Un comune farmaco per il diabete, la metformina, che regola lo zucchero nel sangue, può anche prevenire l’atrofia muscolare e la fibrosi muscolare, che possono aiutare gli anziani a riprendersi più velocemente da infortuni o malattie.
La fibrosi muscolare indotta dal disuso, la senescenza cellulare e il fenotipo secretorio associato alla senescenza negli anziani sono alleviati durante la riambulazione con il pretrattamento con metformina. Riepilogo L’infiammazione muscolare e la fibrosi sono alla base delle complicanze legate al disuso e possono contribuire a uno scarso recupero muscolare durante l’invecchiamento. La senescenza cellulare è un collegamento emergente tra infiammazione, rimodellamento della matrice extracellulare (ECM) e deterioramento del recupero muscolare dopo il disuso. Nei roditori, la metformina ha dimostrato di prevenire la senescenza cellulare/fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), l’infiammazione e la fibrosi, rendendola una soluzione terapeutica potenzialmente pratica. Pertanto, lo scopo di questo studio era di determinare negli anziani se la monoterapia con metformina durante il riposo a letto potesse ridurre la fibrosi muscolare e la senescenza cellulare/SASP durante il periodo di riambulazione. È stato utilizzato uno studio controllato a due bracci in anziani sani di sesso maschile e femminile (n=20; BMI: <30, età: 60 anni o più) assegnati in modo casuale al trattamento con placebo o metformina durante un periodo di run-in di due settimane e 5 giorni di riposo a letto, seguiti dalla sospensione della metformina per 7 giorni di recupero. Abbiamo scoperto che le persone trattate con metformina presentavano meno atrofia delle miofibre di tipo I durante il disuso, profili trascrizionali proinfiammatori ridotti e una minore deposizione di collagene muscolare durante il recupero. Il contenuto di collagene e la dimensione delle miofibre corrispondevano alla riduzione della senescenza cellulare dell’intero muscolo e dei marcatori SASP. Inoltre, il trattamento con metformina ha ridotto i marcatori senescenti dei progenitori fibroadipogenici primari residenti nei muscoli (FAP) e ha promosso uno spostamento nel destino dei fibroblasti affinché fossero meno simili ai miofibroblasti. Insieme, questi risultati suggeriscono che il pretrattamento con metformina ha migliorato il rimodellamento della matrice extracellulare (ECM) dopo il disuso negli anziani, possibilmente alterando la senescenza cellulare e il SASP nel muscolo scheletrico e nelle FAP. |
Figura : Schema sperimentale. Prima dell’inizio di qualsiasi trattamento (PRE) o intervento è stata eseguita una biopsia muscolare. I partecipanti hanno poi ricevuto placebo o metformina per 2 settimane e hanno interrotto l’assunzione dei trattamenti 2 giorni prima dell’inizio del riposo a letto. All’inizio del primo giorno di riposo a letto, è stata effettuata una biopsia muscolare (GIORNO 1) e i partecipanti hanno iniziato nuovamente i trattamenti per i successivi 4 giorni di riposo a letto. Il quinto giorno di riposo a letto (POST), è stata effettuata una biopsia muscolare e i partecipanti hanno interrotto i trattamenti la sera prima e non li hanno continuati per il resto dello studio. Dopo un periodo di recupero di 1 settimana (REC), i partecipanti sono tornati e sono stati sottoposti a un’altra biopsia muscolare.
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I ricercatori dell’Università dello Utah Health hanno scoperto che la metformina , un farmaco comune utilizzato nel trattamento del diabete da più di mezzo secolo, ha applicazioni sorprendenti a livello cellulare. Potrebbe colpire “cellule simili a zombie ”, chiamate cellule senescenti , che influenzano la funzione muscolare. Le cellule senescenti secernono fattori associati all’infiammazione che possono essere alla base del tessuto fibrotico, un indurimento o una cicatrizzazione dei tessuti. La metformina riduce anche l’atrofia muscolare. I loro risultati pubblicati su Aging Cell .
"Siamo interessati all’applicazione clinica di questa ricerca", afferma Micah Drummond, Ph.D., autore senior dello studio e professore di terapia fisica e preparazione atletica al College of Health. "Ad esempio, gli interventi chirurgici al ginocchio negli anziani sono notoriamente difficili da recuperare. Se somministrassimo un agente di tipo metformina durante il periodo di recupero, potremmo aiutare i muscoli a tornare alla normalità più velocemente?"
Recupero muscolare rivitalizzante
Man mano che gli adulti invecchiano, hanno maggiori probabilità di cadere, essere ricoverati in ospedale o sviluppare malattie croniche e la mancanza di uso muscolare aumenta questi rischi. Il gruppo di ricerca voleva trovare una soluzione terapeutica che potesse affrontare adeguatamente sia l’atrofia da disuso che il recupero muscolare.
Esiste un livello ottimale di cellule senescenti che sono benefiche, indipendentemente dall’età. Nelle persone più giovani e più sane, la senescenza a breve termine è necessaria per un adeguato recupero dall’infortunio, e il blocco completo dell’effetto senescente ostacola gli sforzi del corpo per guarire. In genere, una persona più giovane può recuperare più facilmente dopo il disuso muscolare senza l’uso di un intervento come la metformina.
"Nel caso dell’invecchiamento, sappiamo che esiste una disfunzione immunitaria ", afferma Drummond. "Con l’avanzare dell’età, diventa più difficile per il corpo eliminare le cellule senescenti e queste si accumulano. Questo è uno dei motivi per cui il recupero è molto più lento per le persone anziane dopo periodi di inattività."
Le proprietà antisenescenti della metformina sono state dimostrate attraverso studi preclinici. Per testare l’intervento sugli esseri umani, il team ha reclutato 20 anziani sani, uomini e donne, per uno studio di più settimane. I partecipanti sono stati sottoposti a una biopsia muscolare e a una risonanza magnetica prima dell’intervento, che prevedeva cinque giorni di riposo a letto.
Un gruppo di 10 pazienti ha ricevuto metformina e gli altri 10 hanno ricevuto pillole placebo durante un periodo di rodaggio di due settimane, quindi ciascun gruppo ha continuato il trattamento con placebo o metformina durante il riposo a letto.
Dopo il riposo a letto, i partecipanti hanno ricevuto un’altra biopsia muscolare e una risonanza magnetica, quindi hanno interrotto i trattamenti. Tutti i pazienti hanno completato un periodo di riambulazione di sette giorni seguito da una biopsia muscolare finale.
"Abbiamo visto due cose nel nostro studio", dice Drummond. "Quando i partecipanti assumevano metformina durante il riposo a letto, avevano meno atrofia muscolare . Durante il periodo di recupero, i loro muscoli avevano anche meno fibrosi o eccesso di collagene. Questo accumulo può rendere più difficile il corretto funzionamento del muscolo."
Collegando questi risultati alla senescenza, il gruppo di ricerca ha esaminato le biopsie muscolari dei partecipanti allo studio. Hanno scoperto che i partecipanti che assumevano metformina avevano meno marcatori di senescenza cellulare.
"Questo è il primo articolo a stabilire una connessione diretta tra una terapia mirata alla senescenza cellulare e un miglioramento del recupero muscolare dopo il disuso nell’invecchiamento", afferma l’autore principale Jonathan Petrocelli, Ph.D. Spiega che la metformina aiuta le cellule muscolari a rimodellare e riparare meglio i tessuti durante i periodi di recupero dopo l’inattività.
"Il nostro vero obiettivo è che i pazienti mantengano la massa muscolare e la funzionalità mentre invecchiano, perché l’atrofia e la debolezza sono alcuni dei più forti predittori dello sviluppo e della morte della malattia", afferma.
Il team di Drummond sta dando seguito a questi risultati esaminando la combinazione del farmaco con la leucina, un amminoacido che promuove la crescita e potrebbe accelerare ulteriormente il recupero. Hanno già dimostrato la potenza di questa combinazione in studi preclinici sugli animali.
"La metformina è poco costosa, efficace e abbastanza sicura, quindi è entusiasmante vedere che possiamo usarla per accelerare il recupero nelle persone anziane", aggiunge Drummond.
In sintesi , il trattamento con metformina 2 settimane prima e durante il disuso ha migliorato il rimodellamento delle miofibre degli anziani durante la deambulazione precoce attraverso alterazioni nella deposizione di collagene. Gli effetti della metformina sulla deposizione di collagene possono essere correlati all’aumento dei programmi trascrizionali antinfiammatori e alla riduzione della senescenza/SASP della FAP residente nel muscolo e nel muscolo intero.
Concludiamo che la somministrazione a breve termine di metformina può essere utile nel migliorare l’atrofia muscolare e migliorare il recupero muscolare durante il recupero a breve termine dopo il disuso negli anziani, mirando alla senescenza cellulare muscolare/SASP.
