Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è uno dei disturbi psichiatrici più comuni. È caratterizzata da sintomi psicologici, fisici e comportamentali che possono essere complessi e variare ampiamente da individuo a individuo.
In genere, questi pazienti sperimentano un periodo prolungato di umore basso, spesso accompagnato da bassa autostima, perdita di interesse, sentimenti di disperazione e bassa energia.
Esercita un onere significativo sul paziente, con un impatto negativo sulla qualità della vita correlata alla salute, compromissioni in molteplici ambiti della funzione cognitiva, mortalità prematura dovuta a una varietà di disturbi fisici e suicidio in circa il 4%-15% dei pazienti. pazienti.
I pazienti con disturbo depressivo maggiore spesso sperimentano una compromissione della funzione cognitiva in diversi ambiti, come il funzionamento esecutivo, la velocità di elaborazione, la concentrazione/attenzione, l’apprendimento e la memoria.
Possono manifestare un deterioramento cognitivo non solo prima e durante gli episodi depressivi, ma anche dopo la remissione dei sintomi. Queste carenze possono portare a problemi debilitanti come giorni di lavoro persi, scarso rendimento scolastico e ridotta capacità di svolgere le attività quotidiane.
Il Manuale Diagnostico e Statistico 5 elenca i disturbi cognitivi (diminuzione della capacità di pensare o di concentrazione, o indecisione) come criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore.
Molti studi clinici con antidepressivi suggeriscono che gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI), tra cui duloxetina e altri antidepressivi come vortioxetina, bupropione e moclobemide, possono migliorare la funzione cognitiva nella depressione.
La vortioxetina, un nuovo antidepressivo con attività multimodale, ha mostrato prove di beneficio cognitivo in modelli animali e in pazienti con disturbo depressivo maggiore.
Numerosi studi hanno studiato la funzione cognitiva nella depressione in una varietà di domini cognitivi, tra cui attenzione, velocità di elaborazione, funzione esecutiva e memoria. Tuttavia, esistono prove limitate sull’efficacia comparativa degli antidepressivi sui sintomi cognitivi, principalmente a causa della diversità degli strumenti utilizzati negli studi clinici che creano risultati eterogenei.
L’obiettivo di questo studio era di valutare l’effetto comparativo di una varietà di antidepressivi sulla disfunzione cognitiva, misurata mediante il test DSST , in pazienti con disturbo depressivo maggiore attraverso una revisione sistematica della letteratura e una meta-analisi di rete (MAR). Il DSST è il test cognitivo più utilizzato e validato in neuropsicologia.
Vengono presentati i risultati confrontando varie classi e singoli antidepressivi rispetto al placebo nel migliorare la disfunzione cognitiva valutata sul DSST.
| Sviluppo della rete delle prove e del MAR |
L’approccio valutativo è stato scelto tra studi che valutano lo stesso test cognitivo, indipendentemente dal dominio cognitivo. Le analisi e i risultati successivi presentati per il MAR sono stati eseguiti da studi clinici che hanno utilizzato il DSST.
Il DSST è un test cognitivo “carta e matita” che valuta diversi aspetti della funzione cognitiva che sono compromessi nei pazienti con disturbo depressivo maggiore, come la funzione esecutiva, la velocità di elaborazione, l’attenzione e la memoria di lavoro. È sensibile ai cambiamenti durante il trattamento efficace del disturbo depressivo maggiore.
Per valutare simultaneamente gli effetti comparativi di più di 2 trattamenti, è stata eseguita una MAR. Un MAR sintetizza confronti diretti e indiretti tra un’intera rete di trattamenti, consentendo di considerare tutte le prove disponibili in un’unica analisi. La variabile di risultato era la variazione media standardizzata del DSST dal basale alla fine dello studio.
| Risultati |
La revisione si è concentrata su 72 studi clinici randomizzati (RCT) che hanno valutato interventi farmacologici, sulla base di criteri di ammissibilità pre-specificati.
Gli interventi valutati negli studi includevano SSRI (citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o fluvoxamina), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e norepinefrina (SNRI) (duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina o levomilnacipran), inibitori delle monoaminossidasi (fenelzina o tranilcipromina) , antidepressivi triciclici (desipramina, amitriptilina, imipramina, trimipramina o tianeptina), antidepressivi tetraciclici (mianserina o mirtazapina) o antidepressivi non SSRI/SNRI (agomelatina, bupropione, reboxetina o vortioxetina).
> DSST come singola misura cognitiva per la rete di sviluppo. Sebbene vi fosse una grande variazione nelle misure cognitive utilizzate negli studi randomizzati, il DSST era l’unico endpoint cognitivo negli studi esaminati che poteva essere utilizzato come test di disfunzione cognitiva per sviluppare un umore omogeneo e una rete di prove “stabile”. .
Il numero totale di pazienti negli RCT in cui il DSST è stato eseguito come endpoint cognitivo primario o secondario variava da 27 a 602, l’età media variava tra 36,6 e 79,6 anni e la percentuale di uomini tra il 24% e il 58%.
La tempistica della valutazione DSST negli studi variava da 3 a 24 settimane dopo la valutazione di base. Gli antidepressivi valutati erano SNRI (duloxetina [707 pazienti]), SSRI (citalopram [84 pazienti], escitalopram [54 pazienti], fluoxetina [127 pazienti], sertralina [240 pazienti]), IMAO (fenelzina [28 pazienti]), antidepressivi triciclici (TCA) (desipramina [9 pazienti], nortriptilina [102 pazienti]) e non-SSRI/SNRI (vortioxetina [725 pazienti]).
Vortioxetina e duloxetina avevano il maggior numero di soggetti in cui la cognizione era valutata mediante il DSST. La maggior parte (9 su 12) degli studi includeva un controllo con placebo.
Una valutazione critica degli studi inclusi è stata effettuata utilizzando criteri di valutazione completi basati sulle raccomandazioni delle linee guida NICE. Di conseguenza, sono state create 2 reti per gli studi che utilizzano il DSST: una rete per classe di farmaco e una per tipo di antidepressivo.
> MARE. Nell’analisi di classe, gli SSRI, gli IMAO e i TCA hanno mostrato un effetto minore sul DSST rispetto al placebo e i TCA hanno mostrato un effetto significativamente peggiore sul DSST rispetto al placebo. Vortioxetina e SNRI sono stati gli unici antidepressivi che hanno mostrato un miglioramento del DSST rispetto al placebo e questa differenza era statisticamente significativa.
Confrontando i singoli antidepressivi con il placebo, vortioxetina, duloxetina e sertralina hanno mostrato un miglioramento nel DSST, con vortioxetina l’unico antidepressivo che ha mostrato una differenza statisticamente significativa.
Le differenze per duloxetina e sertralina rispetto al placebo non erano statisticamente significative. Tutti gli altri antidepressivi hanno dimostrato un effetto minore sulla disfunzione cognitiva rispetto al placebo.
I due antidepressivi più efficaci in termini di miglioramento del DSST sono stati vortioxetina e duloxetina, ma duloxetina non era significativamente diversa dal placebo. Il placebo è risultato il terzo più efficace, evidenziando il fatto che molti antidepressivi hanno un impatto minore sulle funzioni cognitive rispetto al placebo.
L’analisi ha dimostrato che la vortioxetina era numericamente più efficace in termini di variazione del DSST rispetto al basale rispetto a tutti gli altri antidepressivi inclusi nell’analisi. La probabilità che vortioxetina presentasse una variazione maggiore del DSST rispetto al basale rispetto a tutte le altre classi di antidepressivi (incluso il placebo) era del 97%.
| Discussione |
Gli effetti degli antidepressivi sulla funzione cognitiva non sono ancora del tutto chiari, ma la FDA ha recentemente identificato la disfunzione cognitiva come bersaglio per i trattamenti farmacologici nei pazienti con disturbo depressivo maggiore.
I risultati MAR hanno mostrato che vortioxetina, duloxetina, sertralina e la classe SNRI hanno migliorato la funzione cognitiva misurata con il DSST rispetto al placebo, con vortioxetina che è l’unico antidepressivo che mostra un effetto statisticamente significativo rispetto al placebo.
Tutti gli altri antidepressivi o classi di antidepressivi inclusi nell’analisi non hanno dimostrato alcun effetto sul DSST. L’analisi comparativa ha mostrato che vortioxetina era più efficace in termini di variazione del DSST rispetto al basale rispetto a escitalopram e nortriptilina.
Il placebo è risultato il terzo più efficace, evidenziando ulteriormente il fatto che molti antidepressivi hanno un impatto minore sul DSST rispetto al placebo.
Questi risultati confermano la ricerca precedente dimostrando che alcuni antidepressivi migliorano la funzione cognitiva ed evidenziano anche che molti antidepressivi e classi di antidepressivi possono avere un impatto minore sulla cognizione rispetto al placebo.
La vortioxetina ha mostrato il miglioramento maggiore nel DSST, in linea con i risultati degli studi precedenti. Inoltre, l’analisi attuale ha dimostrato che la vortioxetina era l’unico antidepressivo che ha dimostrato un effetto statisticamente significativo sul miglioramento del DSST rispetto al placebo.
Il miglioramento statisticamente significativo della vortioxetina sul DSST è probabilmente dovuto al suo profilo farmacologico unico rispetto ad altri antidepressivi. Questi meccanismi includono un aumento della neurotrasmissione del glutammato e della neuroplasticità nelle regioni del cervello come l’ippocampo e la corteccia prefrontale.
La vortioxetina migliora significativamente la trasmissione sinaptica eccitatoria e la neuroplasticità rispetto agli SSRI. Inoltre, i miglioramenti cognitivi con vortioxetina possono essere dovuti a effetti diretti e/o effetti indiretti attraverso i sistemi serotoninergici, noradrenergici, colinergici, dopaminergici e istaminergici.
Sono necessarie ulteriori ricerche per capire se le differenze farmacologiche si traducono in effetti diversi sulla cognizione.
È importante sottolineare che nessuna delle pubblicazioni precedenti ha valutato quantitativamente gli effetti comparativi degli antidepressivi e pertanto questa analisi fornisce nuove informazioni sugli effetti delle classi.
Ci sono alcune limitazioni dell’analisi attuale. Mancano raccomandazioni cliniche definite per la gestione della disfunzione cognitiva nei pazienti con disturbo depressivo maggiore, osservando un’elevata variabilità nella segnalazione degli esiti cognitivi. Esistono anche limitazioni metodologiche negli studi con variabilità nei risultati, nei domini, nei momenti di valutazione, nelle relazioni dei risultati e nel numero di pazienti, che impediscono la generalizzazione dei risultati.
In particolare, vortioxetina e duloxetina hanno avuto il maggior numero di pazienti inclusi negli studi della rete, mentre gli altri antidepressivi hanno avuto molti meno pazienti. Uno dei motivi per cui la vortioxetina mostra una differenza significativa rispetto ad altri antidepressivi (nonostante il numero relativamente basso di pazienti negli studi sugli altri antidepressivi) è la performance generalmente scarsa degli SSRI e dei TCA. Questi risultati dovrebbero essere interpretati esclusivamente come un effetto sul DSST e non dovrebbero essere generalizzati ad altri test cognitivi durante l’interpretazione.
Un’importante limitazione degli studi randomizzati sottostanti è l’ampia variabilità dei risultati cognitivi riportati. Sebbene esista un gran numero di studi che esplorano gli effetti degli antidepressivi sulla cognizione, l’eterogeneità dei test cognitivi e dei risultati utilizzati limita l’analisi che può essere eseguita in una meta-analisi.
Il vantaggio di selezionare il DSST come unico test cognitivo per il MAR è che potrebbero essere effettuati confronti simili tra i trattamenti. Sono necessarie ulteriori ricerche utilizzando altre scale cognitive. Inoltre, sarebbero utili ulteriori ricerche sugli effetti all’interno di diverse sottopopolazioni, ad esempio, in base all’età e al sesso.
In sintesi, sebbene alcuni antidepressivi abbiano dimostrato miglioramenti nella funzione cognitiva nei pazienti con disturbo depressivo maggiore, la maggior parte degli antidepressivi non ha mostrato alcun effetto sulla cognizione.
Confrontando gli effetti di un ampio gruppo di antidepressivi sulle misure cognitive individuali, il DSST ha indicato che la vortioxetina era l’unico antidepressivo che esercitava effetti statisticamente significativi sul DSST tra il basale e il follow-up rispetto al placebo e a tutti gli altri. analizzati gli antidepressivi.
Sono necessarie ulteriori ricerche per superare i limiti associati alla grande eterogeneità delle misure cognitive nel disturbo depressivo maggiore e le analisi future trarrebbero beneficio da una batteria di test cognitivi standardizzati nel disturbo depressivo maggiore.
