| Einführung |
Die Major Depression (MDD) ist eine der häufigsten psychiatrischen Erkrankungen. Sie zeichnet sich durch psychische, physische und Verhaltenssymptome aus, die komplex sein können und von Person zu Person sehr unterschiedlich sind.
Typischerweise leiden diese Patienten über einen längeren Zeitraum unter schlechter Stimmung, oft begleitet von geringem Selbstwertgefühl, Verlust des Interesses, Gefühlen der Hoffnungslosigkeit und geringer Energie.
Sie stellt eine erhebliche Belastung für den Patienten dar und hat negative Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität, Beeinträchtigungen in mehreren Bereichen der kognitiven Funktion, vorzeitige Sterblichkeit aufgrund verschiedener körperlicher Störungen und Selbstmord bei etwa 4 bis 15 % der Patienten. Patienten.
Bei Patienten mit MDD kommt es häufig zu Beeinträchtigungen der kognitiven Funktionen in mehreren Bereichen, wie z. B. exekutiven Funktionen, Verarbeitungsgeschwindigkeit, Konzentration/Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis.
Bei ihnen kann es nicht nur vor und während depressiver Episoden zu kognitiven Beeinträchtigungen kommen, sondern auch nach dem Abklingen der Symptome. Diese Mängel können zu schwächenden Problemen wie versäumten Arbeitstagen, schlechten schulischen Leistungen und einer verminderten Fähigkeit zur Erledigung täglicher Aufgaben führen.
Im Diagnostic and Statistical Manual 5 werden kognitive Beeinträchtigungen (verminderte Denk- oder Konzentrationsfähigkeit oder Unentschlossenheit) als diagnostische Kriterien für MDD aufgeführt.
Viele klinische Studien mit Antidepressiva legen nahe, dass Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), einschließlich Duloxetin und andere Antidepressiva wie Vortioxetin, Bupropion und Moclobemid, die kognitiven Funktionen bei Depressionen verbessern können.
Vortioxetin, ein neuartiges Antidepressivum mit multimodaler Aktivität, hat in Tiermodellen sowie bei Patienten mit MDD Hinweise auf einen kognitiven Nutzen gezeigt.
Zahlreiche Studien haben die kognitive Funktion bei Depressionen in verschiedenen kognitiven Bereichen untersucht, darunter Aufmerksamkeit, Verarbeitungsgeschwindigkeit, exekutive Funktion und Gedächtnis. Es gibt jedoch nur begrenzte Belege für die vergleichende Wirksamkeit von Antidepressiva bei kognitiven Symptomen, was hauptsächlich auf die Vielfalt der in klinischen Studien verwendeten Instrumente zurückzuführen ist, die zu heterogenen Ergebnissen führen.
Das Ziel dieser Studie bestand darin, die vergleichende Wirkung verschiedener Antidepressiva auf kognitive Dysfunktionen, gemessen mit dem DSST-Test , bei Patienten mit MDD durch eine systematische Literaturrecherche und eine Netzwerk-Metaanalyse (MAR) zu bewerten. Der DSST ist der am häufigsten verwendete und validierte kognitive Test in der Neuropsychologie.
Es werden Ergebnisse präsentiert, die verschiedene Klassen und einzelne Antidepressiva im Vergleich zu Placebo zur Verbesserung der kognitiven Dysfunktion gemäß DSST vergleichen.
| Entwicklung des Evidenznetzwerks und MAR |
Der Bewertungsansatz wurde aus Studien ausgewählt, die unabhängig von der kognitiven Domäne denselben kognitiven Test bewerten. Die nachfolgenden Analysen und Ergebnisse, die für den MAR präsentiert wurden, wurden aus klinischen Studien durchgeführt, bei denen der DSST zum Einsatz kam.
Der DSST ist ein kognitiver „Bleistift-Papier“-Test, der mehrere Aspekte der kognitiven Funktion bewertet, die bei Patienten mit MDD beeinträchtigt sind, wie z. B. exekutive Funktion, Verarbeitungsgeschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis. Es reagiert empfindlich auf Veränderungen während einer wirksamen Behandlung von MDD.
Um die vergleichende Wirkung von mehr als zwei Behandlungen gleichzeitig zu bewerten, wurde eine MAR durchgeführt. Ein MAR synthetisiert direkte und indirekte Vergleiche über ein gesamtes Behandlungsnetzwerk hinweg und ermöglicht so die Berücksichtigung aller verfügbaren Beweise in einer einzigen Analyse. Die Ergebnisvariable war die standardisierte mittlere Änderung des DSST vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie.
| Ergebnisse |
Die Überprüfung konzentrierte sich auf 72 randomisierte klinische Studien (RCTs), die pharmakologische Interventionen auf der Grundlage vorab festgelegter Zulassungskriterien bewerteten.
Zu den in den Studien bewerteten Interventionen gehörten SSRIs (Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin oder Fluvoxamin), selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) (Duloxetin, Venlafaxin, Desvenlafaxin oder Levomilnacipran) und Monoaminoxidasehemmer (Phenelzin oder Tranylcypromin). , trizyklische Antidepressiva (Desipramin, Amitriptylin, Imipramin, Trimipramin oder Tianeptin), tetrazyklische Antidepressiva (Mianserin oder Mirtazapin) oder Nicht-SSRI/SNRI-Antidepressiva (Agomelatin, Bupropion, Reboxetin oder Vortioxetin).
> DSST als einzelnes kognitives Maß für das Entwicklungsnetzwerk. Obwohl es große Unterschiede bei den in den RCTs verwendeten kognitiven Messungen gab, war der DSST der einzige kognitive Endpunkt in den untersuchten Studien, der als Test für kognitive Dysfunktion verwendet werden konnte, um eine homogene Stimmung und ein „stabiles“ Evidenznetzwerk zu entwickeln. .
Die Gesamtzahl der Patienten in den RCTs, bei denen der DSST als primärer oder sekundärer kognitiver Endpunkt durchgeführt wurde, lag zwischen 27 und 602, das Durchschnittsalter variierte zwischen 36,6 und 79,6 Jahren und der Anteil der Männer unter den Patienten betrug 24 % und 58 %.
Der Zeitpunkt der DSST-Bewertung lag in allen Studien zwischen 3 und 24 Wochen nach der Basisbewertung. Bei den untersuchten Antidepressiva handelte es sich um SNRIs (Duloxetin [707 Patienten]), SSRIs (Citalopram [84 Patienten], Escitalopram [54 Patienten], Fluoxetin [127 Patienten], Sertralin [240 Patienten]), MAOIs (Phenelzin [28 Patienten]) und Antidepressiva trizyklische Arzneimittel (TCA) (Desipramin [9 Patienten], Nortriptylin [102 Patienten]) und Nicht-SSRI/SNRI (Vortioxetin [725 Patienten]).
Vortioxetin und Duloxetin hatten die größte Anzahl an Probanden, bei denen die Kognition mittels DSST bewertet wurde. Die Mehrzahl (9 von 12) der Studien umfasste eine Placebo-Kontrolle.
Eine kritische Bewertung der eingeschlossenen Studien erfolgte anhand umfassender Bewertungskriterien auf Basis der Empfehlungen der NICE-Leitlinien. Als Ergebnis wurden zwei Netzwerke für Studien mit dem DSST erstellt: ein Netzwerk nach Medikamentenklasse und eines nach Antidepressivumtyp.
> MEER. In der Klassenanalyse zeigten SSRIs, MAOIs und TCAs eine geringere Wirkung auf DSST als Placebo und TCAs zeigten eine signifikant schlechtere Wirkung auf DSST als Placebo. Vortioxetin und SNRIs waren die einzigen Antidepressiva, die eine Verbesserung des DSST im Vergleich zu Placebo zeigten, und dieser Unterschied war statistisch signifikant.
Beim Vergleich einzelner Antidepressiva mit Placebo zeigten Vortioxetin, Duloxetin und Sertralin eine Verbesserung des DSST, wobei Vortioxetin das einzige Antidepressivum war, das einen statistisch signifikanten Unterschied aufwies.
Die Unterschiede zwischen Duloxetin und Sertralin vs. Placebo waren statistisch nicht signifikant. Alle anderen Antidepressiva zeigten im Vergleich zu Placebo eine geringe Wirkung auf kognitive Dysfunktionen.
Die beiden wirksamsten Antidepressiva im Hinblick auf die Verbesserung des DSST waren Vortioxetin und Duloxetin, Duloxetin unterschied sich jedoch nicht signifikant von Placebo. Placebo war am drittwirksamsten, was die Tatsache unterstreicht, dass viele Antidepressiva einen geringeren Einfluss auf die kognitive Funktion haben als Placebo.
Die Analyse zeigte, dass Vortioxetin hinsichtlich der Veränderung des DSST gegenüber dem Ausgangswert zahlenmäßig wirksamer war als alle anderen in die Analyse einbezogenen Antidepressiva. Die Wahrscheinlichkeit, dass Vortioxetin eine größere Veränderung des DSST gegenüber dem Ausgangswert aufwies als alle anderen Antidepressivumklassen (einschließlich Placebo), betrug 97 %.
| Diskussion |
Die Auswirkungen von Antidepressiva auf die kognitive Funktion sind noch nicht vollständig geklärt, aber die FDA hat kürzlich kognitive Dysfunktion als Ziel für medikamentöse Behandlungen bei Patienten mit MDD identifiziert.
Die MAR-Ergebnisse zeigten, dass Vortioxetin, Duloxetin, Sertralin und die SNRI-Klasse die mit dem DSST gemessene kognitive Funktion im Vergleich zu Placebo verbesserten, wobei Vortioxetin das einzige Antidepressivum war, das im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Wirkung zeigte.
Alle anderen in die Analyse einbezogenen Antidepressiva oder Antidepressivumklassen zeigten keinen Einfluss auf den DSST. Eine vergleichende Analyse zeigte, dass Vortioxetin im Hinblick auf die Veränderung des DSST gegenüber dem Ausgangswert wirksamer war als Escitalopram und Nortriptylin.
Placebo war am drittwirksamsten, was die Tatsache unterstreicht, dass viele Antidepressiva einen geringeren Einfluss auf DSST haben als Placebo.
Diese Ergebnisse bestätigen frühere Forschungsergebnisse, indem sie zeigen, dass einige Antidepressiva die kognitive Funktion verbessern, und unterstreichen auch, dass viele Antidepressiva und Antidepressivaklassen möglicherweise weniger Einfluss auf die Kognition haben als Placebo.
Vortioxetin zeigte die größte Verbesserung im DSST, was mit den Ergebnissen früherer Studien übereinstimmt. Darüber hinaus zeigte die aktuelle Analyse, dass Vortioxetin das einzige Antidepressivum war, das einen statistisch signifikanten Effekt auf die Verbesserung des DSST im Vergleich zu Placebo zeigte.
Die statistisch signifikante Verbesserung des DSST durch Vortioxetin ist wahrscheinlich auf sein einzigartiges pharmakologisches Profil im Vergleich zu anderen Antidepressiva zurückzuführen. Zu diesen Mechanismen gehören eine erhöhte Glutamat-Neurotransmission und Neuroplastizität in Gehirnregionen wie dem Hippocampus und dem präfrontalen Kortex.
Vortioxetin verbessert die erregende synaptische Übertragung und Neuroplastizität im Vergleich zu SSRIs erheblich. Darüber hinaus können kognitive Verbesserungen durch Vortioxetin auf direkte und/oder indirekte Wirkungen über das serotonerge, noradrenerge, cholinerge, dopaminerge und histaminerge System zurückzuführen sein.
Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um zu verstehen, ob pharmakologische Unterschiede unterschiedliche Auswirkungen auf die Kognition haben.
Wichtig ist, dass keine der früheren Veröffentlichungen die vergleichenden Wirkungen von Antidepressiva quantitativ bewertet hat und daher liefert diese Analyse neue Einblicke in Klasseneffekte.
Es gibt einige Einschränkungen der aktuellen Analyse. Es mangelt an definierten klinischen Empfehlungen für die Behandlung kognitiver Dysfunktionen bei Patienten mit MDD und es ist eine hohe Variabilität bei der Berichterstattung über kognitive Ergebnisse zu beobachten. Es gibt auch methodische Einschränkungen in Studien mit Schwankungen in den Ergebnissen, Bereichen, Zeitpunkten der Auswertung, Ergebnisberichten und Anzahl der Patienten, die eine Verallgemeinerung der Ergebnisse verhindern.
Insbesondere Vortioxetin und Duloxetin verzeichneten die größte Anzahl an Patienten, die in die Netzwerkstudien einbezogen wurden, während die anderen Antidepressiva weitaus weniger Patienten aufwiesen. Einer der Gründe, warum Vortioxetin einen signifikanten Unterschied zu anderen Antidepressiva aufweist (trotz der relativ wenigen Patienten in den Studien mit den anderen Antidepressiva), ist die allgemein schlechte Leistung von SSRIs und TCAs. Diese Ergebnisse sollten ausschließlich als Auswirkung auf den DSST interpretiert werden und sollten bei der Interpretation nicht auf andere kognitive Tests verallgemeinert werden.
Eine wichtige Einschränkung der zugrunde liegenden RCTs ist die große Variabilität der gemeldeten kognitiven Ergebnisse. Obwohl es eine große Anzahl von Studien gibt, die die Auswirkungen von Antidepressiva auf die Kognition untersuchen, schränkt die Heterogenität der verwendeten kognitiven Tests und Ergebnisse die Analysemöglichkeiten einer Metaanalyse ein.
Der Vorteil der Wahl des DSST als alleinigem kognitiven Test für MAR besteht darin, dass ähnliche Vergleiche zwischen Behandlungen durchgeführt werden könnten. Weitere Untersuchungen zu anderen kognitiven Skalen sind erforderlich. Darüber hinaus wären weitere Untersuchungen zu Auswirkungen innerhalb verschiedener Subpopulationen, beispielsweise basierend auf Alter und Geschlecht, wertvoll.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass einige Antidepressiva zwar eine Verbesserung der kognitiven Funktion bei Patienten mit MDD zeigten, die meisten Antidepressiva jedoch keine Wirkung auf die Kognition zeigten.
Beim Vergleich der Wirkungen einer großen Gruppe von Antidepressiva auf individuelle kognitive Messungen ergab der DSST, dass Vortioxetin das einzige Antidepressivum war, das im Vergleich zu Placebo und allen anderen statistisch signifikante Wirkungen auf den DSST zwischen Studienbeginn und Nachuntersuchung ausübte. Antidepressiva analysiert.
Weitere Forschung ist erforderlich, um die mit der großen Heterogenität kognitiver Messungen bei MDD verbundenen Einschränkungen zu überwinden, und zukünftige Analysen würden von einer Reihe standardisierter kognitiver Tests bei MDD profitieren.
