Punti salienti
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La malattia di Parkinson (MdP) colpisce i nervi di tutto il tratto gastrointestinale (GI) e può causare gravi disfunzioni gastrointestinali (GI) che portano a scarsi esiti per i pazienti.
I disturbi gastrointestinali comuni nei pazienti con malattia di Parkinson comprendono la gastroparesi (GP), la stitichezza e la sindrome da crescita eccessiva batterica dell’intestino tenue (SIBO).
In particolare, la medicina generale è difficile da trattare a causa delle limitate opzioni disponibili e delle precauzioni, controindicazioni ed effetti avversi associati ai trattamenti approvati. Inoltre, alcuni farmaci comunemente usati possono peggiorare la malattia di Parkinson preesistente.
| Aree coperte |
La nostra revisione si concentrerà sulle opzioni di trattamento per GP e SIBO con agonisti della motilina, antagonisti dei recettori della dopamina, agonisti della grelina, agonisti muscarinici, agonisti dei recettori 5-HT4, antibiotici, probiotici e formulazioni a base di erbe come iberogast.
La stitichezza si verifica nella maggior parte dei pazienti con malattia di Parkinson e, fortunatamente, ora sono disponibili molti trattamenti. La nostra revisione si basa su documenti originali o revisioni selezionate dalla ricerca PUBMED e dalle revisioni Cochrane.
| Stipsi |
La stitichezza è definita come difficoltà a defecare o avere meno di tre movimenti intestinali a settimana. È associato a sforzo, evacuazione incompleta e feci dure. Il consenso più recente per la diagnosi di stipsi si basa sui criteri ROME III.
La prevalenza della stipsi nella malattia di Parkinson varia dal 52 al 65%. Secondo i dati del National Emergency Department Sample, le visite al pronto soccorso per costipazione sono aumentate del 41,5% negli Stati Uniti tra il 2006 e il 2011. Queste visite al pronto soccorso si sono tradotte in un costo di 1,6 miliardi di dollari nel 2011.
I tassi di costipazione sono più alti nei pazienti con malattia di Parkinson rispetto alla popolazione generale (odds ratio [OR] = 2,48; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 1,49 - 4,11, p = 0,0005) [17]. In alcuni pazienti con malattia di Parkinson, la stitichezza potrebbe precedere lo sviluppo dei sintomi motori della malattia di Parkinson fino a due decenni.
Sebbene la diagnosi di stipsi sia clinica , per escludere una disfunzione neuromuscolare del retto o una stipsi a transito lento, vengono spesso eseguiti ulteriori test utilizzando la manometria anorettale, la capsula motrice wireless o gli studi con marcatori Sitz utilizzati come test di transito del colon.
Gli ultimi due metodi sono stati utilizzati per documentare la costipazione a transito lento dove può esistere dismotilità del colon, mentre la manometria anorettale viene eseguita in pazienti con una causa neurologica di costipazione, come nella malattia di Parkinson o nella defecazione dissinergica, che è anche osservata. spesso in pazienti con malattia di Parkinson.
| Gastroparesi |
La gastroparesi (GP) è una condizione gastrointestinale cronica che colpisce lo stomaco ed è definita come svuotamento gastrico ritardato in assenza di ostruzione meccanica. I sintomi del GP comprendono nausea, vomito, sazietà precoce, senso di pienezza, gonfiore e dolore addominale superiore. Le cause più comuni di gastroparesi sono idiopatiche, alcune delle quali possono essere dovute a precedenti infezioni virali o batteriche (chiamate gastroparesi post-infettiva o dispepsia), diabete e chirurgia post-gastrica.
Il test diagnostico standard per escludere la disfunzione motoria gastrica nel medico di famiglia è la scansione dello svuotamento gastrico. Un test anomalo richiede che più del 10% del contenuto di un pasto radiomarcato venga trattenuto nello stomaco dopo 4 ore. Sono disponibili ulteriori studi diagnostici, come il test del respiro, recentemente approvato dalla FDA negli Stati Uniti, e il test con capsule per la mobilità wireless (Smartpill). Questi studi possono essere eseguiti in ambito ambulatoriale ed eliminare il rischio di esposizione alle radiazioni.
L’esatta prevalenza della GP nei pazienti con malattia di Parkinson non è nota, ma lo svuotamento ritardato è riportato nel 70%-100% dei pazienti, sebbene non tutti i pazienti siano sintomatici. La stessa malattia di Parkinson rappresenta il 7,5% dei casi di medicina generale ed è una causa comune di questa disfunzione in tutte le malattie neurologiche.
È stato dimostrato che la gastroparesi contribuisce alle fluttuazioni nella risposta alla terapia con levadopa, usata per trattare la malattia di Parkinson. Queste fluttuazioni possono influenzare la quantità di concentrazioni di levadopa biodisponibile portando a fluttuazioni dei sintomi motori o a una risposta incoerente ai farmaci. Pertanto, il trattamento dello svuotamento gastrico ritardato può migliorare queste fluttuazioni e quindi i sintomi motori.
| Sindrome da proliferazione batterica del piccolo intestino |
La SIBO è associata ad un aumento del numero di batteri nell’intestino tenue. Spesso, questa crescita eccessiva riflette i batteri presenti nel colon, che è comunemente composto da batteri anaerobici produttori di metano.
Come standard attuale, la SIBO viene diagnosticata mediante aspirazione digiunale endoscopica mediante identificazione di >105 unità formanti colonie/ml di organismi o test respiratori con identificazione di batteri produttori di idrogeno o metano.
I sintomi associati alla SIBO includono non solo gonfiore, dolore addominale, perdita di peso, diarrea e occasionalmente stitichezza e gonfiore. L’esatta prevalenza della SIBO nella popolazione generale non è nota e differisce a seconda dello strumento diagnostico utilizzato.
| Trattamento della stitichezza |
Sono spesso raccomandate modifiche dello stile di vita, come l’aumento dell’assunzione di fibre, acqua e attività fisica. Queste modifiche dello stile di vita possono essere benefiche nella popolazione generale, ma non è noto se saranno efficaci nei pazienti con malattia di Parkinson. Prima di selezionare un’opzione di trattamento, è necessario valutare e trattare le cause secondarie della stitichezza.
Le cause secondarie più comuni di stitichezza sono l’ostruzione meccanica, i disturbi endocrini o metabolici e i farmaci come i narcotici.
Esistono diversi approcci per il trattamento della stitichezza nella malattia di Parkinson, inclusi farmaci da banco (OTC) e farmaci da prescrizione, come bisacodile, latte di magnesia, lattulosio e prodotti a base di senna. Sebbene siano disponibili più farmaci per trattare la stitichezza, la nostra revisione si concentrerà solo sulle terapie che sono state studiate in pazienti con malattia di Parkinson e stitichezza.
> Lassativi sfusi
Le opzioni di prima linea per il trattamento della stitichezza nella popolazione generale sono i lassativi che formano massa, disponibili senza prescrizione medica e contengono psillio, policarbofilo, destrina di grano, metilcellulosa e fibra alimentare solubile. Gli integratori di fibre agiscono aumentando l’assorbimento dei liquidi nel tratto gastrointestinale, favorendo la peristalsi, aumentando il volume delle feci, la morbidezza e la pressione intraluminale.
> Lassativi osmotici - PEG
Il lassativo osmotico PEG, disponibile anche come prodotto da banco, provoca ritenzione idrica nel colon, aumentando la frequenza delle feci. Il PEG è utilizzato come agente di prima linea nel trattamento della stitichezza nella popolazione generale. Il PEG è stato studiato anche in pazienti con malattia di Parkinson e stitichezza.
> Attivatore del canale del cloruro - lubiprostone
Il lubiprostone è un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento della stitichezza cronica e della sindrome dell’intestino irritabile (IBS). Attiva i canali del cloro nel lume intestinale e aumenta la secrezione di liquidi intestinali, che migliora la motilità. È stato anche dimostrato che migliora i sintomi di gonfiore, stitichezza, dolore e tensione. Il lubiprostone è stato utilizzato anche in pazienti con malattia di Parkinson e stitichezza.
> Agonista del peptide del recettore della guanilato ciclasi c - linaclotide
Il linaclotide è un altro farmaco approvato dalla FDA per il trattamento della stitichezza cronica e dell’IBS con stitichezza ; tuttavia, non è stato studiato in pazienti con malattia di Parkinson. Questo farmaco più recente promuove la generazione di guanosina monofosfato ciclico che secerne cloruro e bicarbonato nel lume intestinale, aumentando la secrezione di fluido luminale e accelerando il transito intestinale.
In due studi randomizzati combinati in doppio cieco che hanno valutato 1.276 pazienti, il linaclotide 145 o 290 mcg/die somministrato per 12 settimane ha prodotto movimenti intestinali spontanei (SBM) più completi a settimana rispetto al placebo.
La diarrea è stato l’evento avverso più comune osservato con l’uso di linaclotide rispetto al placebo (14,2 - 16,0% con linaclotide rispetto a 4,7% con placebo). Sebbene il linaclotide non sia stato testato nella malattia di Parkinson, ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della stitichezza e può essere utilizzato nella malattia di Parkinson se altre opzioni non hanno avuto successo. Inoltre, il linaclotide inibisce direttamente il dolore agendo sulle fibre C nel colon e può essere utile nei pazienti con dolore addominale.
> Agonisti dei recettori della serotonina 5-HT4: mosapride e prucalopride
Il tratto gastrointestinale ospita il 95% della serotonina del corpo e l’attivazione di questi recettori stimola il riflesso peristaltico, migliora le secrezioni intestinali e riduce l’ipersensibilità viscerale, il che può aiutare a trattare la stitichezza.
Mosapride e prucalopride sono entrambi agonisti dei recettori 5-HT4 usati per trattare la stitichezza cronica; tuttavia, non sono ancora approvati dalla FDA. Mosapride è disponibile in Asia e Sud America mentre la prucalopride è disponibile in Canada ed Europa.
> IBAT: elobixibat
Elobixibat è un nuovo farmaco usato per trattare la stitichezza che funziona come modulatore del trasportatore ileale di sodio/acidi biliari (IBAT). È un IBAT minimamente assorbibile che inibisce parzialmente il trasportatore degli acidi biliari ileali, portando ad un aumento della secrezione di fluidi e della motilità mediante un aumento del rilascio di acidi biliari al colon.
| Trattamento della gastroparesi |
Nel complesso, le opzioni terapeutiche per la medicina generale sono limitate e la mancanza di studi esistenti ben disegnati è evidente anche nella letteratura sulla malattia di Parkinson. In questa recensione, discutiamo le prove attuali a sostegno del trattamento del GP nel PD e tratteremo i farmaci approvati dalla FDA (solo uno), non approvati, su prescrizione, OTC e farmaci a base di erbe che trattano lo svuotamento gastrico ritardato nel GP.
L’identificazione del medico di base è importante nella malattia di Parkinson poiché può portare a fluttuazioni dei livelli di levodopa e a un ritardo nei picchi di levodopa. Un appropriato trattamento del medico di famiglia può aiutare ad affrontare i ritardi nell’insorgenza dei farmaci usati per trattare i sintomi motori della malattia di Parkinson]. Poiché non esistono trattamenti standard completamente sicuri ed efficaci per il trattamento del medico di famiglia nella malattia di Parkinson, è necessario tenere conto di considerazioni specifiche per il paziente.
Inoltre, è necessario esaminare i rischi, molti dei quali neurologici, e i relativi benefici. La prima considerazione gestionale nei pazienti con medico di famiglia comprende raccomandazioni dietetiche che possono aiutare a ridurre i sintomi e migliorare le carenze nutrizionali. Questi includono il consumo di pasti piccoli e frequenti, una dieta povera di fibre e di grassi con prevalentemente liquidi e integratori proteici.
Si dovrebbe prendere in considerazione l’identificazione e la correzione delle carenze nutrizionali, tra cui zinco, ferro, selenio, acido folico, B12, vitamina C e vitamine A, D, K ed E. Per i medici di famiglia più gravi, una dieta liquida, una sonda per l’alimentazione digiunale Potrebbero essere necessari la stimolazione elettrica gastrica, la nutrizione parenterale totale o altri approcci.
Oltre a migliorare il ritardo gastrico nel GP, l’obiettivo della gestione del GP include anche il controllo dei sintomi che possono o meno seguire un miglioramento dello svuotamento gastrico. Di questi sintomi, nausea e vomito sono i più debilitanti e vari antiemetici possono essere utilizzati per trattare questi sintomi nei pazienti con malattia di Parkinson.
Alcuni antiemetici comunemente usati includono, ma non sono limitati a, prometazina, clorpromazina, proclorperazina e metoclopramide. Quest’ultimo farmaco può precipitare il parkinsonismo acuto o peggiorare la malattia di Parkinson preesistente poiché è un antagonista dei recettori della dopamina e attraversa la barriera ematoencefalica e dovrebbe quindi essere evitato nei pazienti con malattia di Parkinson.
> Bloccanti dopaminergici periferici: domperidone e metoclopramide.
Il blocco dei recettori periferici della dopamina presenti nel tratto gastrointestinale superiore migliora infine la motilità e accelera lo svuotamento gastrico, alleviando nausea, vomito e gonfiore causati dalla GP.
I due agenti più comunemente usati sono metoclopramide e domperidone . Sebbene il domperidone non sia approvato dalla FDA e non sia disponibile negli Stati Uniti, è disponibile su prescrizione in tutto il mondo e anche come farmaco da banco in molti altri paesi.
Una differenza importante tra domperidone e metoclopramide (l’unico farmaco approvato dalla FDA per l’uso nel medico di famiglia negli Stati Uniti) è che la metoclopramide attraversa facilmente la barriera ematoencefalica e possiede attività dopaminergica centrale. Poiché la malattia di Parkinson peggiora bloccando la dopamina nel sistema nervoso centrale, la metoclopramide è controindicata nei pazienti con malattia di Parkinson .
> Macrolidi: azitromicina ed eritromicina.
L’eritromicina e l’azitromicina sono antibiotici e agonisti della motilina che aumentano le contrazioni antrali gastriche e hanno dimostrato di migliorare lo svuotamento gastrico nei pazienti con gastroparesi. L’eritromicina è il più potente procinetico disponibile e l’azitromicina migliora la motilità gastrica e dell’intestino tenue.
Sebbene le prove attuali supportino l’uso di entrambi i farmaci come procinetici, essi non sono approvati dalla FDA per il trattamento del medico di famiglia. Inoltre, non sono state stabilite prove del suo utilizzo nella PD. Esistono differenze tra eritromicina e azitromicina nella durata dell’azione.
L’emivita dell’azitromicina è compresa tra 68 e 72 ore e viene somministrata una volta al giorno, mentre l’emivita dell’eritromicina è di 2 ore e deve essere somministrata 4 volte al giorno. L’eritromicina inibisce il CYP450-3A4 che può causare interazioni farmacologiche, mentre l’azitromicina non influenza questo enzima, con conseguente minor numero di interazioni farmacologiche. Inoltre, è stata dimostrata tachifilassi con l’eritromicina a causa della sottoregolazione del recettore della motilina.
Vi è controversia e crescente preoccupazione riguardo all’uso di azitromicina ed eritromicina che portano ad aritmie cardiache e morte cardiaca improvvisa a causa dei dati provenienti da studi osservazionali. Tuttavia, una recente meta-analisi di studi randomizzati non ha mostrato un aumento del rischio di mortalità o di eventi cardiovascolari associati all’azitromicina.
> Bloccante H2 dell’istamina: nizatidina
Questo bloccante selettivo del recettore dell’istamina-2 inibisce la secrezione di acido gastrico e si ritiene che stimoli la motilità gastrica inibendo in modo non competitivo l’acetilcolinesterasi. Doi e i suoi colleghi hanno valutato la nizatidina 150 mg due volte al giorno in uno studio in aperto su 20 pazienti con malattia di Parkinson somministrati per 3 mesi e non hanno riscontrato differenze significative nello svuotamento gastrico rispetto al basale.
Hanno eseguito un’analisi secondaria che ha rivelato che la nizatidina ha ridotto il tempo di svuotamento gastrico in tutti i 9 pazienti con svuotamento gastrico ritardato rispetto ai valori basali (p < 0,05). Sono stati notati miglioramenti nei sintomi, sebbene non sia stato riportato quali sintomi fossero migliorati.
Inoltre, la nizatidina è stata ben tollerata e non sono stati rilevati effetti collaterali. È stato anche dimostrato che la nizatidina migliora lo svuotamento gastrico nei pazienti con dispepsia funzionale [68], un disturbo del tratto gastrointestinale superiore simile alla GP. La nizatidina è disponibile al banco e può essere un’opzione sicura per il trattamento del medico di famiglia.
> Agonisti della grelina: TZP-101, TZP-102 e RM-131
La grelina è un amminoacido che si lega al recettore secretagogo dell’ormone della crescita. Viene prodotto nella mucosa gastrica ed esercita i suoi effetti procinetici attraverso l’accelerazione dello svuotamento gastrico nel GP. Gli agonisti orali del recettore della grelina, TZP-101, TZP-102 e RM-131 sono stati studiati in pazienti con gastroparesi diabetica. TZP-101 e RM-131 hanno migliorato il tempo di svuotamento gastrico e TZP-101 e TZP-102 hanno migliorato i punteggi dell’indice dei sintomi cardinali della gastroparesi. Tuttavia, mancano prove della sua efficacia nel PD.
> Agonisti dei recettori della serotonina 5-HT4
In questa categoria sono presenti numerosi agonisti dei recettori 5-HT4 oltre a mosapride e prucalopride sopra menzionati, utilizzati principalmente per il trattamento della stitichezza. Questi altri agenti sono naropride, renzapride, celopride e velusetrag.
Questi farmaci non sono stati studiati in pazienti con GP o PD, ma si ritiene che possano aiutare i pazienti con GP a causa di precedenti evidenze di altri agonisti simili dei recettori 5-HT4 (cisapride e tegaserod) usati per trattare il GP in EP . La FDA ha rimosso questi farmaci a causa del rischio di tossicità cardiaca.
> Combinazione di estratti di erbe - STW5 / iberogast
STW5/Iberogast è una combinazione fissa di nove estratti vegetali idroetanolici non disponibili negli Stati Uniti ma disponibili come farmaci da banco in altri paesi. Sebbene abbia un meccanismo d’azione sconosciuto, si ritiene che aumenti le secrezioni gastriche e intestinali, migliori il transito gastrointestinale e la stitichezza.
| Trattamento della sindrome da proliferazione batterica dell’intestino tenue (SIBO) |
Il trattamento della SIBO comporta generalmente la correzione delle cause secondarie e la riduzione del contenuto batterico intestinale e della produzione di gas. Oltre agli antibiotici tradizionalmente usati per trattare la SIBO, altre opzioni allo studio sono i probiotici, come discusso di seguito.
Il trattamento della SIBO e della GP può migliorare i sintomi motori della malattia di Parkinson. Tuttavia, il trattamento della SIBO è impegnativo a causa dell’assenza di studi clinici ben disegnati in pazienti con o senza PD e SIBO. Anche la mancanza di consenso sull’esatta definizione di SIBO e sui criteri diagnostici specifici complica il suo trattamento.
> Rifaximina
La rifaximina è un antibiotico ad ampio spettro che copre i batteri aerobi e anaerobi gram-negativi e positivi; pertanto, è probabile che sia efficace nel trattamento della SIBO.
Si lega alla RNA polimerasi batterica DNA-dipendente che inibisce la sintesi dell’RNA batterico. Ha bassi tassi di resistenza ed è scarsamente assorbito, con meno dello 0,4% assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale; pertanto, è associato a effetti avversi minimi.
Studi clinici di fase III randomizzati e controllati con placebo hanno dimostrato che un trattamento di 2 settimane con rifaximina ha mostrato sollievo dai sintomi dell’IBS, gonfiore, dolore addominale e feci molli/acquose in pazienti con IBS senza costipazione.
Inoltre, la rifaximina è l’unico antibiotico approvato dalla FDA per il trattamento dell’IBS con diarrea predominante e l’antibiotico più studiato per il trattamento della SIBO. Sfortunatamente, è molto costoso rispetto ad altri antibiotici e spesso non è coperto da contribuenti terzi. L’uso della rifaximina per il trattamento della SIBO nei pazienti con PD non è noto al momento.
> Probiotici e prebiotici.
I probiotici sono batteri vivi e lieviti che possono essere utili nel trattamento della SIBO ripopolando l’intestino tenue con una flora normale e inibendo i batteri anaerobici patogeni produttori di metano che causano i sintomi della SIBO.
È stato dimostrato che i probiotici migliorano le risposte sensoriali e la segnalazione nell’epitelio intestinale, la nutrizione e il sistema immunitario diminuendo le risposte infiammatorie a livello della mucosa e quindi migliorando la motilità. Sono generalmente ben tollerati con bassi tassi di effetti avversi. L’uso di filamenti di lattobacilli porta specificamente al miglioramento dei sintomi nei pazienti con SIBO.
Conclusione
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| Opinione di un esperto |
Disturbi della motilità del tratto gastrointestinale si riscontrano frequentemente nei pazienti con malattia di Parkinson e il trattamento dei disturbi gastrointestinali sottostanti causati dalla malattia di Parkinson con vari procinetici e lassativi è essenziale per ottenere miglioramenti nella funzione motoria del paziente.
Sono ora disponibili vari procinetici e lassativi per fornire un certo sollievo dalla morbilità gastrointestinale causata dalla malattia di Parkinson, portando ad un assorbimento ancora migliore anche dei trattamenti contro la malattia di Parkinson.
