Lo stato epilettico è una crisi epilettica prolungata che dura più a lungo delle tipiche crisi autolimitanti e spesso non si risolve senza intervento medico.
È l’emergenza neurologica più comune nei bambini. Sebbene lo stato epilettico prolungato sia associato a sostanziale morbilità e mortalità, una terapia tempestiva ed efficace può migliorare la prognosi di questi bambini. Lo scopo di questo articolo è quello di riassumere le misure per prevenire lo stato epilettico nei bambini ad alto rischio e interrompere efficacemente le crisi epilettiche prolungate.
| Definizioni |
Storicamente, lo stato epilettico è stato definito come una crisi che dura più di 30 minuti o come crisi multiple consecutive nell’arco di 30 minuti senza ritorno ai valori neurologici basali tra le crisi. (1) L’attuale definizione, tuttavia, riconosce una maggiore complessità creando tre categorie principali: stato epilettico precoce, stato epilettico accertato e stato epilettico refrattario.
Lo stato epilettico iniziale si riferisce a una crisi che dura più di 5 minuti. Questa durata si basa su dati che dimostrano che è improbabile che le crisi che durano più di 5 minuti si interrompano senza intervento medico. (1)(2) Pertanto, lo stato epilettico precoce rappresenta una finestra critica per l’intervento degli operatori in prima linea.
Lo stato epilettico accertato descrive una crisi che persiste per più di cinque minuti nonostante il trattamento con una benzodiazepina. Lo stato epilettico refrattario si riferisce a una crisi convulsiva prolungata che non ha risposto a 2 dosi di diversi farmaci anticonvulsivanti (p. es., 1 farmaco anticonvulsivante benzodiazepinico e 1 farmaco anticonvulsivante non benzodiazepinico). (3)(4)
Lo stato epilettico può anche essere caratterizzato dal tipo di crisi che si verifica. Il più comune e il più pericoloso per la vita è lo stato epilettico convulsivo. (5) Tuttavia, i medici dovrebbero essere consapevoli dei tipi meno comuni di stato epilettico, come lo stato epilettico focale senza compromissione della coscienza, lo stato epilettico focale con compromissione della coscienza e lo stato epilettico di assenza.
Lo stato epilettico focale senza alterazione della coscienza, così come le crisi motorie focali isolate, era precedentemente noto come stato parziale semplice. Lo stato epilettico focale con alterazione della coscienza era precedentemente noto come stato parziale complesso. Lo stato epilettico di assenza è un tipo di crisi epilettica generalizzata che si presenta con uno stato di coscienza alterato prolungato, ma i pazienti possono mantenere una reattività intermittente. (6)
Lo stato focale e lo stato di assenza sono definiti come crisi che durano più di 10 minuti, anziché i 5 minuti utilizzati per lo stato di crisi tonico-cloniche bilaterali. Infine, le convulsioni febbrili sono comuni e rappresentano una delle principali cause di stato epilettico nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni. (7) Le convulsioni febbrili complesse – che durano più di 15 minuti, che si verificano più volte in 24 ore o che hanno caratteristiche focali – rappresentano quasi il 20% delle convulsioni febbrili.
Qui gli autori sottolineano lo stato epilettico convulsivo nei neonati e nei bambini più grandi. Le crisi neonatali hanno spesso eziologie diverse e meccanismi fisiopatologici unici rispetto alle crisi epilettiche dei neonati e dei bambini più grandi e pertanto richiedono un approccio terapeutico diverso.
Allo stesso modo, lo stato epilettico non convulsivo (NCSE), dovuto a crisi motorie focali, crisi non motorie o crisi di assenza, è una considerazione importante che viene brevemente discussa nella sezione dedicata alla diagnosi differenziale. L’EENC rappresenta situazioni uniche che richiedono trattamenti più individualizzati oltre lo scopo di questa revisione.
| Patogenesi |
La fisiopatologia dello stato epilettico non è completamente compresa, ma è probabilmente correlata in parte al fallimento delle vie inibitorie mediate dall’acido g-aminobutirrico (GABA) e all’iperattività delle vie eccitatorie mediate dal glutammato. (8)(9)
Questo stato di mancata regolazione neuronale può causare danni neuronali, morte cellulare e alterazioni nelle reti cerebrali. (1)
Esistono prove che lo stato epilettico che dura più di 30 minuti rappresenta l’insorgenza di un danno neuronale con disregolazione autoperpetuante. (10) Una crisi prolungata porta all’internalizzazione dei recettori GABAA, riducendo l’inibizione sinaptica e la reattività alle benzodiazepine. Per questo motivo, i farmaci di seconda linea per lo stato epilettico non prendono di mira i recettori GABAA. (8) (11)
Oltre ai cambiamenti nei neurotrasmettitori e nei recettori, le convulsioni prolungate portano a molteplici cambiamenti fisiologici responsabili di alcune delle complicanze dello stato epilettico.
Lo stato epilettico porta ad un aumento dei livelli di adrenalina e norepinefrina, che promuove la vasocostrizione periferica per migliorare la perfusione continua e l’ossigenazione dei muscoli e del cervello. Questo è il motivo per cui i pazienti spesso presentano cianosi e diminuzione della saturazione di ossigeno misurata mediante pulsossimetria periferica.
Tuttavia, quanto più a lungo dura la crisi, aumenta il rischio di fallimento compensatorio con conseguente diminuzione della perfusione, dell’ossigenazione e della glicemia. I modelli animali dimostrano un alto tasso di scompenso con collasso cardiovascolare dopo 20-40 minuti di attacchi convulsivi. (8)
| Diagnosi differenziale dello stato epilettico |
Lo stato epilettico convulsivo si presenta tipicamente come crisi tonico-cloniche bilaterali continue o come crisi tonico-cloniche generalizzate o crisi di grande male .
Questa presentazione è solitamente ovvia, ma altri disturbi possono imitarla, come le crisi epilettiche psicogene prolungate (PNES). L’osservazione clinica e un’attenta valutazione al letto del paziente sono essenziali per aiutare a differenziare una crisi epilettica dalla PNES.
Le caratteristiche caratteristiche della PNES includono un decorso fluttuante, mantenimento della coscienza nonostante l’attività convulsiva bilaterale, movimenti asincroni, chiusura forzata degli occhi, mancanza di respiro affannoso postictale e rapido ritorno alla funzione basale. (12)
Filmare l’attività dell’episodio può aiutare nella successiva diagnosi. (13) L’elettroencefalografia (EEG) è il modo ottimale per distinguere una crisi epilettica da un evento non epilettico. È importante sottolineare che l’epilessia è una delle condizioni di comorbidità più comuni con sPNES, quindi alcune persone possono sperimentare sia eventi non epilettici che crisi epilettiche. (12) L’anamnesi medica del bambino e la descrizione familiare dell’episodio forniscono indizi preziosi per distinguere le crisi epilettiche dalla PNES.
Lo stato distonico è una condizione rara e pericolosa per la vita che può essere confusa con lo stato epilettico. (14) Lo stato distonico rappresenta la forma più grave di distonia, un disturbo del movimento che consiste nell’attivazione muscolare anormale. Lo stato distonico si manifesta con contrazioni prolungate o posture anomale, simili ad attività convulsive toniche.
I pazienti hanno spesso una storia consolidata di distonia che peggiora acutamente durante malattie intercorrenti, aggiustamenti dei farmaci, sospensione dei farmaci o dolore. (15) È importante sottolineare che questi pazienti rimangono nel loro stato mentale iniziale.
Poiché molti pazienti affetti da distonia hanno disturbi neurologici sottostanti, è essenziale ottenere un’anamnesi da un membro della famiglia o da un caregiver. Nei pazienti con difficoltà nel valutare i cambiamenti dello stato mentale, un EEG può escludere convulsioni ma non mostrare attività epilettiforme associata a movimenti distonici. La diagnosi viene fatta clinicamente sulla base dell’anamnesi e della fenomenologia dei movimenti anomali.
L’NCSE è un’emergenza neurologica grave che può facilmente passare inosservata a causa della reattività intermittente o della reattività parziale preservata. Segni e sintomi possono includere alterazioni dello stato mentale (ad esempio, allucinazioni, confusione, coma), fenomeni motori (ad esempio, automatismi, atassia, disartria) e cambiamenti autonomici (ad esempio, pallore, vomito). quale regione del cervello è interessata. (16)
Di conseguenza, le manifestazioni della NCSE possono sovrapporsi a quelle dell’esposizione a farmaci o tossine, all’encefalite infettiva o autoimmune, ai disturbi metabolici e ai disturbi psichiatrici. In aggiunta alla difficoltà della diagnosi, alcune di queste condizioni possono anche causare convulsioni.
Circa un terzo dei bambini affetti da NCSE ha una storia di epilessia o stato epilettico convulsivo prima di sviluppare la NCSE. A causa della natura talvolta subdola dei segni e dei sintomi della NCSE, la diagnosi è spesso ritardata.
Per diagnosticare rapidamente la NCSE, il monitoraggio EEG dovrebbe essere preso in considerazione in tutti i pazienti con malattia persistente e cambiamenti persistenti e inspiegabili dello stato mentale. Sebbene i sintomi clinici appaiano più lievi rispetto allo stato epilettico convulsivo, l’NCSE è associato a danno neuronale e aumento della morbilità anche senza convulsioni cliniche. L’NCSE richiede un intervento urgente con gli stessi farmaci utilizzati nello stato epilettico convulsivo.
| Epidemiologia |
A seconda dell’età del paziente e della definizione di stato epilettico, l’incidenza dello stato epilettico nei pazienti di età compresa tra 1 e 19 anni varia da 10 a 58 su 100.000 all’anno. (17) (18) (19) (20) La probabilità di stato epilettico è maggiore nei neonati e nei bambini di età inferiore a 1 anno, con 156 su 100.000 all’anno. La più alta incidenza di stato epilettico refrattario si verifica anche nei bambini di età inferiore a 1 anno.
Alcuni studi mostrano una predominanza maschi/femmine compresa tra 1,2:1 e 2:1. (21) Tuttavia, 2 ampi studi che hanno esaminato le diagnosi di stato epilettico alla dimissione ospedaliera degli Stati Uniti non hanno dimostrato alcuna differenza in base al sesso. (22) (23) Non sono state segnalate differenze coerenti in base alla razza o allo stato socioeconomico nello stato epilettico pediatrico.
| Eziologia dello stato epilettico |
Sulla base di una revisione della valutazione diagnostica di 2.093 bambini con stato epilettico, Riviello et al (18) hanno identificato 6 ampie categorie eziologiche: sintomatica acuta, sintomatica remota, sintomatica remota con precipitante acuto, progressiva, febbrile ed encefalopatia criptogenica (idiopatica). Alcuni studi indicano che lo stato epilettico febbrile rappresenta fino al 35% dei casi di stato epilettico, ma Riviello et al hanno osservato che lo stato epilettico febbrile rappresentava solo il 22% dei casi.
I sintomatici remoti, riferiti a crisi epilettiche causate da una precedente lesione del sistema nervoso centrale o da encefalopatia cronica, rappresentavano il 33% dei casi. Convulsioni sintomatiche acute o convulsioni causate da una malattia acuta come meningite, encefalite, disturbi elettrolitici, sepsi, ipossia o intossicazione rappresentavano il 26% dei casi esaminati.
I sintomi remoti con precipitante acuto, riferiti a bambini con pregressa malattia del sistema nervoso centrale con un fattore esacerbante concomitante (ad esempio malattia o ipoglicemia), rappresentavano l’1% dei casi. L’encefalopatia progressiva, o bambini con un disturbo progressivo sottostante, rappresentavano il 3% dei casi. Infine, lo stato epilettico criptogenico o idiopatico rappresentava il 15% di tutti i casi esaminati.
Altri studi hanno utilizzato le categorie eziologiche della International League Against Epilepsy per lo stato epilettico. Queste categorie dividono lo stato epilettico in sindromi elettrocliniche, sconosciute/criptogenetiche e note/sintomatiche, che includono categorie acute, remote e progressive, simili a quelle descritte da Riviello et al.
Avere un’età di esordio più giovane ed un’eziologia sintomatica, sia essa acuta, remota o progressiva, aumenta il rischio di stato epilettico. (24)
Quando si separano le sindromi elettrocliniche (ad esempio forme di epilessia come la sindrome di Lennox-Gastaut) da altre cause di stato epilettico, è stato dimostrato che il 10% dei bambini affetti da epilessia presenterà lo stato epilettico come prima crisi. (17) (21) Inoltre, il 25% dei bambini affetti da epilessia sviluppa uno stato epilettico nel corso della vita. (24)
| Prevenzione dello stato epilettico |
Come regola generale, è più facile interrompere una crisi subito dopo il suo inizio piuttosto che dopo che è diventata persistente, e interromperla prima dovrebbe mitigare gli effetti fisiologici avversi di una crisi prolungata.
Per questi motivi, un piano d’azione per le crisi dovrebbe generalmente includere un farmaco di salvataggio per le crisi progettato per essere somministrato da chi si prende cura del paziente nel tentativo di interrompere la crisi prima che progredisca verso lo stato epilettico. Il periodo di tempo esatto per la somministrazione del farmaco di salvataggio dipenderà dal tipo di epilessia del paziente e dal giudizio clinico del medico del paziente.
I farmaci di salvataggio per le crisi comunemente usati includono diazepam intranasale (IN) o rettale e midazolam IN. (25) (26) In rare situazioni in cui i farmaci per via endovenosa o rettale approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) non possono essere somministrati, le compresse di midazolam o clonazepam per via orale possono essere un’opzione. ragionevole.
Un dispositivo atomizzatore IN può essere utilizzato per convertire il midazolam per via endovenosa (IV) in midazolam IN off-label. Il clonazepam può anche essere utilizzato per diversi giorni come farmaco temporaneo programmato o “ponte” per gruppi di convulsioni esacerbate da malattie o cambiamenti di farmaci. Il ponte di solito si interrompe quando la malattia si risolve.
Agli operatori sanitari dovrebbe essere insegnato come somministrare correttamente i farmaci di salvataggio e acquisire familiarità con i loro effetti avversi. Tutti i farmaci di salvataggio comunemente usati sono benzodiazepine, quindi gli effetti avversi sono simili. L’effetto avverso comune è la sedazione. (27) (28)
Gli operatori sanitari devono essere consapevoli del rischio di soppressione respiratoria con l’uso di benzodiazepine, in particolare nel contesto di dosi multiple o di una dose maggiore di quella tipica per il peso del paziente. Con una dose adeguata di farmaci anticonvulsivanti di salvataggio in base al peso, la soppressione respiratoria è straordinariamente rara ed è molto più probabile che si verifichi a causa di una crisi prolungata. (29) È più probabile che si verifichi una soppressione respiratoria se il paziente ha assunto oppioidi, barbiturici (incluso fenobarbital) o alcol, il che potrebbe costituire motivo di preoccupazione per i pazienti pediatrici più anziani.
| Guida |
Il primo passo per controllare lo stato epilettico, come in qualsiasi emergenza medica, è proteggere le vie aeree, la respirazione e la circolazione. (3)(5)
Un posizionamento appropriato, una manovra di sublussazione della mandibola e accessori per le vie aeree possono essere utilizzati, a seconda dei casi, per garantire la pervietà delle vie aeree. L’aspirazione di secrezioni o vomito può aiutare a proteggere le vie aeree.
In caso di convulsioni prolungate che non si risolvono con i farmaci o se si sospetta una compromissione delle vie aeree, può essere necessaria anche l’intubazione. L’attento monitoraggio dei segni vitali, tra cui l’ossigenazione, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, consente una valutazione continua della respirazione e della circolazione. Sebbene nella NCSE sia necessaria una minore stabilizzazione clinica, la gestione dei farmaci è simile.
L’accesso endovenoso precoce è essenziale per somministrare farmaci anticonvulsivanti (ACM) e per somministrare liquidi per sostenere la pressione sanguigna. La valutazione di laboratorio può includere glucosio, pannello metabolico di base, calcio, emocromo completo e livelli di MAC, se applicabile. L’obiettivo di questi studi acuti è identificare le cause trattabili di convulsioni come ipoglicemia, iponatriemia e ipocalcemia.
La leucocitosi potrebbe suggerire un’eziologia infettiva sottostante. Livelli subterapeutici di MAC in un paziente con epilessia nota possono documentare un dosaggio non ottimale o suggerire una non conformità terapeutica. La tossicologia delle urine e del siero è appropriata quando vi è il rischio di avvelenamento o uso di sostanze. (18)
Il farmaco iniziale per una crisi convulsiva prolungata dovrebbe essere una benzodiazepina come midazolam, diazepam o lorazepam. (3)(5)(9) Tutti e 3 i farmaci possono essere somministrati per via endovenosa. Midazolam e diazepam hanno anche formulazioni IN, diazepam ha una formulazione rettale e midazolam può anche essere somministrato per via intramuscolare.
Quando le vie di somministrazione sono limitate, l’accesso intraosseo rappresenta un’opzione di emergenza per tutte e tre le benzodiazepine. Se la crisi persiste può essere somministrata una seconda dose della stessa benzodiazepina. Il tempo target per la somministrazione della prima dose di benzodiazepina nello stato epilettico convulsivo è solitamente di 5 minuti.
Se la crisi non si ferma entro 5 minuti dalla somministrazione della prima benzodiazepina, può essere somministrata una seconda dose dello stesso farmaco.
A causa della breve durata d’azione delle benzodiazepine, spesso viene somministrato un farmaco di seconda linea, anche se il farmaco iniziale ha fermato con successo la crisi. La somministrazione della seconda dose di benzodiazepine, la preparazione del farmaco di seconda linea e quindi la somministrazione del farmaco di seconda linea dovrebbero idealmente avvenire entro i primi 20 minuti dall’insorgenza delle crisi.
I farmaci di seconda linea includono levetiracetam, fosfenitoina o acido valproico. L’Establish Status Epilepticus Treatment Trial (ETEE) ha dimostrato che questi tre farmaci sono equivalenti in termini di efficacia e tollerabilità. (30) In pratica, il levetiracetam viene solitamente somministrato per primo, in parte perché è più facile continuarlo a lungo termine come profilassi orale delle convulsioni.
Se il levetiracetam non riesce a fermare la crisi convulsiva, si può aggiungere la fosfenitoina e poi l’acido valproico. Il fenobarbital è un’alternativa ragionevole se levetiracetam, fosfenitoina e acido valproico non sono disponibili o sono inefficaci, ma a causa dei tassi più elevati di ipotensione e depressione respiratoria, il fenobarbital viene spesso somministrato dopo l’altro MAC.
L’eccezione, tuttavia, è l’uso del fenobarbital per le convulsioni neonatali. Sebbene esuli dall’ambito di questa revisione, il fenobarbital è essenziale come farmaco iniziale nelle convulsioni neonatali. Lacosamide è sempre più utilizzata per lo stato epilettico perché presenta vantaggi simili. Lacosamide può essere somministrata per via endovenosa, è generalmente ben tollerata e esistono dati a sostegno dell’efficacia nello stato epilettico, almeno negli adulti. (31)
Se le convulsioni persistono nonostante le benzodiazepine e i MAC per via endovenosa, il passo successivo è la somministrazione di un’infusione endovenosa continua di midazolam, pentobarbital o ketamina . (3)(5) Questi agenti dovrebbero essere supervisionati da un medico esperto sul loro utilizzo nei bambini, aiutato dal monitoraggio EEG. Non c’è consenso su quale sia l’infusione di terza linea da utilizzare. (3)(4) (32) Il midazolam e il pentobarbital richiedono una via aerea sicura e sono spesso preferiti grazie alla maggiore esperienza e ai dati retrospettivi tra i medici.
Le infusioni di midazolam e pentobarbital possono indurre una significativa ipotensione. La ketamina ha un effetto minore sulla pressione sanguigna e non richiede l’intubazione, ma ci sono meno dati a supporto dell’uso della ketamina per lo stato epilettico. (4)
Infine, il propofol è utilizzato negli adulti per il trattamento dello stato epilettico, ma è usato raramente nei pazienti pediatrici a causa del rischio di sindrome da infusione di propofol, che causa acidosi metabolica, rabdomiolisi, insufficienza cardiaca e morte. (33) Ulteriori trattamenti per lo stato epilettico refrattario comprendono la dieta chetogenica, i corticosteroidi, le immunoglobuline per via endovenosa e la stimolazione del nervo vago. (32)
| Prossimi passi nella valutazione INIZIALE |
La valutazione diagnostica dei bambini con stato epilettico può includere i livelli di MAC nei bambini con epilessia esistente e l’ottenimento di studi tossicologici e metabolici in bambini con adeguate preoccupazioni cliniche. Un EEG è utile per determinare il tipo di epilessia e quando vi è preoccupazione per la PNES. Nei bambini la cui eziologia delle crisi è sconosciuta, si raccomanda il neuroimaging.
I deficit postictali dovrebbero anche richiedere un neuroimaging più urgente in un paziente senza una storia di questi deficit. Nei pazienti senza storia di epilessia che presentano segni o sintomi di infezione e in caso di stato epilettico, è di vitale importanza escludere un’infezione del sistema nervoso centrale. Il trattamento antibiotico non dovrebbe attendere i risultati dei test se vi è un forte sospetto di un’infezione del sistema nervoso centrale.
Le convulsioni febbrili complesse possono spesso presentarsi come stato epilettico febbrile all’età di 6 mesi-5 anni. Le convulsioni prolungate vengono trattate allo stesso modo in ambito acuto, siano esse febbrili o meno. I pazienti con convulsioni febbrili complesse focali o prolungate possono richiedere ulteriori indagini con EEG e neuroimaging per valutare la presenza di cause convulsive. (3.4)
Un EEG urgente può escludere crisi subcliniche persistenti, aiutare nel trattamento dello stato epilettico refrattario e distinguere la PNES da una crisi epilettica. (3) (12) Alcuni pazienti con manifestazioni refrattarie necessiteranno di un coma farmacologico con pattern di soppressione burst sull’EEG per far riposare il cervello. Il monitoraggio EEG è essenziale per valutare le crisi subcliniche e la profondità del coma indotto.
| Esito dopo lo stato epilettico |
Lo stato epilettico è associato a notevole mortalità e morbilità.
Si stima che tra il 2,7% e il 5,2% dei pazienti con stato epilettico muoia durante il ricovero acuto e la mortalità a lungo termine dopo il ricovero possa aumentare dal 3,8% al 17%. (19) (21) (35) (36)
L’esito dipende dalla durata della crisi e dall’eziologia sottostante. Alcune delle cause dello stato epilettico hanno tassi elevati di mortalità e morbilità indipendenti dalla crisi, come il quasi annegamento, la sepsi, lo shock emorragico, l’aspirazione e la ventilazione meccanica prolungata. (37) Lo stato epilettico refrattario può aumentare la mortalità fino al 32%. (38) (39)
Le sequele neurologiche possono includere deficit motori, problemi comportamentali e di sviluppo ed epilessia di nuova insorgenza. Per un bambino che si presenta in stato epilettico, la probabilità di avere crisi epilettiche ricorrenti varia dal 16% al 50%. Un terzo dei pazienti che presentano uno stato epilettico refrattario di recente insorgenza sviluppano successivamente l’epilessia. (40) La probabilità di crisi epilettiche ricorrenti è maggiore negli individui con un EEG anomalo, una storia di convulsioni febbrili, disfunzioni neurologiche preesistenti o deficit post-critale immediato. (21) (35) (39)
I pazienti con stato epilettico sono anche a rischio di deficit focali, disturbi comportamentali e disturbi cognitivi. (21) I pazienti con epilessia sintomatica hanno maggiori probabilità di avere problemi neurocognitivi e comportamentali rispetto ai pazienti con epilessia da causa sconosciuta. Fino a un terzo dei pazienti svilupperà problemi cognitivi e comportamentali dopo lo stato epilettico. (19) (41)
La precoce età di esordio e la durata dello stato epilettico sono i più forti predittori di esiti neurocognitivi peggiori. (42) Un attento monitoraggio dello sviluppo, del comportamento e delle funzioni cognitive del paziente da parte sia del neurologo che del pediatra è essenziale dopo lo stato epilettico. L’American Academy of Pediatrics funge da Centro nazionale di coordinamento per l’epilessia, con eccellenti risorse a disposizione sia dei medici che degli operatori sanitari sull’epilessia e sulle sue comorbidità. (43)
L’esito talvolta sfavorevole dello stato epilettico pediatrico, combinato con la sicurezza dei farmaci di salvataggio, ha contribuito allo spostamento verso un intervento precoce. Esiste un intervallo critico se si vuole interrompere lo stato epilettico prima del danno neuronale. Spesso i primi medici a curare i bambini affetti da stato epilettico, i pediatri, svolgono un ruolo vitale nel migliorare la prognosi del bambino prevenendo lo stato epilettico e avviando rapidamente il trattamento delle crisi acute.
