strutturali nelle gravidanze complicate da diabete pregestazionale.
Uno scarso controllo glicemico (come evidenziato da elevati livelli di HbA1C al concepimento e all’inizio del primo trimestre) è associato a un aumento del rischio di aborto spontaneo e di anomalie gravi.28 I rischi di anomalie sono complessi e multifattoriali. Le anomalie della crescita possono colpire anche gravidanze complicate da GDM o DM pregestazionale.
Studi sugli animali hanno identificato i meccanismi molecolari dei difetti congeniti indotti dall’iperglicemia, compreso un impatto negativo sul metabolismo dei lipidi, un’eccessiva generazione di radicali liberi e una morte cellulare aberrante.29 Le anomalie fetali e i disturbi della crescita sono il risultato di alterazioni epigenetiche (con cambiamenti nell’espressione genica ) così come lo stress ossidativo.6 Il rischio di anomalie aumenta in generale, ma in particolare per i difetti cardiaci e del tubo neurale.6
In uno studio di coorte condotto su pazienti in gravidanza con DM-1, un HbA1C pari o superiore all’8,5% comportava un rischio del 33% di aborto spontaneo o anomalie.28 Un HbA1C superiore al 10,4%, indipendentemente dal DM di tipo 1 o 2, è stato associato a un rischio di anomalie superiore al 10%.6,29 I pazienti con GDM non sono immuni dall’aumento del rischio di anomalie se presentano elevati valori di glicemia a digiuno, BMI elevato e/o una diagnosi precoce di gravidanza.9 Se il valore di HbA1C del paziente è inferiore al 6,9%, il livello di rischio si avvicina a quello della popolazione generale.6
Anomalie della crescita sono inoltre più comuni nelle gravidanze complicate da DM, in particolare quando il controllo glicemico è scarso, ma ciò non è sempre vero. La comprensione causale dei determinanti e la valutazione della crescita e dello sviluppo nelle gravidanze complicate da DM rimangono limitate. Ad esempio, l’HbA1C del primo trimestre è un buon predittore della macrosomia fetale, così come l’indice glicemico alimentare (calcolato in base all’assunzione di carboidrati) e il carico glicemico all’inizio della gravidanza, ma non si sa esattamente perché sia così.30,31
È noto che l’iperinsulinemia fetale si svilupperà all’inizio della gravidanza se esposto ad un elevato carico di glucosio, determinando un esagerato fenomeno di furto di glucosio fetale e macrosomia , il che spiega perché anche un buon controllo glicemico materno nel terzo trimestre può ancora essere associato a macrosomia fetale. . L’iperinsulinemia aumenta l’attività della lipoproteina lipasi, con conseguente maggiore incorporazione dei lipidi negli adipociti fetali.32
La macrosomia, definita dalla CAOG come peso alla nascita superiore a 4500 g, è correlata al grado di controllo del diabete durante la gravidanza33; Tuttavia, questa è difficile da separare dall’obesità, che è spesso associata al DM.34
La macrosomia comporta un aumento del rischio di lesioni alla nascita, taglio cesareo, emorragia postpartum e traumi materni, nonché di morbilità e mortalità perinatale complessiva.35 Il rischio di crescita fetale accelerata persiste anche quando è presente una malattia microvascolare, ma le gravidanze diabetiche complicate da gravi malattie vascolari e/o la preeclampsia hanno un rischio associato di restrizione della crescita intrauterina (IUGR).36,37
Il tasso di parto pretermine spontaneo o indicato aumenta nelle donne in gravidanza con DM-1.38
Il parto pretermine iatrogeno può essere dovuto a preeclampsia e/o IUGR. Esiste un rischio 5 volte maggiore di morte fetale intrauterina (ILFD) a causa di iperglicemia e iperinsulinemia fetale, che portano ad un aumento del consumo di ossigeno fetale che può a sua volta portare a ipossiemia e acidosi fetale.39 Ulteriori malattie microvascolari nei pazienti I diabetici in gravidanza possono influenzare perfusione uteroplacentare, aumentando ulteriormente il rischio di MFIU.
Il polidramnios può complicare le gravidanze diabetiche. L’eziologia di questa associazione non è chiaramente definita, ma può essere spiegata dalla poliuria fetale secondaria all’iperglicemia materna e/o fetale. Tuttavia, poiché le anomalie congenite sono in generale aumentate nelle gravidanze diabetiche, è importante una valutazione della causa specifica del polidramnios.
| Impatto del DM sul neonato/infante |
Le gravidanze complicate dal DM rappresentano un rischio per il neonato a causa di anomalie fetali, lesioni alla nascita e prematurità.
La macrosomia è associata ad un aumentato rischio di disturbi elettrolitici e ipoglicemia nel neonato. Tuttavia, l’ipoglicemia, l’ipocalcemia, l’ipomagnesemia, la policitemia e l’iperbilirubinemia indiretta del neonato sono aumentate in tutte le gravidanze diabetiche, anche se non è presente macrosomia. Inoltre, questi rischi, così come il rischio di sindrome da distress respiratorio (RDS), possono verificarsi nonostante un eccellente controllo glicemico durante la gravidanza.
Un controllo glicemico inadeguato durante la gravidanza e l’obesità contribuiscono all’obesità infantile. L’adiposità neonatale è correlata all’adiposità della gravidanza (in base al BMI e ai livelli di triglicerolo plasmatico), ma è negativamente correlata al triglicerolo sierico del cordone ombelicale, suggerendo un aumento dell’assorbimento dei lipidi nel tessuto fetale.18
Sia il DM che il GDM pregestazionale sono correlati ai rischi metabolici e cardiovascolari a lungo termine sia per le donne in gravidanza che per i loro bambini.26 Un buon controllo glicemico dovrebbe ridurre questo impatto, ma l’effetto della terapia durante la gravidanza non è noto. gravidanza sulla salute metabolica a lungo termine della prole.18 Il DM in gravidanza può anche avere un impatto negativo sulle capacità cognitive della prole e potenzialmente aumentare il rischio di disturbo da deficit di attenzione/iperattività e disturbi dello spettro autistico. ; tuttavia, altri fattori confondenti potrebbero influenzare questi rischi.40
| Preconcetto e gestione gestazionale delle pazienti con DM |
La necessità di promuovere la buona salute e il benessere prima, durante e dopo la gravidanza non può essere sottovalutata. La consulenza sullo stile di vita, l’ottimizzazione del controllo della glicemia e la gestione delle comorbidità, insieme al frequente automonitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue, sono essenziali per tutti i pazienti affetti da DM.
> Preconcetto
Le principali cause attuali di mortalità perinatale in gravidanza complicata da DM-1 o DM-2 sono le malformazioni fetali e il livello di controllo glicemico durante il periodo periconcezionale è direttamente correlato al rischio di malformazioni. Poiché la maggior parte delle gravidanze non sono pianificate , è difficile ottimizzare la salute preconcezionale. Quindi, piuttosto che aspettare che una persona stia pensando di rimanere incinta, è fondamentale educare i pazienti affetti da DM sull’importanza di un buon controllo glicemico; Questo approccio non solo riduce i rischi in una futura gravidanza, ma è anche correlato a risultati complessivi migliori per la paziente.
Promuovere la consapevolezza, aumentare l’istruzione, migliorare l’accesso alle cure e responsabilizzare i pazienti affetti da DM è fondamentale per migliorare i risultati nelle gravidanze complicate dal DM.
Ad oggi, ottenere un eccellente controllo del glucosio prima della gravidanza è stato il miglior mezzo convalidato per migliorare gli esiti della gravidanza con il DM. Infatti, è stato riscontrato che l’ottimizzazione della glicemia preconcezionale riduce il rischio di anomalie fetali e diminuisce la mortalità perinatale nei pazienti con DM-1 e DM-2, oltre ad essere economicamente vantaggiosa.41
Un buon controllo glicemico nelle pazienti con diabete mellito nel primo e nel secondo trimestre riduce il rischio di preeclampsia, macrosomia e prematurità.25,42 Il livello ideale di HbA1C è inferiore al 6,5% all’inizio della gravidanza. Un valore elevato di HbA1C nel primo trimestre è fortemente correlato a scarsi risultati in gravidanza, feto e neonato.43,44
L’approccio ideale per le pazienti con DM è fornire consulenza preconcezionale sui potenziali rischi, offrire l’opportunità di prendere decisioni condivise riguardo alla continuazione della gravidanza e concentrarsi sul raggiungimento del miglior controllo glicemico possibile prima di continuare la gravidanza. I pazienti con DM-1 e DM-2 possono avere un coinvolgimento organico, quindi è importante che siano valutati per nefropatia, retinopatia, cardiopatia aterosclerotica, neuropatia e gastroparesi. Inoltre, è essenziale una valutazione di altre comorbidità correlate come ipertensione, obesità e malattie della tiroide.
Oltre a ottimizzare il controllo glicemico e valutare le comorbilità e le complicanze diabetiche, le cure preconcezionali dovrebbero includere anche l’avvio della terapia con acido folico e la revisione dei farmaci, con l’interruzione dei farmaci potenzialmente dannosi per il feto in via di sviluppo. L’integrazione di acido folico alla dose di 400 mg/giorno prima del concepimento per 2-3 mesi con continuazione per il resto della gravidanza, oltre a una dieta equilibrata che includa alimenti contenenti folati, è importante poiché è stato riscontrato che riduce il rischio di anomalie.45
È consigliabile interrompere i farmaci teratogeni (come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina) e sostituirli con altri che abbiano un profilo di sicurezza migliore durante la gravidanza.
L’insulina è il trattamento medico di prima linea per il diabete mellito durante il periodo preconcezionale e durante la gravidanza.
Né l’insulina né gli analoghi dell’insulina introdotti alla fine degli anni ’90 attraversano la placenta.9
La metformina è l’agente ipoglicemizzante orale più studiato e non è stato riscontrato che aumenti le anomalie fetali.6 La gliclazide è una sulfanilurea per i pazienti con DM-2, ma i dati sulla sicurezza sul suo utilizzo in gravidanza sono limitati. Tuttavia, un piccolo studio che ha confrontato la gliclazide con la metformina non ha mostrato differenze nell’ipoglicemia, nelle anomalie fetali o nel peso alla nascita.6,46 A causa dei dati limitati sulla sicurezza, si raccomanda l’interruzione della gliclazide prima della somministrazione. concezione.
Il BMI dovrebbe essere ottimizzato prima di qualsiasi gravidanza, idealmente a un livello inferiore a 30. L’obesità è in aumento in tutto il mondo47 e aumenta in modo indipendente il rischio di taglio cesareo, prematurità, anomalie fetali, nati morti e macrosomia.48 I cambiamenti nello stile di vita, con maggiore esercizio fisico e ottimizzazione del peso , devono essere ben ponderati e a lungo termine, poiché i cambiamenti a breve termine prima della gravidanza non hanno finora migliorato i risultati.49
> Cure mediche prima del parto
A causa dell’aumento del rischio di pazienti con DM in gravidanza con complicanze ipertensive, si raccomanda l’aspirina a basso dosaggio (81 mg al giorno) dopo la 12a settimana di gestazione, idealmente iniziando tra la 13a e la 16a settimana e continuando fino al parto. .16,17
Per i pazienti con GDM, i rischi generali includono un rischio del 30% di parto cesareo, un rischio del 50% di ipertensione, un rischio del 70% di prematurità e un rischio del 30% di macrosomia.1
Il trattamento del GDM per ottenere il controllo glicemico diminuisce il rischio di distocia di spalla, macrosomia, taglio cesareo e ipertensione.50 Pertanto, si raccomanda uno screening universale tra la 24a e la 28a settimana di gestazione per consentire un tempo ragionevole per iniziare il trattamento per controllare la glicemia. Un terzo dei pazienti con GDM necessiterà di farmaci per un adeguato controllo del glucosio.6,51 ADA e CAOG raccomandano l’insulina come farmaco di prima linea per coloro che necessitano di trattamento.
La metà dei pazienti con GDM trattati con agenti ipoglicemizzanti orali come gliburide o metformina raggiungono un adeguato controllo del glucosio e quindi richiedono il passaggio all’insulina.52
I pazienti trattati con metformina hanno il doppio delle probabilità di richiedere insulina rispetto ai pazienti trattati con gliburide. Tuttavia, a causa delle preoccupazioni sull’aumento del rischio di macrosomia e ipoglicemia neonatale con gliburide, la Society for Maternal-Fetal Medicine ha ritenuto che, sebbene l’insulina sia considerata il trattamento di prima linea, la metformina è un’alternativa ragionevole e sicura. 52 Tuttavia, Barbour et al. non coincidono con l’adozione diffusa della metformina dato che le concentrazioni fetali di metformina sono equivalenti nella donna incinta e nel feto.53
La metformina può imporre modifiche epigenetiche sull’espressione genica e influenza anche le risposte gluconeogeniche postnatali.53
Per le persone con DM-1 o DM-2, l’insulina o un analogo dell’insulina è il trattamento di prima linea durante la gravidanza. Le sulfaniluree attraversano la placenta e sono associate a ipoglicemia neonatale.19 La gliburide non è più raccomandata dati i tassi più elevati di ipoglicemia neonatale e macrosomia rispetto a metformina o insulina.54
Per le pazienti con DM-2 che sono state trattate con metformina prima della gravidanza, si raccomanda di interrompere la metformina almeno durante il primo trimestre. Un’eccezione a questo approccio si verifica quando la resistenza all’insulina di un paziente è così significativa da richiedere grandi quantità di insulina e l’aggiunta di metformina è considerata ragionevole dopo aver informato il paziente sui rischi.
> Assistenza prenatale aggiuntiva
Un approccio di squadra multidisciplinare alla cura delle donne incinte affette da DM è l’ideale e comprende un educatore certificato sul diabete, un endocrinologo, un nutrizionista, un ostetrico e un neonatologo; tuttavia, spesso non è fattibile. La telemedicina è stata estremamente utile in questo approccio.
Per il DM preconcezionale o conclamato, si raccomanda un approccio gestionale come descritto nella Tabella 2.16,17,39,48,55,56,57,58,59,60 Il DM non aumenta il rischio di aneuploidie, ma lo screening non invasivo per le aneuploidie dovrebbe essere offerto a tutte le donne incinte.
L’ecografia deve essere eseguita nel primo trimestre non solo per datare e valutare la vitalità, ma anche per rilevare anomalie che possono essere osservate in questo periodo (p. es., traslucenza nucale allargata, anencefalia, difetto della parete addominale anteriore). Questo dovrebbe essere seguito da un esame anatomico dettagliato a circa 20 settimane di gestazione e da un’ecocardiografia fetale tra la 22a e la 24a settimana di gestazione.
Valutare la crescita fetale con l’ecografia è impegnativo, soprattutto in presenza di obesità quando la sensibilità delle stime del peso devia fino al 20%. Il volume frazionato della coscia 3D sarebbe il miglior predittore delle riserve di grasso corporeo neonatale nei soggetti con sospetta macrosomia fetale, ma questa tecnica non è ampiamente disponibile al di fuori dei centri medici accademici.57
La risonanza magnetica fetale è più specifica ma non più sensibile dell’ecografia 2D nel predire la macrosomia ed è molto più costosa.58 Pertanto, i neonatologi devono comprendere i limiti delle valutazioni prenatali del peso fetale e che l’unica vera misura per la macrosomia sarà la valutazione/misurazione del il neonato.
La frequenza di valutazione della crescita fetale nelle gravidanze complicate da DM si basa sull’opinione degli esperti; Alcuni raccomandano un monitoraggio seriale (ogni 3-4 settimane) se sono necessari farmaci come insulina o metformina, indipendentemente dal fatto che il paziente abbia GDM, diabete conclamato o diabete pregestazionale, sebbene questo approccio spesso non sia pratico nelle aree con scarse risorse. Per i pazienti con GDM che non necessitano di farmaci, la raccomandazione attuale è un’ecografia della crescita nel terzo trimestre. (17)
Le raccomandazioni per la sorveglianza prenatale variano anche per le pazienti in gravidanza con DM. L’approccio più comune è quello di eseguire test prenatali a partire dalla 32a settimana di gestazione per coloro che necessitano di farmaci per il controllo della glicemia; ciò si ottiene con test di non stress bisettimanali o profili biofisici settimanali. Per i pazienti con GDM che non necessitano di farmaci, la valutazione prenatale solo per quella diagnosi non è raccomandata.17
| Monitoraggio del glucosio e controllo/trattamento glicemico durante la gravidanza |
L’obiettivo per le pazienti in gravidanza con DM è evitare la DKA e l’ipoglicemia, che comportano rischi sostanziali per la donna incinta e per il feto in via di sviluppo. Tradizionalmente, si raccomanda che i pazienti con DM-1, DM-2 o GDM ottengano una misurazione della glicemia a digiuno e una misurazione della glicemia postprandiale tramite polpastrello ogni giorno di 1 o 2 ore con i seguenti obiettivi:
- Glicemia a digiuno = 70–95 mg/dl (3,9–5,3 mmol/l)
- Glicemia 1 ora postprandiale = 110–140 mg/dl (6,1–7,8 mmol/l), oppure
- Glicemia 2 ore dopo il pasto = 100–120 mg/dl (5,5–6,6 mmol/L)
Tutte le donne incinte possono avvertire nausea, vomito e perdita di appetito nel primo trimestre. Inoltre, la sensibilità all’insulina aumenta e quindi anche il rischio di ipoglicemia aumenta nel primo trimestre in tutte le gravidanze.11 Pertanto, per le pazienti con DM, potrebbe essere necessario abbassare i livelli target di insulina. glucosio nel primo trimestre fino alla risoluzione dei sintomi gastrointestinali. Successivamente, i pazienti con DM devono raggiungere i livelli di glucosio target.
Il tipo di insulina utilizzata in gravidanza dipende dall’esperienza e dalle preferenze del medico e comprende un approccio con iniezione sottocutanea split-mix o una pompa per insulina. Non vi è alcuna prova chiara che il microinfusore sia superiore all’approccio split-mix.19 L’approccio con insulina sottocutanea split-mix utilizza un’insulina ad azione intermedia o prolungata in combinazione con insulina lispro o insulina aspart, quest’ultima per coprire i pasti. È necessario convalidare la sicurezza e l’efficacia dei nuovi analoghi dell’insulina e delle preparazioni concentrate di insulina.
Il monitoraggio continuo della glicemia , con un intervallo target di glucosio compreso tra 63 e 140 mg/dl (3,5–7,8 mmol/l) con oltre il 70% delle misurazioni nell’intervallo target, sembra promettente per l’uso in gravidanza. Tuttavia, questo non è regolarmente o facilmente disponibile fino ad oggi. Un recente studio clinico randomizzato e controllato che ha confrontato il monitoraggio continuo del glucosio nel sangue con quello capillare in pazienti in gravidanza con DM-1 ha dimostrato che il monitoraggio continuo aumenta la percentuale di tempo in cui il glucosio nel sangue rimane nell’intervallo target e riduce le complicanze neonatali (riduzione del 50% della macrosomia, ricoveri in terapia intensiva neonatale e controlli neonatali). ipoglicemia).61
Anche la combinazione di una pompa per insulina con il monitoraggio continuo della glicemia si è rivelata promettente in alcune pazienti in gravidanza, con misurazioni del glucosio più stabili osservate nelle donne in gravidanza e nei neonati.62
Per le donne in gravidanza con diabete mellito candidate a ricevere corticosteroidi prima della 34a settimana di gestazione per migliorare la maturità polmonare del feto, è importante notare che questo farmaco può provocare una grave iperglicemia anche se il controllo del glucosio è buono.
Se si verifica, l’iperglicemia dura solitamente 5 giorni. Poiché le pazienti diabetiche in gravidanza erano considerate ad alto rischio, non sono state incluse nell’unico studio in cui i corticosteroidi sono stati somministrati in età gestazionale pretermine tardiva (cioè, 34-37 settimane di gestazione) e pertanto la somministrazione di corticosteroidi in pazienti in gravidanza con diabete non è raccomandata. durante questo periodo.63,64
| Modalità e tempi del parto nelle donne in gravidanza con DM |
Per le donne in gravidanza con diabete mellito ben controllato, il parto è raccomandato tra la 39ª e 7/7 e la 39ª 6/7 settimane di gestazione.16,17
La gestione della gravidanza non è raccomandata oltre le 39 settimane e 6/7 di gestazione.
Se vi è preoccupazione per l’imminente macrosomia, non è stato dimostrato alcun beneficio aggiuntivo per il parto prima delle 39 settimane e mezzo di gestazione e questo approccio può comportare un aumento del rischio di RDS a causa della ritardata maturità polmonare fetale a causa dell’iperglicemia fetale e del suo impatto sulla maturazione e funzione cellulare.65,66
I tempi del parto a fronte di iperglicemia incontrollata, mancanza di compliance, precedente morte fetale e/o malattia vascolare in pazienti con DM dovrebbero essere considerati su base individuale.15,59,67
Il taglio cesareo è raccomandato per un feto con un peso stimato maggiore o uguale a 4.500 g nelle pazienti in gravidanza con diabete poiché il rischio di distocia di spalla è compreso tra il 20% e il 50%.68 Per le pazienti diabetiche in gravidanza con un peso fetale stimato compreso tra 4.000 e 4.499 g, il rischio di distocia di spalla è inferiore, ma comunque sostanziale, fino al 15%, pertanto, la consulenza con un processo decisionale condiviso è importante e la cura dovrebbe essere individualizzata.68
> Approccio intrapartum
Le pazienti incinte con DM dovrebbero idealmente programmare tagli cesarei o induzioni al mattino presto perché l’euglicemia è molto più facile da ottenere quando un paziente è in stato di digiuno. Tipicamente, il giorno prima del parto, la dose di insulina notturna viene ridotta della metà e viene mantenuta la dose di insulina mattutina; Se l’insulina è necessaria durante il travaglio, viene fornita tramite una flebo.
Per le pazienti in travaglio attivo, il target glicemico dovrebbe essere compreso tra 70 e 125 mg/dL (3,9-6,9 mmol/L) poiché livelli più elevati di glucosio nel sangue sono stati associati ad acidemia fetale e ipoglicemia neonatale.17,69
Le pazienti in trattamento con metformina non devono ricevere metformina durante il travaglio e, se necessario, può essere somministrata insulina per via endovenosa. È importante rendersi conto che il fabbisogno di insulina diminuisce drasticamente dopo il parto della placenta e pertanto qualsiasi infusione di insulina deve essere interrotta dopo il parto. Non ci sono controindicazioni all’anestesia regionale, anche se per i boli endovenosi dovrebbero essere utilizzate soluzioni prive di destrosio.
> Approccio postpartum
La quantità di insulina sottocutanea di cui una paziente ha bisogno è in genere molto inferiore nelle prime 48 ore del periodo postpartum e può continuare indefinitamente, in particolare se la paziente sta allattando al seno.
Per coloro che avevano il diabete prima della gravidanza, un approccio ragionevole è quello di riavviare il regime di insulina sottocutanea con metà della dose prepartum, con aggiustamenti secondo necessità. L’allattamento al seno dovrebbe essere incoraggiato, poiché il fabbisogno di insulina è inferiore di circa il 20% rispetto alle donne che non allattano.70,71 Sia l’insulina che la metformina sono considerate sicure per l’allattamento al seno. Dopo il parto, le pazienti con GDM hanno spesso valori glicemici normali senza trattamento insulinico, anche se necessitavano di una notevole quantità di insulina prima o durante il parto.
Altre morbilità sono associate al DM in gravidanza. La depressione postpartum è più comune nelle pazienti con DM e GDM pregestazionale. I pazienti con GDM hanno un rischio maggiore di sviluppare il diabete più avanti nella vita (rischio >50% rispetto al 20% nei pazienti senza GDM) e dovrebbero essere formalmente rivalutati 6 settimane dopo il parto.72
Il Diabetes Prevention Program Outcomes Study (uno studio multicentrico che ha valutato gli effetti di un programma intensivo sullo stile di vita o di un trattamento con metformina per prevenire o ritardare la DM-2 in pazienti ad alto rischio) ha rilevato che il trattamento con metformina ha ridotto il rischio di DM-2 del 35% rispetto al placebo per i soggetti a rischio.1,9,73,74 Pertanto, alla luce del potenziale beneficio, si dovrebbe prendere in considerazione l’avvio della metformina nei pazienti con GDM dopo il parto.
| Epigenetica e DM |
L’epigenetica è implicata nell’esposizione in utero all’iperglicemia, che potrebbe influenzare la salute metabolica a lungo termine dei bambini nati da gravidanze complicate da DM.1,75 Il DM può modificare i geni coinvolti nei percorsi essenziali per l’embriogenesi, tra cui lo stress ossidativo, l’apoptosi, il metabolismo dei folati , e proliferazione.6 Con lo stress ossidativo, c’è uno squilibrio tra l’ossido nitrico e le specie reattive dell’ossigeno, che porta ad un aumento del rischio di sviluppare anomalie nel feto.6 Lo stress ossidativo danneggia direttamente il DNA, causando l’ossidazione di lipidi/proteine.6
Le prove suggeriscono che l’esposizione al fumo, ad alcune infezioni e agli interferenti endocrini (discussi di seguito) può portare a una programmazione dello sviluppo nel feto che porta all’obesità e al DM-2 più avanti nella vita.76 Infatti, le modificazioni epigenetiche della metilazione del DNA e delle interazioni dei microRNA hanno avuto sono stati causalmente collegati all’obesità e al DM-2.76 Interventi come la dieta e l’esercizio fisico possono invertire i cambiamenti epigenetici e quindi influenzare le generazioni future.
Un interferente endocrino è una sostanza che può interferire con l’azione di un ormone; ad oggi sono stati definiti 15 interferenti endocrini. Gli esempi includono il bisfenolo-A (BPA) e gli ftalati, che sono contaminanti di cibo e acqua presenti nella plastica che vengono facilmente assorbiti e possono aumentare il rischio di obesità e GDM.77 Il meccanismo esatto non è chiaro. definiti ma sembrano alterare le cellule adipose e le cellule B delle isole pancreatiche, causando disfunzioni e danni transgenerazionali.77 Gli interferenti endocrini alterano lo sviluppo degli organi, l’immunità, il metabolismo e il comportamento.78
Interferiscono con lo sviluppo dell’epigenoma del feto, provocando condizioni come obesità, diabete e malattie cardiovascolari più avanti nella vita.78 Influiscono anche sulla salute della placenta nella gravidanza in corso, ponendo un rischio di GDM, preeclampsia e RCIU.78
Un bambino che è stato esposto a interferenti endocrini in utero può essere maggiormente a rischio di disfunzioni cognitive e disturbi da deficit di attenzione.79
Pertanto, eliminare tali esposizioni è un’importante misura sanitaria. I dati sull’impatto del BPA sulle donne incinte sono contrastanti. Una recente meta-analisi di Taheri et al, ad esempio, non ha riscontrato alcuna associazione tra l’esposizione al BPA e il rischio di GDM in una gravidanza concomitante.80
L’esposizione all’arsenico durante la gravidanza è stata associata al GDM, ma le prove non indicano chiaramente un impatto negativo sulla resistenza all’insulina postpartum della funzione delle cellule B delle isole pancreatiche.81 L’associazione tra esposizione ambientale a fenolo e parabeni e GDM, ma l’impatto di una miscela di queste sostanze chimiche sulle esposizioni non è stato chiaramente delineato.82
In sintesi, l’impatto epigenetico del DM in gravidanza include un’aumentata incidenza di obesità infantile, insulino-resistenza/diabete e problemi neurocognitivi nella prole, che sembra estendersi a tutte le forme di DM che complicano la gravidanza.1,73,83 I cambiamenti epigenetici sono modificabili e reversibili, poiché non alterano la sequenza innata del DNA, ma cambiano piuttosto il modo in cui il corpo legge una sequenza di DNA e il modo in cui i geni vengono espressi. Questa è un’area di ricerca attiva, nonché un’opportunità per modificare i risultati e migliorare la salute durante la gravidanza.
Tabella 1. Criteri per la diagnosi di GDM.
| Selezione | Diagnosi di GDM |
| Approccio IADPSG (supportato dall’OMS) | |
| OGTT di 2 ore con 75 g | È richiesto uno dei seguenti parametri: ⸱ Glicemia a digiuno ≥ 92 mg/dl (5,1 mmol/l) ⸱ Glicemia a un’ora ≥ 180 mg/dl (9,9 mmol/l) ⸱ Glicemia a 2 ore ≥ 153 mg/dl (8,5 mmol/l) |
| Approccio in due fasi (supportato da CAOG)a | |
| 1. Bevi 50 g di glucola orale in 1 ora | Glicemia ≥135-140 mg/dl (7,5-7,7 mmol/l)b |
| 2. OGTT di 3 ore con 100 g | Almeno 2 valori anomali: ⸱ Glicemia a digiuno ≥ 95 mg/dl (5,3 mmol/l) ⸱ Glicemia a 1 ora ≥ 180 mg/dl (9,9 mmol/l) ⸱ Glicemia a 2 ore ≥ 155 mg/dl ( 8,6 mmol/l) ⸱ Glicemia a 3 ore ≥140 mg/dl (7,7 mmol/l) |
| aSebbene il CAOG sostenga l’approccio in due fasi, riconosce che l’approccio in una sola fase potrebbe essere appropriato per alcune popolazioni. bLa maggior parte dei centri utilizza un livello di glucosio nel sangue maggiore o uguale a 135 mg/dl (7,5 mmol/l), ma questo limite è associato a un tasso di falsi positivi più elevato.16 CAOG = American College of Obstetricians and Gynecologists, GDM = diabete mellito gestazionale , IADPSG = International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups, OGTT = test di tolleranza al glucosio orale, WHO = Organizzazione Mondiale della Sanità |
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Tabella 2. Gestione clinica delle pazienti con diabete preconcezionale o diabete conclamato durante la gravidanza.
| valutazione iniziale | Rilevanza e relazione clinica |
| Livello di HbA1C | Riflette il livello medio di glucosio nel sangue durante i 3 mesi precedenti. Viene utilizzato per valutare il grado di controllo del glucosio, nonché il rischio di anomalie, preeclampsia e altre complicanze. Diminuisce naturalmente in tutte le gravidanze, quindi può essere difficile determinare i rischi se ottenuto più tardi nella gravidanza.55 |
| Genetica | Offrire uno screening per le aneuploidie. |
| Altri test di riferimento | Funzionalità renale ed escrezione proteica urinaria Livello dell’ormone stimolante la tiroide (dato il rischio di disfunzione autoimmune della tiroide) Coltura e sensibilità delle urine (aumento del rischio di batteriuria asintomatica e, se non trattata, aumento del rischio di pielonefrite, sepsi, parto pretermine e CAD) 12 derivazioni elettrocardiogramma (rilevamento del coinvolgimento cardiaco) ecocardiografia (in caso di ipertensione o storia di malattie cardiache) |
| Esame fisico | BMI Esame oftalmologico Pressione arteriosa (PA): ⸱ Pressione arteriosa sistolica target <140 mmHg e pressione diastolica <40 mmHg (simile alle gravidanze non complicate da DM); riduce il rischio di preeclampsia, parto pretermine prima delle 35 settimane di gestazione e morte fetale o neonatale.56 ⸱ I farmaci antipertensivi includono labetololo (Nota: questo può avere un impatto negativo sul controllo glicemico) o nifedipina |
| Ultrasuoni | Primo trimestre per data, fattibilità, rilevamento anomalie. Esame dettagliato dell’anatomia fetale a circa 20 settimane di gestazione. Il tempo consigliato per gli esami della crescita varia: In caso di DM trattato con insulina ⸱ Senza interessamento vascolare: Esame della crescita nel terzo trimestre a partire dalla 28a settimana di gestazione e ogni 4 settimane ⸱ Con interessamento vascolare o altre comorbidità: Considerare l’esame della crescita prima , eventualmente dopo esame anatomico alla 20a settimana di gestazione |
| Sorveglianza prenatale | Iniziare alla 32a settimana di gestazione fino al parto (può essere preso in considerazione prima durante la gestazione a seconda di altre comorbilità o complicazioni della gravidanza, come la limitazione della crescita fetale).16,17,59 Test non stress due volte alla settimana o profili biofisici settimanali. |
| Ecocardiografia fetale | Imaging a circa 22-24 settimane di gestazione Le anomalie cardiache rappresentano il 50% delle anomalie fetali.48 Il rischio è correlato all’HbA1C (rischio >8% se HbA1C ≥ 8,5% rispetto al rischio 3,9% se HbA1C < 8,5%).28 Difetti più comuni : Difetti del setto ventricolare e difetti cono-troncali. Potenziale ipertrofia del setto se l’iperglicemia non è controllata.60 Se il controllo glicemico è scarso, alcuni raccomandano un secondo ecocardiogramma nel terzo trimestre. |
| BMI = indice di massa corporea, BP = pressione sanguigna, DKA = chetoacidosi diabetica; DM = diabete mellito, HbA1C = emoglobina A1C | |
