Un médicament courant contre le diabète, la metformine, qui régule la glycémie, peut également prévenir l’atrophie musculaire et la fibrose musculaire, ce qui peut aider les personnes âgées à se remettre plus rapidement d’une blessure ou d’une maladie.
La fibrose musculaire induite par la désuétude, la sénescence cellulaire et le phénotype sécrétoire associé à la sénescence chez les personnes âgées sont atténués pendant la reambulation avec un prétraitement à la metformine. Résumé L’inflammation musculaire et la fibrose sont à l’origine des complications liées à la désuétude et peuvent contribuer à une mauvaise récupération musculaire au cours du vieillissement. La sénescence cellulaire est un lien émergent entre l’inflammation, le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) et la récupération musculaire altérée après une non-utilisation. Chez les rongeurs, il a été démontré que la metformine prévient la sénescence cellulaire/le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), l’inflammation et la fibrose, ce qui en fait une solution thérapeutique potentiellement pratique. Par conséquent, le but de cette étude était de déterminer chez les personnes âgées si la metformine en monothérapie pendant l’alitement pouvait réduire la fibrose musculaire et la sénescence cellulaire/SASP pendant la période de reambulation. Un essai contrôlé à deux bras a été mené auprès d’adultes âgés, hommes et femmes, en bonne santé (n = 20 ; IMC : <30, âge : 60 ans ou plus) assignés au hasard à un traitement par placebo ou par metformine pendant une période de pré-inclusion de deux semaines et 5 jours d’alitement, suivis d’un retrait de metformine pendant 7 jours de récupération. Nous avons constaté que les personnes traitées par metformine présentaient moins d’atrophie des myofibres de type I pendant la non-utilisation, des profils transcriptionnels pro-inflammatoires réduits et moins de dépôts de collagène musculaire pendant la récupération. La teneur en collagène et la taille des myofibres correspondaient à une réduction de la sénescence cellulaire du muscle entier et des marqueurs SASP. En outre, le traitement par la metformine a réduit les marqueurs sénescents des progéniteurs fibroadipogènes (FAP) primaires résidant dans les muscles et a favorisé un changement dans le destin des fibroblastes afin qu’ils soient moins similaires à ceux des myofibroblastes. Ensemble, ces résultats suggèrent que le prétraitement à la metformine améliore le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) après une inutilisation chez les personnes âgées en modifiant éventuellement la sénescence cellulaire et la SASP dans les muscles squelettiques et les FAP. |
Figure : Schéma expérimental. Une biopsie musculaire a été réalisée avant le début de tout traitement (PRE) ou intervention. Les participants ont ensuite reçu un placebo ou de la metformine pendant 2 semaines et ont arrêté de prendre leurs traitements 2 jours avant le début de l’alitement. Au début du premier jour d’alitement, une biopsie musculaire a été réalisée (JOUR 1) et les participants ont recommencé les traitements pour les 4 jours d’alitement suivants. Le cinquième jour d’alitement (POST), une biopsie musculaire a été réalisée et les participants ont arrêté leurs traitements la nuit précédente et n’ont pas continué leurs traitements pour le reste de l’étude. Après une période de récupération d’une semaine (REC), les participants sont revenus et ont subi une autre biopsie musculaire.
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Des chercheurs de l’Université de santé de l’Utah ont découvert que la metformine , un médicament couramment utilisé dans le traitement du diabète depuis plus d’un demi-siècle, a des applications surprenantes au niveau cellulaire. Il peut cibler des « cellules de type zombie », appelées cellules sénescentes , qui affectent la fonction musculaire. Les cellules sénescentes sécrètent des facteurs associés à une inflammation qui peuvent être à l’origine du tissu fibreux, d’un durcissement ou d’une cicatrisation des tissus. La metformine réduit également l’atrophie musculaire. Leurs découvertes ont été publiées dans Aging Cell .
"Nous sommes intéressés par l’application clinique de cette recherche", déclare Micah Drummond, Ph.D., auteur principal de l’étude et professeur de physiothérapie et d’entraînement sportif au College of Health. "Par exemple, les opérations du genou chez les personnes âgées sont notoirement difficiles à récupérer. Si nous administrions un agent de type metformine pendant la période de récupération, pourrions-nous aider les muscles à revenir à la normale plus rapidement ?"
Récupération musculaire revitalisante
À mesure que les adultes vieillissent, ils sont plus susceptibles de tomber, d’être hospitalisés ou de développer des maladies chroniques, et le manque d’utilisation musculaire augmente ces risques. L’équipe de recherche souhaitait trouver une solution thérapeutique capable de traiter de manière adéquate à la fois l’atrophie due à l’inutilité et la récupération musculaire.
Il existe un niveau optimal de cellules sénescentes bénéfiques, quel que soit l’âge. Chez les personnes plus jeunes et en meilleure santé, une sénescence à court terme est nécessaire pour une récupération adéquate d’une blessure, et le blocage complet de l’effet sénescent entrave les efforts de guérison du corps. En règle générale, une personne plus jeune peut récupérer plus facilement après une désutilisation musculaire sans recourir à une intervention telle que la metformine.
«Dans le cas du vieillissement, nous savons qu’il existe un dysfonctionnement immunitaire », explique Drummond. "En vieillissant, il devient plus difficile pour votre corps d’éliminer les cellules sénescentes et celles-ci s’accumulent. C’est l’une des raisons pour lesquelles la récupération est beaucoup plus lente chez les personnes âgées après des périodes d’inutilisation."
Les propriétés antisénescentes de la metformine ont été démontrées par des études précliniques. Pour tester l’intervention chez l’homme, l’équipe a recruté 20 personnes âgées en bonne santé, hommes et femmes, pour une étude de plusieurs semaines. Ils ont fait subir aux participants une biopsie musculaire et une IRM avant l’intervention, qui impliquait cinq jours de repos au lit.
Un groupe de 10 personnes a reçu de la metformine et les 10 autres ont reçu des pilules placebo pendant une période de rodage de deux semaines, puis chaque groupe a continué le traitement avec un placebo ou de la metformine pendant l’alitement.
Après le repos au lit, les participants ont subi une autre biopsie musculaire et une IRM, puis ont arrêté les traitements. Tous les patients ont effectué une période de reambulation de sept jours suivie d’une biopsie musculaire finale.
"Nous avons constaté deux choses dans notre étude", explique Drummond. "Lorsque les participants prenaient de la metformine pendant le repos au lit, ils présentaient moins d’atrophie musculaire . Pendant la période de récupération, leurs muscles présentaient également moins de fibrose ou d’excès de collagène. Cette accumulation peut rendre plus difficile le bon fonctionnement du muscle."
En reliant ces résultats à la sénescence, l’équipe de recherche a examiné les biopsies musculaires des participants à l’étude. Ils ont constaté que les participants prenant de la metformine présentaient moins de marqueurs de sénescence cellulaire.
"Il s’agit du premier article établissant un lien direct entre une thérapie ciblant la sénescence cellulaire et une récupération musculaire améliorée après une inutilisation liée au vieillissement", explique l’auteur principal Jonathan Petrocelli, Ph.D. Il explique que la metformine aide les cellules musculaires à mieux remodeler et réparer les tissus pendant les périodes de récupération après une inactivité.
"Notre véritable objectif est que les patients conservent leur masse et leur fonction musculaires à mesure qu’ils vieillissent, car l’atrophie et la faiblesse sont parmi les indicateurs les plus puissants du développement de la maladie et de la mort", explique-t-il.
L’équipe de Drummond donne suite à ces découvertes en examinant la combinaison du médicament avec de la leucine, un acide aminé qui favorise la croissance et pourrait accélérer davantage la récupération. Ils ont déjà démontré la puissance de cette combinaison dans des études précliniques sur les animaux.
"La metformine est peu coûteuse, efficace et assez sûre. Il est donc passionnant de voir que nous pouvons l’utiliser pour accélérer la guérison chez les personnes âgées", ajoute Drummond.
En résumé , le traitement par metformine 2 semaines avant et pendant l’arrêt a amélioré le remodelage des myofibres des personnes âgées au début de la reambulation grâce à des altérations des dépôts de collagène. Les effets de la metformine sur les dépôts de collagène peuvent être liés à l’augmentation des programmes transcriptionnels anti-inflammatoires et à la réduction de la sénescence/SASP de la FAP résidente dans le muscle et dans le muscle entier.
Nous concluons que l’administration à court terme de metformine peut être bénéfique pour améliorer l’atrophie musculaire et la récupération musculaire pendant la récupération à court terme après une inutilisation chez les personnes âgées en ciblant la sénescence cellulaire musculaire/SASP.
