Il criptorchidismo congenito o testicolo ritenuto (TND) si verifica nel 3-5% dei neonati maschi a termine ed è considerato l’anomalia genito-urinaria congenita più comune.1
I testicoli non migrano nello scroto e rimangono nel canale inguinale o nell’addome.2 Le attuali linee guida raccomandano che la diagnosi di NDD venga posta tra il 3° e il 6° mese,3 al fine di programmare il trattamento chirurgico per il 12° mese. della vita del bambino.4
La terapia ormonale con gonadotropina corionica umana (hCG) è stata abbandonata per molti anni, poiché ha avuto basse percentuali di successo e molti effetti collaterali.3 Il trattamento di scelta è l’orchidopessia inguinale o scrotale e, preferibilmente, dovrebbe essere programmato fino alla fine del il primo anno e non oltre i 18 mesi di vita del bambino.5
L’orchiopessia ha un alto tasso di successo e tassi di complicanze molto bassi (1-3%) . La correzione chirurgica precoce mira a prevenire le complicanze a lungo termine del criptorchidismo, che sono (a) ridotta fertilità nella vita adulta, (b) aumento del rischio di neoplasie testicolari, (c) aumento del rischio di torsione testicolare e (d) effetti psicologici a causa dell’apparizione sull’individuo.6, 7
Negli ultimi cinquant’anni, si è verificata una progressiva diminuzione dell’età in cui viene proposta l’orchidopessia, come risultato dell’evidenza a sostegno dell’intervento precoce per prevenire il danno testicolare nel criptorchidismo non trattato.4 Tuttavia, e contrariamente alle attuali linee guida, l’età la distribuzione della popolazione sottoposta a orchidopessi rimane diversificata e non ottimale, con un’età media più elevata; L’età dell’orchitopessi ha un’ampia distribuzione nell’infanzia e nell’adolescenza e due picchi che si verificano nel 2° e nel 10°-11° anno di vita.7-9
Il criptorchidismo congenito è un fattore di rischio accertato per il cancro ai testicoli: il 5-10% di tutti i pazienti con neoplasie testicolari hanno una storia di testicolo ritenuto (UNDT).
Storicamente, la connessione tra criptorchidismo congenito e neoplasie testicolari è stata riconosciuta all’inizio del XVIII secolo e da allora sono state seguite molte ricerche che hanno confermato questo sospetto.2
Tuttavia, permane una notevole variabilità nelle misure di associazione riportate, con valori che vanno da 3 a 17 volte.10 La meta-analisi più recente è stata pubblicata nel 2013 da Lip et al.
Il rapporto di rischio aggregato per la presentazione del cancro era 2,90 (IC al 95%, 2,21-3,82).2 Da allora, le linee guida di diverse associazioni professionali sono state aggiornate e sono seguiti numerosi studi prospettici e osservazionali. retrospettive. Entrambe le azioni avrebbero potuto modificare l’associazione stimata. Pertanto, l’applicazione di un metodo matematico che elabori tutti i dati bibliografici, in particolare gli studi osservazionali prospettici e retrospettivi recentemente pubblicati, secondo i principi della medicina basata sull’evidenza, sarebbe utile per presentare un’associazione aggiornata.
Lo studio è stato progettato con particolare attenzione alle definizioni di criptorchidismo congenito, orchidopessi nell’infanzia e incidenza del cancro ai testicoli in età adulta.
| Metodi |
Questa revisione sistematica e meta-analisi è stata condotta in conformità con i Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).11 Utilizzando una strategia predefinita, è stata condotta una ricerca nei database PubMed e Scopus dall’inizio fino a febbraio 2023.
La formulazione della domanda di ricerca è stata adattata ai criteri PICO e FINER del Cochrane Manual of Systematic Reviews.12 È stato applicato un vocabolario controllato a tutte le frasi sinonimo di criptorchidismo congenito e cancro ai testicoli. Più specificamente, le intestazioni del soggetto medico (MeSH) e i termini di ricerca utilizzati sono i seguenti: "testicoli ritenuti" OR "testicoli ritenuti" OR "criptorchidismo" (Mesh), AND ["neoplasie testicolari" (MeSH) OR {[ testicular * O testicolo*] AND [cancro* O maligno* O neoplasia* O carcinoma* O tumore* O tumore*]}].
Sono stati inclusi tutti gli studi osservazionali scritti in inglese con partecipanti umani, senza alcuna restrizione sulla durata dello studio o sull’anno di pubblicazione. I dati non pubblicati non sono stati inclusi nell’analisi.
I criteri di inclusione erano i seguenti (a) uomini sani con criptorchidismo congenito non sindromico, (b) orchidopessi eseguita prima dei 20 anni di età, (c) localizzazione del cancro testicolare ipsilaterale o controlaterale con il TND e (d) cancro testicolare in età adulta.
Inoltre, sono stati esclusi gli studi che soddisfacevano uno dei seguenti criteri (a) bambini con sindromi congenite o genetiche – anomalie genitourinarie e neuromuscolari; (b) TND acquisito, testicoli retrattili, testicoli scorrevoli (elevatori) e criptorchidismo postoperatorio; (c) pazienti con trattamento ormonale di NDD o criptorchidismo non trattato mantenuto nella vita adulta e (d) modelli animali.
Due ricercatori hanno estratto i dati in modo indipendente. Inizialmente hanno valutato i titoli e gli abstract, quindi hanno valutato l’adeguatezza degli articoli a testo completo. Qualsiasi disaccordo tra i due ricercatori è stato risolto attraverso la discussione. La qualità degli studi inclusi è stata poi valutata utilizzando la scala Newcastle-Ottawa (NOS).
Il NOS è composto da otto elementi classificati in tre sottogruppi: selezione del campione, comparabilità dei gruppi di studio e determinazione dei risultati. Ciascuno studio può assegnare un punteggio da 0 a 9 stelle, dove più stelle indicano una qualità maggiore.13
| Analisi statistica |
La meta-analisi è stata eseguita con il software RevMan edizione 5.4. Il modello dei difetti casuali è stato applicato per stimare l’odds ratio (OR) per le variabili categoriali, con intervalli di confidenza (CI) al 95%.
Da un punto di vista statistico, dato che tre dei sei studi della meta-analisi erano studi caso-controllo, il calcolo dell’odds ratio totale era l’unica opzione appropriata tra le misure di associazione.
Per gli studi di coorte inclusi che esprimevano i propri dati in rapporti di rischio e rapporti di incidenza, gli OR con IC al 95% sono stati calcolati estraendo le cifre dai dati tabulari pubblicati e convertendo le altre misure di associazione in OR.
I risultati sono presentati come media ± DS. Un valore p <0,05 è stato considerato statisticamente significativo. L’eterogeneità tra i report è stata stimata con la statistica I-squared. Per valutare visivamente gli OR, l’eterogeneità e i potenziali bias di pubblicazione, sono stati costruiti rispettivamente un forest plot e un funnel plot.14
| Risultati |
In totale, sono stati identificati 2176 studi nei database PubMed e Scopus. Dopo lo screening dei titoli e degli abstract, sono stati esclusi 2083 record, secondo criteri predeterminati.
I restanti 93 articoli sono stati recuperati e analizzati nel testo completo. Infine, in questa meta-analisi sono stati selezionati 6 studi: tre studi di coorte e tre studi caso-controllo.
Gli studi sono stati pubblicati tra il 1987 e il 2018 e si sono svolti in Australia, Europa e Stati Uniti. Il punteggio medio del Newcastle-Ottawa è stato di 8/9 per tutti i record inclusi.
I 6 studi selezionati includevano un totale di 371.681 pazienti, 25.272 casi di ODD congenito trattati chirurgicamente fino all’adolescenza e 1.786 casi di neoplasia testicolare.
In tutti gli studi sono state stimate misure di associazione corrette. I risultati di questa meta-analisi dimostrano che il criptorchidismo congenito trattato chirurgicamente fino all’adolescenza è associato in modo statisticamente significativo al rischio di cancro ai testicoli.
L’odds ratio aggregato è stato stimato essere 3,99, 2,80-5,71 IC al 95% in un modello con difetti casuali. L’eterogeneità tra gli studi era moderata, pari al 51%. Sono stati costruiti un forest plot e un grafico per valutare rispettivamente gli OR e i potenziali errori di pubblicazione.
La valutazione visiva del grafico a imbuto rivela una piccola asimmetria, suggerendo l’esistenza di alcuni bias di pubblicazione, sebbene sia difficile determinare la simmetria con soli sei studi.12
| Discussione |
La presente meta-analisi dimostra che il criptorchidismo congenito corretto chirurgicamente fino a 20 anni di età è fortemente associato al rischio di cancro ai testicoli in età adulta.
I dati riguardanti la lateralità scarsamente discesa e il lato del cancro testicolare supportano che il rischio di cancro rimane più elevato per il testicolo controlaterale, normalmente disceso, sebbene in misura minore rispetto al testicolo criptorchide.
L’intervento chirurgico precoce nel primo anno di vita è più protettivo per il paziente, poiché previene il danno testicolare del lato affetto e riduce il rischio complessivo di cancro.
In accordo con la letteratura, questo studio fornisce una stima della reale associazione tra criptorchidismo congenito corretto chirurgicamente fino all’adolescenza e cancro ai testicoli dell’adulto. L’odds ratio complessivo per lo sviluppo del rischio di cancro ai testicoli è quasi quattro volte più alto.
Nel processo di selezione dei dati, sono state rilevate alcune meta-analisi che stimavano gli hazard ratio e gli OR per il rischio di neoplasie testicolari negli adulti. Per iniziare, nel 2010, Cook e colleghi hanno effettuato un’indagine altamente sensibile della letteratura e hanno esaminato sistematicamente 34 studi pubblicati tra il 1976 e il 2008.
Hanno riferito che il rischio di cancro ai testicoli è più di quattro volte più alto negli uomini con una storia di ODD e l’OR era 4.30.3.62-5.11 IC al 95%.21 Risultati simili sono stati annunciati da Lip et al. nel 2013. Hanno esaminato 12 studi osservazionali, pubblicati tra il 1987 e il 2010, e hanno stimato il rischio di cancro ai testicoli negli adulti: RR=2,90,2,21-3,82 IC al 95%.2
Nel 2013 è seguita una meta-analisi di Banks et al, che ha presentato l’associazione di TND con neoplasia delle cellule germinali testicolari (e non tutti i tipi istologici di neoplasia testicolare).
Hanno esaminato 36 studi osservazionali dal 1971 al 2007 e il RR aggregato era di 4,1 3,6-4,7 IC al 95%.27 Sebbene tutti i risultati menzionati coincidano con quelli del presente studio, la maggior parte di essi non si è concentrata sul trattamento dell’ODD, sia si trattava di un trattamento chirurgico o di una terapia ormonale o addirittura di nessun trattamento.
Nel 2007, Walsh et al hanno studiato l’associazione tra testicoli ritenuti corretti chirurgicamente e cancro ai testicoli negli adulti, con particolare attenzione all’età dell’orchiopessia.
Hanno utilizzato un’età limite compresa tra 10 e 11 anni per l’intervento chirurgico e hanno confrontato l’evoluzione del cancro ai testicoli. Hanno incluso cinque studi osservazionali nella meta-analisi, due dei quali sono stati inclusi anche nella presente meta-analisi, e hanno sostenuto che la neoplasia testicolare ha una probabilità da 1,6 a 7,5 volte maggiore di verificarsi negli uomini con una storia di ODD.
Dopo aver dicotomizzato i dati, hanno stimato che gli uomini nei quali l’orchiopessi era stata ritardata dopo i 10-11 anni o non era stata eseguita avevano un rischio più elevato di sviluppare cancro ai testicoli, rispetto ai pazienti in cui era stato eseguito un intervento chirurgico. eseguiti nel periodo prepuberale e l’OR aggregato era 5,80, 1,8-19,3 IC al 95%.22
Il cancro ai testicoli è una delle neoplasie più comuni tra gli adolescenti e i giovani adulti nei paesi economicamente sviluppati. La sua incidenza è aumentata in modo significativo negli ultimi 50 anni.21
L’eziologia del cancro ai testicoli è considerata multifattoriale e le cause associate sono le seguenti: fattori ereditari, storia familiare, funzione genetica anormale delle cellule staminali, oncogenesi chimica, infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), età e razza.
Traumi alla zona inguinale, orchite persistente, varicocele e microlitiasi testicolare sono condizioni che in passato sono state associate al cancro ai testicoli; Tuttavia, queste teorie si sono rivelate errate e sono state abbandonate.22, 23
L’esordio precoce della neoplasia e una notevole evidenza epidemiologica hanno portato al riconoscimento del fattore di rischio meglio accertato: il criptorchidismo congenito.
Storicamente, la connessione tra criptorchidismo congenito e neoplasie testicolari veniva sospettata all’inizio del XVIII secolo e da allora sono state seguite molte ricerche che hanno confermato questo sospetto.2
Esistono due teorie che spiegano il meccanismo attraverso il quale il criptorchidismo porta alla cancerogenesi.
- La prima teoria, chiamata ipotesi della disgenesia testicolare , suggerisce che entrambe le condizioni condividono fattori causali genetici, intrauterini o ambientali.24
- La seconda teoria, chiamata teoria della posizione , suggerisce che la posizione anomala del testicolo ritenuto predispone al cancro ai testicoli.25
Mettendo insieme i pezzi, sia che sia valida la teoria della causa comune o l’associazione di causa e difetto, il criptorchidismo congenito è senza dubbio una parte del percorso che contribuisce alla malignità testicolare.22
Nonostante questo riconoscimento, permane una notevole variabilità nelle misure del rischio di cancro, con valori pubblicati che variano tra 3 e 17 volte.10
Esistono diverse possibili spiegazioni per questa variabilità, tra cui l’incertezza nella diagnosi dei testicoli ritenuti e del cancro ai testicoli, grandi variazioni nell’incidenza di ODD e rischio di cancro tra diversi gruppi razziali ed etnici, confusione nelle definizioni di criptorchidismo congenito, criptorchidismo acquisito e retrattile. testicoli, difetti nei metodi di ricerca, differenze nelle metodologie statistiche, eterogeneità tra i campioni e gli effetti di ciascuno studio pubblicato e bias statistici.26
L’orchiopessia riduce il rischio complessivo di cancro ai testicoli e quanto prima viene eseguita la deviazione chirurgica prima della pubertà, maggiore è la protezione per il bambino.26
Cinque studi nell’attuale meta-analisi hanno stratificato gruppi di bambini in base all’età all’orchiopessia e al rischio stimato di cancro ai testicoli.
Schneuer et al hanno applicato un limite di 5 anni e hanno scoperto che il 66% dei pazienti nel campione è stato sottoposto a orchidopessi all’età di 16 anni. Swerdlow et al hanno confrontato un’età limite di 10 anni e hanno scoperto che solo il 5,6% del campione era stato sottoposto a intervento chirurgico prima di quell’età.
Strader e colleghi hanno applicato limiti di età di 10 e 14 anni e hanno scoperto che il 32,1% dei pazienti era stato sottoposto a orchiopessia prima dei 10 anni, mentre il 28,5% di loro aveva più di 14 anni. il momento dell’intervento.
Prener e collaboratori hanno utilizzato età limite di 7 e 15 anni, senza ulteriori informazioni sul numero di casi in ciascun gruppo. Tutti gli studi, tranne l’ultimo, hanno dimostrato che l’orchidopessia in età prepuberale è più vantaggiosa per il paziente, e quanto prima viene programmata, tanto meglio è per il bambino.15-20
Le ultime linee guida di diverse associazioni professionali, come la British Association of Pediatric Urologists, l’American Urological Association, la European Society of Pediatric Urology Guideline e la Nordic Consensus Statement, raccomandano di eseguire l’orchiopessia tra i 6 e i 12 mesi di età. età (età gestazionale corretta) o, al più tardi, 18 mesi. 3, 28-30 Queste linee guida non sono seguite universalmente.30 Si stima inoltre che per ogni successivo periodo di sei mesi in cui l’orchiopessia viene ritardata, ci sarà un aumento del 6% del rischio di cancro ai testicoli.5 Il ruolo protettivo dell’orchiopessia early sostiene la teoria della posizione della cancerogenesi.22
L’uso degli ultrasuoni non è raccomandato per la diagnosi di testicolo ritenuto, né per il follow-up post-operatorio.
La diagnosi si basa sull’anamnesi clinica e sull’esame obiettivo.4 Negli studi inclusi, la selezione dei casi e dei pazienti di controllo si è basata su cartelle cliniche, diagnosi codificate con il sistema di classificazione internazionale delle malattie (ICD), questionari e interviste telefoniche. Non è stato menzionato alcun follow-up dei pazienti dopo la diagnosi di cancro.
I dati sulla lateralità maldiscesa e sul lato del cancro ai testicoli sono controversi. Esistono prove a sostegno del fatto che il rischio di cancro ai testicoli nel testicolo disceso opposto aumenta negli uomini con criptorchidismo unilaterale, sebbene in misura minore rispetto al testicolo omolaterale.25 D’altra parte, ci sono studi che non hanno dimostrato un aumento del rischio di cancro ai testicoli nel testicolo normalmente disceso e suggeriscono anche che questo rischio è simile a quello della popolazione maschile generale.26
Nella meta-analisi attuale, solo la metà degli studi inclusi presenta dati sulla lateralità del testicolo disceso e sul rischio di malignità. Più specificamente, Prener et al hanno stimato che il rischio di cancro ai testicoli nel testicolo disceso controlaterale è simile a quello del testicolo criptorchide,17 mentre Strader et al e Forman et al menzionano che l’entità del rischio è notevolmente inferiore sul lato non affetto . 18,19 Queste osservazioni supportano l’ipotesi che il criptorchidismo congenito e il cancro ai testicoli condividano fattori causali comuni e forniscono informazioni a favore della teoria della causa comune.25 Infine, vale la pena menzionare i limiti di questa meta-analisi.
- La prima limitazione è che tre dei sei studi inclusi erano studi caso-controllo. Le caratteristiche retrospettive di questi studi hanno un effetto negativo sulla qualità dei dati.
- In secondo luogo, le misure di associazione utilizzate in ciascuno studio non sono state aggiustate nel processo statistico.
- In terzo luogo, con la statistica I-quadrato è stata stimata una moderata eterogeneità del 51%. Qualsiasi tipo di variabilità tra gli studi in una revisione sistematica e una meta-analisi potrebbe essere chiamata eterogeneità.
Nello specifico, gli studi di questa meta-analisi sono stati condotti in un periodo compreso tra il 1987 e il 2018 e si sono svolti in tutto il mondo, negli Stati Uniti, nel Regno Unito, in Svezia, Danimarca e Australia. Inevitabilmente, questi studi messi insieme differirebbero. Tutte queste diverse nazionalità dei partecipanti aumentano la variabilità clinica del nostro studio. Inoltre, esiste un’evidente diversità metodologica negli studi dovuta alla variabilità nel disegno dello studio e al probabile rischio di bias in tutti essi.
Di conseguenza, l’eterogeneità statistica è una conseguenza della variabilità clinica e metodologica degli articoli inclusi, nonché dovuta al caso. La moderata eterogeneità mostra che l’interpretazione dei risultati deve essere fatta con cautela. Tuttavia, riteniamo che l’eterogeneità sia parzialmente bilanciata dai punti di forza di questa meta-analisi, che sono la questione PICO chiaramente definita, i dati estratti con cura e l’inclusione dei soli studi ammissibili. Inoltre, poiché nell’estrazione dei dati sono stati inclusi solo gli studi in lingua inglese, nella meta-analisi si deve tenere conto del cosiddetto bias della Torre di Babele.
Ultimo ma non meno importante, i bias di pubblicazione devono essere presi in considerazione in qualsiasi meta-analisi. Più specificamente, il grafico a imbuto rivela una piccola asimmetria, suggerendo l’esistenza di qualche errore di pubblicazione, sebbene sia difficile determinare la simmetria con solo sei studi che contribuiscono al grafico a imbuto.
D’altra parte, si ritiene che i limiti e l’eterogeneità potrebbero essere bilanciati dai punti di forza della presente meta-analisi, che sono la questione PICO chiaramente definita, la rigorosa valutazione della qualità degli studi e della qualità dei risultati. I rigorosi criteri di inclusione ed esclusione, la strategia di ricerca definita e il modello di difetto casuale applicato nella meta-analisi. Pertanto, l’esclusione accidentale di dati epidemiologici rilevanti e importanti è considerata improbabile. 31, 32
| Conclusioni |
I risultati della meta-analisi verificano, con una stima aggiornata, la consolidata associazione del criptorchidismo congenito con il rischio di sviluppare cancro ai testicoli in età adulta, con particolare attenzione al trattamento chirurgico fino all’adolescenza.
L’ampia revisione della letteratura ha ottenuto maggiore chiarezza sull’età suggerita per l’orchidopessia e i suoi benefici, nonché sulla lateralità del testicolo ritenuto, e ha evidenziato lacune nella conoscenza.
I risultati sopra menzionati offrono ai medici informazioni aggiornate sui giovani pazienti sottoposti a orchidopessi, al fine di consigliare meglio loro e le loro famiglie. La moderata eterogeneità e il potenziale bias di pubblicazione degli studi inclusi dovrebbero essere presi in considerazione quando si consiglia ai pazienti e alle loro famiglie.
Sono necessari ulteriori studi prospettici, con prove di alta qualità, per indagare le caratteristiche cliniche del criptorchidismo congenito, i limiti di età dell’orchiopessia, il rispetto dell’età raccomandata per l’orchiopessia, la lateralità del cancro e del cancro ai testicoli, l’istologia del tumore e i follow-up raccomandati. su.
Tutte le associazioni dovrebbero essere ulteriormente approfondite con meta-analisi specifiche, al fine di chiarire i meccanismi che contribuiscono alla cancerogenesi.
